CHEMOKIN
Kulit merupakan sebuah organ dimana terjadi migrasi, masuk dan keluarnya leukosit pada proses homeostatis dan inflamasi. Chemokin-chemokin dan reseptornya dianggap sebagai mediator penting untuk lalu lintas sel. Sejak penemuan kemoattraktan sitokin atau chemokin pertama pada tahun 1977, 50 chemokin baru dan 17 reseptor chemokin telah ditemukan lagi.
Kebanyakan chemokin merupakan protein kecil dengan berat molekul antara 8 sampai 10 kDa; chemokin disintesis secara alami pada beberapa sel dan dapat dirangsang dengan sitokin pada kebanyakan tipe sel. Pada awalnya chemokin hanya dikaitkan dengan perekrutan subset leukosit untuk tempat imflamasi yang berbeda, tetapi sekarang telah menjadi jelas bahwa chemokin berperan dalam angiogenesis, perkembangan saraf, metastasis kanker, hematopoiesis, dan penyakit-penyakit infeksi.
Bab ini utamanya berfokus pada fungsi chemokin dalam kondisi inflamasi, akan tetapi juga dibahas peranan molekul-molekul ini pada keadaan yang lain. Disini dipaparkan tentang struktur chemokin dan reseptor chemokin maupun jalur-jalur pensinyalan molekul yang dimulai dengan pengikatan sebuah chemokin ke reseptor-reseptor kognat nya. Pola-pola ekspresi reseptor chemokin juga disinggung, khususnya dengan petunjuk bahwa banyak tipe sel imun yang berpotensi bisa direkrut ke kulit dalam keadaan inflamasi. Reseptor chemokin individu disoroti dalam hal fungsi biologis yang diamati, termasuk fasilitasi migrasi sel-sel T efektor ke dalam kulit dan keluarnya sel-sel yang memunculkan antigen keluar kulit. Terakhir, peranan chemokin dan reseptornya pada penyakit - atopic dermatitis, psoriasis, kanker, dan penyakit infeksi – digambarkan untuk menekankan berbagai fungsi chemokin pada kulit.
STRUKTUR
Chemokin dapat digolongkan ke dalam empat subfamily yang didasarkan pada jarak asam amino antara sistein pertama dan kedua. Chemokin CXC (disebut juga α-chemokin) menunjukkan motif C-X-C dengan satu asam amino yang tidak dikonservasi antara dua sistein. Subfamily utama lainnya dinamakan subfamily CC (atau β-chemokin) karena kurangnya tambahan asam amino. Dua subfamily lainnya hanya terdiri dari masing-masing satu bagian: subfamily C diwakili oleh lympotactin, dan fractaltin merupakan bagian satu-satunya dari subfamily CXXXC (atau CX3C). Chemokin juga bisa dikelompokkan ke dalam salah satu dari dua kelompok fungsional yang umum, dan kemungkinan timpang tindih. Salah satu tipe memediasai daya tarik dan penerimaan sel-sel imun ke dalam tempat inflamasi aktif [mis; yang teregulasi pada aktivasi, sel T normal yang diekspresikan dan disekresikan] (RANTES); MIP (macropagh inflammatory protein)-1α/β; dan LARC (liver and activation-regulated chemokin), sedangkan chemokin lainnya [mis; SLC (secondary lymphoid-tissue cemokin) dan SDF-1 (stromal-derived faktor-1)] muncul untuk berperan dalam pengaturan atau homeostatis jalur transportasi.
Kompleksitas dan banyaknya tatanama dari chemokin telah membuat kita mengacu pada usulan yang diberikan oleh Zlonik dan Yoshie untuk tatanama chemokin sistematis yang didasarkan pada tipe chemokin (C, CXC, CX3C, atau CC) dan beberapa yang didasarkan pada aktivitas urutan penemuan. Sebagai contoh, SDF-1, sebuah chemokin CXC, mempunyai nama sistematik CXCL 12. Karena tatanam ini belum digunakan secara umum dan karena nama asli (disingkat pada kebanyakan kasus) umumnya ditemukan dalam literatur, maka sebuah nama asli dengan singkatannya digunakan secara keseluruhan dalam bab ini. Tabel 27-1 memberikan sebuah daftar reseptor chemokin yang dibahas dalam bab ini, serta ligan-ligan chemokin utama yang terikat padanya. Nama-nama sistematik chemokin juga diperlihatkan.
Struktur chemokin sangat terjaga dan mempunyai struktur sekunder dan tersier yang sama. Berdasarkan penelitian kristalografi, sebuah terminus amino tidak teratur yang diikuti oleh tiga lapisan terlipat-β antiparalel yang terkonservasi merupakan sebuah bentuk umum struktural chemokin. Fractalkin memiliki karakter yang unik karena domain chemokin berada di puncak sebuah pancang mirip-mucin yang ditambatkan ke dalam membran plasma melalui sebuah daerah transmembran dan ekor sitoplasmik yang pendek. Walaupun chemokin CXC dan CC membentuk struktur multimerik pada keadaan tertentu yang dibutuhkan untuk kajian strukturalnya, maka hubungan ini kemungkinan hanya relevan jika chemokin berkaitan dengan komponen permukaan sel seperti GAGs (glycosaminoglycans) atau proteoglycans. Karena kebanyakan chemokin memiliki muatan positif, protein ini bertujuan untuk mengikat secara negatif karbohidrat yang dituju yang ada pada GAGs. Tentunya, kemampuan chemokin yang bermuatan positif untuk terikat ke GAG dianggap memungkinkan chemokin untuk berhubungan dengan permukaan lumenal pembuluh darah meskipun ada gaya gesekan dari darah yang akan menghilangkan chemokin ini.
RESEPTOR-RESEPTOR CHEMOKIN DAN TRANSDUKSI SIGNAL
Reseptor-reseptor chemokin merupakan tujuh protein membran domain yang mencakup transmembran yang dapat bergabung dengan protein-protein G heterotrimerik intraseluler yang mengandung subunit α, β, dan γ. Reseptor chemokin mewakili sebuah bagian family besar dari GPCR (G-protein coupled receptors), termasuk rhodopsin, yang memiliki fungsi biologis yang penting. Leukosit mengekspresikan tiga subtipe protein Gα (s, i, dan q), sedangkan subunit β dan γ secara berturut-turut memiliki lima dan sebelas subtipe yang belum diketahui. Kompleksitas ini dalam pembentukan protein G heterometrik kemungkinan bertanggungjawab atas spesifitas dalam aksi reseptor chemokin tertentu. Normalnya, protein G menjadi tidak aktif ketika GDP (guanosin diposfat) diikat, akan tetapi protein G diaktifkan ketika GDP berganti menjadi GTP (guanosin Triposfat) (Fig. 27-1). Setelah berikatan dengan ligand, reseptor chemokin bergabung secara cepat dengan protein G, yang pada gilirannya meningkatkan pergantian GTP menjadi GDP. Pertusis toxin merupakan inhibitor yang umum digunakan untuk GPCR yang secara ireversibel meribosilasi subunit Gα dari golongan α1 dan selanjutnya mencegah kebanyakan pensinyalan yang diperantarai reseptor chemokin. Aktivasi protein G menyebabkan disosiasi subunit Gα dan Gβγ (Fig. 27-1). Subunit Gα mengaktivasi protein tyrosin kinase dan protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen, menyebabkan perubahan cytoskeletal dan transkripsi gen. Subunit Gα mempertahankan GTP yang secara perlahan dihidrolisis oleh aktivitas GTPase pada subunit ini. Aktivitas GTPase ini diatur secara positif dan negatif oleh protein-protein yang mengaktivasi GTPase [disebut juga sebagai protein-protein RGS (regulator of G-protein signaling). Gβγ dimer mengenali bagian signal kritis dalam kemotaksis dan adhesi sel. Gβγ dimer mengaktifkan PLC (phospholipase C), menyebabkan pembentukan DAG (diacyglycerol) dan inositol triphosphate [Ins(1,4,5)P3]. Ins(1,4,5)P3 menstimulasi Ca2+ masuk ke dalam sitosol, yang bersama dengan DAG mengaktifkan isoform C protein kenase. Walaupun subunit Gβγ penting untuk kemotaksis, subunit Gαγ tidak memiliki peranan yang diketahui dalam migrasi kemotaksis. Ada pula bukti bahwa ikatan reseptor chemokin mengakibatkan aktivasi efektor intraseluler lainnya termasuk ras, Rho, dan PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase). RhoA dan protein kinase C muncul untuk berperan dalam perubahan afinitas integrin, sedangkan PI3K kemungkinan penting untuk perubahan LFA-I (leukocyte factor antigen I). Protein lainnya telah ditemukan yang meregulasi sintesis, ekspresi, atau degradasi reseptor yang berpasangan dengan protein G. Contohnya, RAMPS (receptor-activity-modify proteins) berfungsi sebagai penghantar tujuh reseptor transmembran dan mengatur ekspresi permukaan sebaik spesifitas ligand reseptor chemokin (lihat Fig. 27-1). Setelah reseptor chemokin dipaparkan dengan ligand yang tepat, reseptor chemokin diinternalisasi sesering mungkin, yang mengakibatkan ketidakmampuan reseptor chemokin untuk memediasi signal lebih lanjut. Downregulasi fungsi chemokin ini yang diistilahkan dengan desensitization terjadi karena posforilasi residu Ser/Thr pada ekor sambungan C melalui protein-protein yang disebut GPCR kinase (GRK) dan internalisasi reseptor selanjutnya (lihat Fig. 27-1). Desensitisasi mungkin merupakan sebuah mekanisme penting untuk regulasi fungsi reseptor chemokin melalui penghalangan migrasi sel karena leukosit tiba pada bagian utama dari inflamasi.
CHEMOKIN-CHEMOKIN DAN TRANSPORTASI LEUKOSIT PADA KULIT
Secara umum, chemokin dianggap memainkan setidaknya tiga peranan yang berbeda dalam penerimaan sel-sel pertahanan tubuh host, sebagian besar leukosit terletak pada daerah inflamasi. Pertama, chemokin menyediakan signal yang dibutuhkan untuk membuat leukosit berhenti total (yaitu tertahan) pada pembuluh di daerah yang mengalami inflamasi seperti pada kulit. Kedua, chemokin memiliki peranan dalam perpindahan leukosit dari bagian lumenal pembuluh darah menuju bagian ablumenal. Ketiga, setelah berpindah, chemokin sepertinya mengendalikan perpindahan leukosit ke bagian inflamasi baik pada bagian dermis maupun epidermis. Keratinosit merupakan sumber yang kaya chemokin jika distimulasi dengan sitokin yang tepat. Disamping itu, chemokin dan reseptor-reseptornya memainkan peran yang penting dalam emigrasi dari DC (dendritic cell) kulit (yaitu; sel-sel langerhans dan DC kulit) menuju ke saluran nodus limpa melalui pembuluh limfatik afferent, sebuah proses yang penting untuk perkembangan respon-respon imun yang diperlukan.
Bagian ini dibagi menjadi tiga subbagian. Subbagian pertama memperkenalkan konsep dasar tentang bagaimana semua leukosit bertahan di pembuluh darah yang cedera sebelum perpindahan melalui perekrutan model multi-tahapan penerimaan leukosit; subunit yang kedua membahas secara mendetail mekanisme migrasi sel T dan subunit yang terakhir fokus pada mekanisme-mekanisme dimana chemokin memediasi migrasi fisiologi DC dari kulit menuju nodus limpa regional.
Model Multi-tahapan Perekrutan Leukosit
Agar leukosit dapat menempel dan berpindah ke jaringan perifer, mereka harus mengatasi gaya dorong dari aliran darah vaskuler karena mereka terikat pada sel-sel endotelial yang teraktivasi pada tempat lokal inflamasi. Berdasarkan model multi-tahapan atau model perekrutan leukosit (Fig. 27-1), salah satu kumpulan molekul adhesi homolog yang disebut selectins memediasi tambahan leukosit sementara pada sel-sel endotelial, sedangkan kumpulan yang lain dari molekul adhesi yang disebut integrins dan reseptor-reseptornya (immunoglobulin superfamily members) memediasi ikatan yang lebih kuat (yaitu; tertahan) dan transmigrasi. Selektin (E, L, dan P) menunjukkan homologi yang tinggi dan merupakan bagian dari family protein-protein yang berikatan dengan kerbohidrat yang lebih besar. Selektin E dan P diekspresikan melalui sel-sel endotelisl dan platelet (hanya selektin P), sedangkan selektin L diekspresikan oleh semua golongan/kelas leukosit. Selektin mengikat ligand karbohidratnya masing-masing dengan afinitas yang rendah dan kinetika yang cepat, memungkinkan perilaku yang ditemukan pada ikatan sementara atau “rolling” dari sel-sel leukosit dan endotelial.
Selektin vaskuler utama yang terkait dengan kulit adalah selektin E. Jenis selektin ini diupregulasi pada sel-sel endotelial melalui sitokin inflamatori seperti TNF-α dan terikat pada karbohidrat yang berbasis x Lewis. Ligan Selektin E terdeteksi pada sebuah subset sel T memori manusia melalui sebuah antibodi monoklonal (HECA452). Karena kebanyakan sel T pada bagian kulit yang terinflamasi mengekspresikan epitope karbohidrat ini, antigen ini disebut cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA). CLA diekspresikan oleh 10 hingga 40 persen sel T memori dan telah dianggap sebagai penanda untuk sel-sel T yang mendiami kulit. Paling kurang dua reseptor chemokin (CCR10 dan CCR4) menunjukkan ekspresi istimewa pada sel-sel T memori CLA+. Sedangkan selektin E sepertinya menjadi sebuah komponen penting dari pendiaman (homing) selektif kulit. Terdapat bukti bahwa selektin L kemungkinan juga terlibat dalam migrasi sel T ke kulit.
Pada fase kedua dari model ini, integrin leukosit seperti family β2 harus “dibangkitkan“ atau diaktivasi dari keadaan istirahatnya agar mengikat reseptor-baliknya seperti ICAM-1 (intercelluler adhesion molecule-1) yang diekspresikan oleh sel-sel endotelial. Banyak data yang menunjukkan bahwa ikatan chemokin terhadap reseptor chemokin leukosit memiliki peran penting dalam mengaktivasi integrin β1 dan β2 . Aktivasi reseptor-reseptor chemokin menimbulkan pensinyalan kompleks (lihat Fig. 27-1) yang menyebabkan sebuah perubahan konfirmasi dalam integrin inividu, yang mengakibatkan meningkatnya afinitas integrin leukosit individual untuk ligan mereka. Selain itu, signal reseptor chemokin menyebabkan pengelompokan integrin pada daerah tertentu dalam membran plasma, yang mendorong meningkatnya aviditas integrin ini untuk ligan-ligannya (lihat Fig. 27-2). Lebih lanjut, tahap migrasi selanjutnya (yaitu; transmigrasi atau diapedesis) juga tergantung pada chemokin pada kasus selektif. Kemampuan neutrofil untuk menggelinding pada pembuluh darah yang mengalami inflamasi sepertinya tergantung pada ekspresinya pada ligand L-selektin dan E-selektin, sedangkan penangkapannya pada endotelial yang diaktivasi sepertinya pada ekspresi CXCR1 dan CXCR2 seperti yang digambarkan di bawah untuk pemulihan luka. Aktivasi integrin melalui signal yang dimediasi oleh chemokin menjadi lebih kompleks pada sel-sel T, yang kemudian menggunakan banyak reseptor chemokin, sebagaimana yang akan digambarkan lebih jelas di bawah ini.
Migrasi Sel-Sel T yang Dimediasi oleh Chemokin
Sel-sel T antigen yang tidak menemukan antigen disebut naïve dan dapat diidentifikasi melalui ekspresi tiga protein permukaan sel: CD45RA (sebuah isoform dari pan-leukocyte marker), Selektin L dan reseptor chemokin CCRA. Sel-sel T ini bermigrasi secara efisien ke organ limphoid sekunder (mis: nodus limpa), dimana mereka kemungkinan melakukan kontak dengan DC pembawa antigen dari daerah perifer. Ketika diaktivasi oelh DC yang mengandung antigen, sel-sel T kemudian mengekspresikan CD45RO, yang disebut sel-sel T memori dan muncul untuk mengekspresikan sebuah variasi molekul adhesi dan reseptor chemokin yang memfasilitasi ekstravasinya dari pembuluh darah ke jaringan periferal yang mengalami inflamasi. Sebuah subset spesifik dari sel T memori yang negatif-CCR7 dan negatif-selectin telah diusulkan subset sel T memory efektor yang siap untuk penyebaran cepat dalam bagian periferal dalam hal aktivitas sitotoxic dan kemampuan untuk memobilisasi sitokin.
Walaupun chemokin disekresikan dan dapat larut, muatan positif pada kebanyakan chemokin memungkinkan mereka untuk mengikat proteoglycans yang bermuatan negatif seperti heparan sulfat yang ada pada permukaan lumen sel-sel endotelial. Dengan demikian, chemokin ditampilkan ke sel T karena ketika mereka menggelinding di sepanjang permukaan lumen (lihat Fig. 27-2). Setelah pengikatan ligand, reseptor chemokin mengirimkan signal intraseluler yang mengakibatkan meningkatnya afinitas dan aviditas integrin sel T seperti LFA-1 dan VLA-4 (very-late antigen-4) untuk reseptor endotelialnya ICHAM-1 dan VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Hanya beberapa reseptor chemokin (CXCR4, CCR7, CCR4, dan CCR6) yang diekspresikan dengan cukup pada sel-sel T darah periferal yang istirahat untuk memediasi transisi ini. Dengan aktivasi dan stimulasi interleukin (IL)-2, peningkatan jumlah reseptor chemokin (mis; CXCR3) diekspresikan pada sel-sel T terktivasi, membuat mereka lebih merespon chemokin yang lainnya. Pada beberapa sistem yang berbeda, penghambat chemokin spesifik yang diproduksi oleh sel-sel endotelial secara dramatis mempengaruhi penahanan sel-sel T secara in vivo dan in vitro.
Kemungkinan peranan dari beberapa chemokin yang mencakup TARC (thymus activation-regulated chemokin), eotaxin, LARC, interferon-inducible protein-10 (IP-10), dan fraktalkin telah digambarkan dalam hubungannya dengan pendiaman (homing) sel T dan penahanan dalam bagian kutan. Beberapa dari hal ini dibahas secara terpisah pada bagian yang berhubungan dengan chemokin dan penyakit kulit spesifik. Akan tetapi, semua dapat diekspresikan melalui sel-sel endotelial yang mengalami inflamasi dan menggambarkan penahanan sel-sel T secara in vitro. Secara potensial, chemokin ini dapat mengatur masuknya subset sel T yang berbeda ke dalam kulit dalam kondisi inflamatori spesifik.
Fraktalkin, anggota tunggal dari family chemokin CX3C, dapat muncul dengan sendirinya karena domain chemokinnya terdapat pada puncak tertinggi dari sebuah pancang protein mirip mucin yang relatif kaku dan tertambat pada permukaan sel dari sel-sel endotelial. Seperti dengan LARC, fraktalkin sangat diupregulasi oleh sel-sel endotelial yang terstimulasi dengan TNF-α. Fraktalkin kemungkinan merupakan bagian penting dalam penerimaan sel-sel NK dan monosit-monosit, dimana terjadi ekspresi tingkat tinggi dari reseptor fraktalkin CX3CRI. Fraktalkin mungkin juga terlibat dalam penerimaan sel-sel T yang diaktivasi, yang mulai mengekspresikan CX3CRI setelah paparan terhadap IL-2.
CXCR3 berfungsi sebagai sebuah reseptor untuk ligand monokin chemokin yang ditimbulkan oleh interferon-α (Mig), IP-10, dan I-TAC (Interferon-inucible T cell α-chemoattaractant. Ketiga chemokin ini dibedakan dari chemokin yang lainnya berdasarkan upregulasi tinggi oleh interferon-α (IFN-α). Sel-sel T yang istirahat tidak mengekspresikan level fungsional dari CXCR3 tetapi mengupregulasi reseptor ini dengan aktivasi dan sitokin seperti IL-2. Sekali diekspresikan pada sel T, CXCR3 mampu menghambat mediasi sel-sel T memori pada sel-sel endotelial yang diaktivasi. Ekspresi dari ligand chemokinnya secara kuat dipengaruhi oleh IFN-α, yang bekerja secara sinergis dengan sitokin inflamatori seperti TNF- α untuk meningkatkan ekspresi dari ligand ini melalui sel-sel endotelial dan epitelial yang diaktivasi.
Pada umumnya, aktivasi sel T oleh sitokin seperti IL-2 terkait dengan meningkatnya ekspresi reseptor chemokin termasuk CCR1, CCR2, CCR5, dan CXCR3. Sama halnya subset TH1 dan TH2 (sel-sel T helper 1 dan 2) yang memiliki perbedaan peran fungsional, kemungkinan bahwa kedua subset sel T ini akan mengekspresikan reseptor chemokin yang berbeda. Tentu saja, reseptor-reseptor chemokin CCR418-20 dan CCR321 terkait dengan sel-sel TH2 in vitro, sedangkan sel-sel TH1 terkait dengan reseptor-reseptor lainnya seperti CCR5 dan CXCR3.
Dalam beberapa aspek, reseptor chemokin mungkin dipandang sebagai penanda fungsional yang mengidentifikasi limposit tipe TH1 versus TH2, yang juga mempromosikan penerimaan mereka pada bagian inflamatori yang ditandai dengan imunitas “alergi” atau “yang dimediasi sel”, masdin-masing. Pada penyakit yang dominan TH1, banyak sel-sel T yang mengekspresikan CCR5 dan CCR3. Ketika sel-sel T diaktivasi in vitro dengan adanya sitokin-sitokin yang mempromosikan TH1, reseptor chemokin yang sama – CCR5 dan CCR3 – muncul untuk diekspresikan lebih tinggi, sedangkan pada keadaan adanya sitokin-sitokin yang mempromosikan TH2, reseptor CCR4, CCR8, dan CCR3 menjadi menonjol. Ada kemungkinan terjadi beberapa overlap seperti yang digambarkan dalam beberapa keadaan dimana sel-sel T tipe TH1 dan TH2 mengekspresikan CCR4.
Setelah sel-sel T diekstravasasi dari aliran darah dan masuk ke dalam jaringan kulit, mereka sepertinya mendiami epidermis melalui chemokin dengan baik. Epidermis merupakan sebuah sumber khusus yang kaya akan chemokin, yang mencakup RANTES, MCP-1, IP-10, IL-8, LARC, dan TARC. Keratinosit dari pasien dengan penyakit kulit khusus muncul untuk mengekspresikan profil ekspresi chemokin yang agak berbeda. Sebagai contoh, keratinosit yang didapatkan dari pasien dengan dermatitis atopik disintesis mRNA-nya untuk RANTES dengan pertimbangan titik waktu yang lebih awal dalam merespon IL-4 dan TNF- α daripada mengambil keratinosit dari orang normal dan pasien dengan psoriasis. Keratinosit yang diambil dari pasien dengan psoriasis disintesis pada kadar IP-10 yang lebih tinggi dengan stimulasi sitokin seperti dengan kadar konstitusi IL-8 yang lebih tinggi, sebuah chemokin yang menerima neutrofil. Temuan ini juga telah diamati pada lesi kulit dari pasien dengan psoriasis (sebuah penyakit kulit dengan TH1 yang menonjol) dan dapat menjelaskan sejumlah besar neutrofil yang yang berada pada lapisan suprabasal dan yang diawetkan pada epidermis dari penyakit ini. IP-10 kemungkinan merekrut sel-sel T fenotipe TH1 yang diaktivasi ke dalam epidermis dan telah dipostulasi memiliki sebuah peranan dalam rekruitmen sel-sel T malignant ke dalam kulit pada lymphomas sel T kutaneus.
Sebuah chemokin baru yang disebut cutaneous T cell attractant chemokine (CTACK), baru-baru ini ditemukan dan diekspresikan secara selektif pada epidermis. Ekspresi merupakan hal yang konstitutif, walaupun diupregulasi dibawah kondisi inflamatori. CTACK telah dilaporkan prefentially menarik sel-sel T memori CLA+ in vitro dan kemungkinan memiliki peranan dalam penerimaan, dan boleh jadi bahkan dalam penghambatan, sel-sel T yang mendiami epidermis pada kulit.
Chemokin Pada Perpindahan Sel-sel Dendritik dari Kulit Menuju Nodus Limpa Regional
Sel-sel yang memiliki antigen, termasuk DC kulit, merupakan inisiator yang penting dalam respon imun, dan bentuk perpindahannya dianggap mempengaruhi hasil imunologis. Misi mereka termasuk mengambil antigen pada bagian infeksi atau luka dan membawa antigen ini menuju nodus limpa regional dimana mereka memunculkan antigen dan meregulasi respon-respon sel-sel B dan T. Ketika diaktivasi oleh sitokin inflamatori, lipopolysakarida, atau luka, DC meninggalkan bagian periferal seperti kulit, menuju pembuluh limpatik afferent, dan bermigrasi ke nodus limpa regional yang kering, dimana mereka menemui sel-sel T naive dan memori.
Chemokin menuntun DC pada perjalanan dari kulit menuju nodus limpa aliran regional melalui pembuluh lymphatik afferent. Setelah sebuah DC kulit seperti sel langerhans diaktivasi oleh berbagai molekul penstimulasi termasuk lipopolisakarida, TNF-α, dan IL-1α, DC berpindah keluar dari epidermis dan masuk ke dalam dermis. Selama proses ini, ekspresi E-cadherin didownregulasi (barangkali agar sel-sel langerhans dapat lepas dari keratinosit). Paa waktu yang bersamaan, DC yang diaktivasi (migrasi) mengupregulasi dengan kuat sintesis CCR7, reseptor utama untuk SLC, yang diekspresikan secara konstitutif melalui sel-sel endotelialial limphatic. Kemungkinan dengan mengindera sebuah gradien dari SLC, DC kemudian masuk ke pembuluh limpatik kulit dan mengalir dengan limpa menuju nodus limpa aliran regional (Fig. 27-3).
Organ-organ limphoid sekunder seperti nodus limpa secara kuat mengekspresikan SLC pada zona sel T paracortical dan mengekspresikan chemokin lainnya pada zona sel B. Sepertinya, SLC berperan sebagai signal untuk menahan pendewasaan DC pada area yang kaya sel T. DC kemungkinan juga memiliki pengaruh langsung terhadap sel B, yang melokalisir area sel B dan organ limphoid sekunder melalui ekspresi CXCR5. CXCR5 diekspresikan melalui sebuah subset DC kulit dan kemungkinan terlibat dalam mengarahkan beberapa DC menuju area sel B yang mengekspresikan ligand CXCR5, BLC (B lymphosit chemoattactant). Sel-sel T naive juga secara kuat mengekspresikan CCR7 dan menggunakan reseptor ini untuk menghalangi venule endotelial yang tinggi. Pentingnya jalur CCR7 digambarkan melalui sel langerhans dari mencit yang diberikan CCR7 yang memperlihatkan hanya sedikit migrasi kulit menuju nodus limfa regional dan melaui observasi bahwa antibodi hingga SCL menghalangi migrasi DC dari periferi menuju nodus limpa, menghambat kontak respon hipersensitif. Dengan demikian, CCR7 dan ligandnya memfasilitasi perekrutan sekurang-kurangnya dua jenis sel yang berbeda – sel T naive dan DC – menuju nodus limpa melalui dua rute yang berbeda. Akan tetapi, ekspresi CCR7 secara kuat diregulasi oleh DC dan digerakkan hanya oleh aktivasi dan maturasi.
Setelah DC mencapai nodus limpa, mereka harus berinteraksi secara fisik dengan sel-sel T naive dan memori. Zona hasil interaksi antara DC dengan sel T disebut immunologic synapse dan penting untuk aktivasi sel T. DC yang diaktivasi mensekresikan banyak chemokin yang berbeda, termasuk RANTES, MDC (macrophage-derived chemokine) dan TARC, yang sepertinya akan menarik sl-sel T menuju ke dekat DC. Selain itu, sDC yang berasal dari kulit melepaskan MDC yang cukup ke dalam medium kultur untuk menstimulasi kemotaksis yang didasari antigen, tetapi bukan sel-sel T naive. Data terbaru menunjukkan bahwa ekspresi chemokin melalui DC menyebabkan penambahan yang cepat dari sel-sel T berdasar-antigen ke DC dengan cara yang sensitif-toxin pada pertusis. Oleh karena itu, chemokin menyusun sebuah seri kompleks dari bentuk migrasi melalui pembawaan sel-sel T dan DC menuju ke batas-batas nodus limpa dimana ekspresi chemokin oleh DC-nya menjadi sebuah signal langsung untuk pengikatan sel-sel T.
CHEMOKIN PADA PENYAKIT
Dermatitis Atopik
Dermatitis atopik merupakan penyakit alergi kulit yang dimediasi oleh TH2. Penyakit ini dimanifestasikan melalui bintik-bintik xerotic, merah, bersisik, dan kadang-kadang terlisenifikasi pada kulit di lokasi-lokasi tertentu, dan gejala-gejala sistemik “alaergi” liannya. Infiltrasi inflamatori pada dermatitis atopk biasanya mengandung sejumlah variabel eosinofil, limposit, sel-sel mast, dan monosit/makrofag. Kadar IgE serum biasanya meningkat disebabkan karena peningkatan produksi IL-4. Patogenesis dermatitis atopik belum jelas, walaupun perjalanan penyakit ini terbatas sendirinya. Akan tetapi, bagian kejadian akut atau musiman kemungkinan terjadi selama masa hidup pasien. Terapi sering mengandung hidrasi kulit dan pengobatan anti inflamatori topikal termasuk glukokortikoids dan tacrolimus.
Mekanisme limposit yang mendiami kulit untuk pengaturan dermatitis atopik telah diklarifikasi melalui data eksperimental yang menunjukkan bahwa reseptor chemokin yang terkait dengan TH2, CCR4, dalam hubungan dengan ligandnya, TARC, kemungkinan memiliki peranan dalam penerimaan sel-sel T pada kulit atopik. Sebuah mencit model dari dermatitis atopik (mencit NC/Nga) telah dilaporkan, dimana kulitnya pada usia delapan minggu secara spontan akan mulai mengekposisi erosi, pengeringan, dan eritema. Secara histologis, sesuatu yang mirip dengan dermatitis atopik manusia dimulai pada waktu yang bersamaan dan IL-4 diproduksi secara berlebihan pada kulit. Seperti pada manusia, kadar IgE serum meningkat. Suatu patogen exogen (elergen) dianggap memiliki peranan dalam perkembangan lesi yang menyerupai dermatitis atopik karena lesi tidak muncul ketika model hewan dimasukkan ke sebuah lingkungan yang lebih bersih daripada dengan mencit konvensional. Agen-agen (glucocorticoid dan tacrolimus) yang efektif pada pengobatan dermatitis atopik manusia juga efektif pada lesi kulit mencit ini.
TARC dengan kuat diekspresikan pada lapisan sel basal pada lesi kulit dari mencit NC/Nga. Sebaliknya, ekspresi TARC pada kulit dapat diabaikan bila hewan ini dipindahkan ke kondisi bersih. Pada manusia dengan dermatitis atopik, limposit CI A+CCR4+ meningkat pada sejumlah darah periferal yang dibandingkan dengan subjek kontrol. Selain itu, kadar serum TARC pada pasien dermatitis atopik adalah sepuluh kali lipat lebih tinggi daripada konsentrasi yang ditemukan pada individu yang tidak dipengaruhi dan terkait dengan keparahan penyakit, sedangkan pasien dengan psoriasis hanya menunjukkan peningkatan minimal TARC dalam serum. Dengan demikian, ada hubungan data yang kuat pada manusia untuk mendukung peranan TARC dan CCR4 pada patogenesis dermatitis atopik.
Reseptor chemokin lainnya, kemungkinan juga berperan dalam dermatitis atopik. Penerimaan eosinofil pada kulit merupakan sesuatu yang sering ditemukan pada penyakit kulit alergi, termasuk dermatitis atopik dan reaksi obat kutaneus. Eotaxin, awalnya diisolasi dari cairan bronchoalveolar babi guinea setelah inflamasi alergik ekperimental, ikatan utama CCR3, sebuah reseptor yang diekspresikan oleh eosinofil, basofil, dan sel-sel T tipe TH2. Injeksi eotaxin ke dalam kulit mendorong penerimaan eosinofil, sedangkan antibodi antitoxin menunda penerimaan eosinofil pada kulit pada reaksi alergi fase lambat dalam kulit mencit.
CCR3 baru-baru ini diketahui diekspresikan oleh keratinosit, akan tetapi secara umum diekspresikan dengan kadar yang lebih rendah daripada yang ditemukan pada eosinofil. Ekspresi imunoreaktif dan mRNA eotaxin serta CCR3 dimana keduanya meningkat pada lesi kulit pasien dermatitis atopik, tetapi tidak pada subjek kontrol nonatopik. Eotaxin meningkatkan proliferasi keratinosit yang mengkspresikan CCR3 in vitro. Kadar serum eotaxin, RANTES, MCP-1, dan MIP-1α ditambahkan pada pasien dermatitis atopik. Terakhir, ekspresi eotaxin (dan RANTES) oleh sel-sel endotelial kulit berhubungan dengan kemunculan eosinofil pada dermis pasien onchocerciasis yang mengalami reaksi alergi setelah pengobatan dengan ivermectin. Dengan demikian, produksi eotaxin pada kulit kemungkinan berkontribusi terhadap penerimaan eosinofil dan limposit TH2 melalui ikatan langsung dengan CCR3. Disamping itu, ekspresi CCR3 oleh keratinosit sebenarnya berperan dalam pengendalian proliferasi keratinosit.
Psoriasis
Psoriasis, sebuah gangguan inflamatori kulit yang ditandai dengan ketebalan, plak pruritik, belum memiliki etiologi yang jelas, walaupun dianggap dimediasi oleh sel T pada penyakit autoimun. Secara histologis, terdapat banyak netrofil pada epidermis, sel T pada epidermis dan dermis, serta sel-sel imun lainnya seperti sel mast, yang kemungkinan muncul dengan jumlah yang lebih banyak dari jumlah normal.
Jalur lalulintas potensial yang ganda dapat dimediasi oleh chemokin pada penyakit psoriasis. Chemokin yang diekspresikan melalui sel-sel endotelial vaskuler sepertinya menyebabkan penghambatan sel-sel T memori efektor. LARC memediasi penghambatan subset sel-sel T yang mengekspresikan CCR6 untuk sel-sel endotelial yang diaktivasi pada keadaan in vitro yang menstimulasi aliran darah. Disamping sel-sel endotelial, keratinosit memproduksi LARC, yang kemungkinan merupakan sebuah faktor dalam penerimaan sel-sel T dan DC yang imatur pada epidermis. Tentunya, LARC dan CCR6 diupregulasi pada kulit pasien psoriasis.
TARC diproduksi oleh sel-sel endotelial kulit dari lesi kulit psoriatik. Walaupun reseptornya, CCR4, telah dikaitkan dengan sel-sel T tipe TH2, terdapat bukti yang mendukung bahwa sel-sel T tipe TH1 dapat pula mengekspresikan reseptor ini. Walaupun TARC diekspresikan pada kulit lesi dermatitis atopik, belum diketahui apakah keratinosit atau bukan yang mengekspresikan chemokin ini pada lesi kulit psoriatik.
Neutrofil pada epidermis kulit psoriatik sepertinya ditarik ke sana oleh IL-8 kadar tinggi, yang akan berperan melalui CXCR1 dan CXCR2. Disamping menarik neutrofil, IL-8 merupakan sebuah chemokin ELR- CXC yang angiogenik dan mampu menarik sel-sel endotelial. Pengaruh proangiogenik ini dapat mengkibatkan formasi yang panjang, pembuluh darah kapiler berlekuk pada papillary dermis yang merupakan karakteristik psoriasis. Selain itu, keratinosit juga mengekspresikan CXCR2 dan dengan demikian kemungkinan diautoregulasi melalui ekspresi ligand CXCR2 pada kulit.
Berabgai chemokin, termasuk TARC, LARC, RANTES, Mig, dan CTACK, diekspresikan pada epidermis psoriatik, tetapi mereka juga ditemukan pada berbagai penyakit kulit, termasuk CTCL (cutaneous T cell lymphomas) dan dermatitis atopik. Sel T yang diaktivasi, secara umum akan mengekspresikan semua reseptor chemokin yang diperlukan untuk signal melalui lima chemokin yang disebutkan di atas. Kebutuhan akan beberapa dari chemokin ini untuk penerimaan sel-sel T pada epidermis sulit untuk dibedakan tanpa sebuah jalur spesifik dari aktivitas mereka yang memblokir secara individual. Ekspresi chemokin yang sangat berlebihan pada psoriasis menandakan bahwa penutupan beberapa jalur chemokin tunggal kemungkinan tidak terbukti efektif pada manajemen klinis dari penyakit ini. Keratinosit yang didapatkan dari pasien psoriasis kelihatannya juga mengekspresikan lebih banyak IL-8 dan IP-10, sedangkan klaim telah dibuat untuk ekspresi TARC yang lebih besar dari keratinosit pasien dermatitis atopik. RANTES dan MCP-1 diproduksi melalui keratinosit kultur yang distimulasi dari pasien psoriasi dan dermatitis atopik. Apakah bentuk ekspresi ini kemungkinan dapat diaplikasikan untuk populasi pasien yang lebih besar dengan psoriasis dan dermatitis atopik, belum diketahui.
Kanker
Chemokin kemungkinan berperan pada formasi dan imunitas tumor pada beberapa cara yang berbeda termasuk pengaturan angiogenesis dan induksi respon imun tumor. Chemokin CXC yang mengekspresikan tiga motif asam amino yang mengandung Glu-Leu-Arg (ELR) yang dengan seketika mendahului tanda CXC bersifat angiogenik, sedangkan kebanyakan chemokin non-ELR CXC kecuali SDF-1, bersifat angiostatik. Belum jelas bahwa chemokin ELR- sebenarnya mengikat reseptor chemokin untuk mengurangi angiogenesis. Telah diusulkan bahwa mereka berperan sebagai faktor pertumbuhan pemindah dari proteoglican. Dalam beberapa aspek, keseimbangan antara chemokin ELR- dan ELR+ dianggap berkontribusi pada regulasi angiogenesis yang kompleks pada bagian tumor. IL-8, sebuah prototipe chemokin ELR+ dapat disekresikan oleh sel-sel melanoma dan telah dideteksi dalam hubungannya dengan diseminasi metastatik dari kanker ini. IL-8 kemungkinan pula berperan sebagai faktor pertumbuhan autokrin untuk melanoma, seperti untuk beberapa tipe kanker lainnya. Walaupun CXCR1 dan CXCR2 pada umumnya mengikat IL-8, beberapa chemokin ELR+ CXC lainnya termasuk growth-regulated oncogene α (GRO α) dan ephitel-neutrophil-activating peptide-78 (ENA-78), utamanya berikatan dengan CXCR2. Pada kebanyakan contoh, kemunculan CXCR2 terkait dengan angiogenik dan sifat regulatori pertumbuhan tumor.
Tumor, termasuk melanoma, telah lama diketahui mensekresikan chemokin dan mampu menarik berbagai sel-sel imun. Pertanyaan yang muncul adalah mengapa perilaku ini tidak mengganggu terhadap tumor itu sendiri. Sebagai contoh, kanker payudara mensekresikan macrophage chemotactic protein-1 (MCP-1), yang menarik makrofag melalui CCR2. Kadar MCP-1 jaringan yang lebih tinggi berhubungan dengan peningkatan jumlah makrofag dalam jaringan. Sebuah hipotesis awal kemungkinan bahwa attraksi sel-sel imun akan berkontribusi terhadap kejelasan imunologis tumor. Akan tetapi, data terbaru menunjukkan bahwa sel-sel inflamatori seperti makrofag sebenarnya dapat berperan penting dalam invasi tumor dan metastasis. Pertama, MCP-1 kemungkinan meningkatkan ekspresi makrofag IL-4 melalui sebuah loop feedback autocrine dan mungkin memutarbalikkan respon imun dari sebuah respon yang dimediasi sel (antitumor) kepada salah satu yang bersifat humoral. Kedua, terdapat bukti bahwa sel-sel imun tertentu seperti makrofag, sebenarnya mendorong invasi tumor dan metastasis. Mencit yang mengalami defisiensi CSF-1 (colony-stimulating factor-1), sebuah faktor yang dibutuhkan makrofag untuk bertahan dan berkembang, memiliki risiko yang kurang untuk perkembangan tumor invasif atau metastasis tumor. Walaupun mekanisme tepat yang digunakan makrofag menunda progresif tumor belum diketahui, namun faktor pertumbuhan, faktor angiogenik, dan matriks metalloprotease yang diproduksi oleh makrofag kemungkinan semuanya dapat mempengaruhi pertumbuhan tumor dan metastasis. Dengan demikian, produksi chemokin oleh tumor dan hubungan perpindahan sel-sel tertentu seperti makrofag, kemungkinan bermanfaat dalam peningkatan vaskularitas dan mendorong metastasis.
Pengaruh-pengaruh antitumor pada chemokin tertentu dapat terjadi melalui berbagai mekanisme ligand ELR- CXCR3 seperti IP-10 yang merupakan antiangiogenik potensial dan dapat berperan sebagai efektor downstream dari IL-12-induced, angiostasis yang tergantung pada NK sel. Beberapa tumor, seperti kanker payudara dapat mensintesis LARC, dan tumor ini menarik DC imatur yang mengekspresikan CCR6. Secara eksperimen, LARC telah dipindahkan ke dalam tumor murine, dimana LARC menarik DC pada mencit dan menekan pertumbuhan tumor pada sistem eksperimental. Akan tetapi, belum jelas apakah kemampuan tumor pada manusia untuk mengekspresikan LARC berkaitan dengan sebuah prognosis klinis yang lebih baik.
Produksi sitokin dan chemokin pada bagian tumor atau oleh tumor, mungkin pada awalnya kelihatan tidak bermanfaat terhadap tumor. Akan tetapi banyak tumor yang pada awalnya muncul dari bagian yang meradang secara kronis (yaitu luka kronik pada kasus karsinoma sel squamous) atau sebagai akibat dari infeksi [sarkoma kaposi dan human herpesvirus (HHV)-8]. Pengaturan awal dari berbagai tumor tentunya mungkin menjadi sebuah proses dimana penerimaan sel-sel inflamatori bermanfaat bagi organisme secara keseluruhan. Tumor yang muncul dan bertahan, seperti pada mileau kemungkinan resisten terhadap efek antitumor biasa dari sel-sel imun.
Metastasis tumor merupakan sumber yang paling umum dari mortalitas dan morbiditas kanker. Dengan kanker-kanker kulit seperti melanoma, terdapat kecenderungan untuk daerah tertentu seperti otak, paru-paru, dan hati, seperti halnya dengan bagian kulit yang renggang. Kanker dapat pula mengalami metastasis melalui limpatik aferent dan secepatnya mencapai nodus limpa yang mengalir ke bagian regional. Penemuan metastsis nodal merupakan prediktor yang paling kuat untuk prognosis yang buruk pada melanoma.
Chemokin kemungkinan memiliki sebuah peranan penting pada metastasis kanker yang spesifik-tempat di payudara dan melanoma. Bentuk kanker payudara dan sel melanoma manusia mengekspresikan reseptor chemokin CXCR4 dan CCR7, sedangkan sel-sel epitelial payudara normal dan melanosit tidak muncul untuk mengekspresikan resptor-reseptor ini. Ekstrak yang berasal dari jaringan (Mis; paru-paru) yang umumnya merupakan daerah metastasis kanker payudara mempengaruhi kemotaksis bentuk sel kanker payudara pada sebuah perlakuan tergantung CXCR4. Lebih lanjut, pada sebuah sistem mencit, antibodi anti CXCR4 menghentikan metastasis bentuk sel-sel kanker payudara pada manusia. Penjelasan yang diberikan bahwa CCR7 terlibat dalam migrasi DC ke dalam nodus limpatik aferent dan limpa yang mengalir setelah aktivasi, tambahan CCR7 yang diberikan oleh kanker kemungkinan menyebabkan sel-sel ini mendiami nodus limpatic aferen dan limpa yang mengalir secara baik. Dalam mendukung hipotesisi ini, CCR7 oleh B16 sel-sel melanoma murine yang ditemukan mengalami metastasis dengan efisiensi yang secara signifikan lebih tinggi untuk nodus limpa regional daripada sel-sel B16 parental mock-transfected setelah inokulasi ke dalam telapak kaki mencit. Menetralisir antibodi anti-SLC yang dikoinjeksi dengan sel-sel melanoma yang mengekspresikan CCR7 dapat mencegah metastasis pada nodus limpa regional, yang menandakan bahwa terapi yang ditujukan untuk ligand-ligand CCR7 (atau CCR7 sendiri) kemungkinan menjadi penting dalam mereduksi metastasisi nodal.
Penyakit-penyakit Infeksi
Walaupun chemokin dan reseptor chemokin kemungkinan harus terususun sebagai sebuah respon host untuk agent infeksi, data terbaru menunjukkan bahwa organisme penginfeksi kemungkinan memiliki molekul seperti chemokin co-opted atau reseptor chemokin untuk kepentingan mereka sendiri dalam hal-hal yang selektif. Berbagai mikroorganisme, termasuk cytomegalovirus dan hipervirus sarkoma kaposi (human herpesvirus-8), mengekspresikan protein seperti reseptor chemokin begitu mereka bersatu dalam sel host. Dalam kasus herpervirus sarkoma kaposi GPCR, reseptor ini mampu merangsang pengikatan beberapa chemokin. Lebih penting lagi, reseptor ini aktif secara konstitutif dan kemungkinan bekerja sebagai perangsang pertumbuhan pada sarkoma kaposi.
HIV-1 merupakan sebuah retrovirus yang masuk ke dalam sel-sel melalui fusi membran yang tergantung reseptor. CD4 merupakan reseptor fusi utama untuk semua strain HIV-1 dan berikatan dengan protein HIV-1 gp120 dan gp41. Akan tetapi, strain berbeda dari HIV-1 lebih memilih menggunakan CXCR4 (T-tropik), atau CCR5 (M-tropik), atau bahkan reseptor chemokin sebagai reseptor entry. Sementara reseptor chemokin lainnya secara potensial dapat berfungsi sebagai koreseptor, kebanyakan strain klinis HIV-1 utamanya dual-tropik baik untuk CCR5 maupun untuk CXCR4.
Penemuan sebuah penghapusan berpasangan 32-basa (∆32) dalam CCR5 pada beberapa individu menyebabkan rendahnya kadar ekspresi CCR5 pada sel-sel T dan DC, dan hal tersebut berhubungan dengan sebuah resistansi dramatik terhadap infeksi HIV-1, yang menunjukkan sebuah peranan yang jelas untuk CCR5 dalam patogenesis infeksi HIV-1. Frekuensi mutasi ∆32 pada manusia sangat tinggi, dan tidak adanya CCR5 yang lengkap pada homozigot telah dikaitkan hanya dengan bentuk yang lebih akut secara kronis dari sarkoidosis. Sebaliknya, individu-individu ini sehat. Faktanya, terdapat hubungan penyakit autoimun yang kurang parah dengan mutasi ini.
Sel-sel langerhans berada dalam jumlah banyak dalam mukosa genital dan kemungkinan menjadi target pertama dari infeksi HIV-1. Karena terinfeksi dan kemudian terlokalisasi pada nodus limpa regional, fisiologi jalur migratori sel-sel langerhans dapat juga secara kebetulan menyebabkan transmisi HIV-1 ke dalam sel-sel T dalam organ limpoid sekunder. CCR5 diekspresikan oleh sel-sel langerhans imatur atau yang beristirahat pada epidermis, dan analog RANTES memblok infeksi HIV pada sel-sel langerhans. Dengan pencegahan ekspresi CCR5 pada sel-sel langerhans, mutasi ∆32 dapat mengurangi infeksi HIV-1 pada sel-sel langerhans seperti pada sel-sel T. Dengan demikian, antagonis CCR5 boleh jadi penggunaan terapeutik dalam pengobatan atau pencegahan penyakit HIV-1.
CXCR4 kemungkinan pula berperan dalam transmisi HIV-1 melalui DC kulit. Sebagai DC yang dewasa, mereka secara kuat mengekspresikan CXCR4 bersama dengan CXCR7. Pada keadaan ini, mereka kemungkinan dapat terinfeksi dengan virus-virus dual-tropik atau virus-virus T-tropik dan bermigrasi ke nodus limpa regional yang bersirkulasi. Peranan CXCR4 secara klinis belum jelas karena polimorpis manusia pada CXCR4 belum secara tegas dihubungkan dengan sebuah pencegahan atau sebuah pengaruh delesi pada penyakit HIV-1. terdapat sebuah polimorphis nukleotida tunggal pada daerah 3’ yang tidak dikodekan pada SDF-1; akan tetapi, hal tersebut mungkin terkait progresi penyakti HIV-1 yang tertunda. Mutan-mutan delesi pada manusia untuk CXCR4 sepertinya tidak ada karena CXCR4 menjadi penting bagi formasi sistem vaskuler pada usus dan jantung, seperti yang ditunjukkan pada lethal neonatal setelah penghapusan ditargetkan pada CXCR4 pada mencit.
Karena sebuah chemokin berperan dalam sebuah mekanisme untuk melindungi organisme tingkat tinggi dari mikroba, maka mikroba telah mengembangkan mekanisme untuk mengambil alih chemokin dan reseptornya untuk kepentingan mikroba sendiri. Tercatat bahwa, mikroba sendiri (mis; molluscum contagiosum virus dan HHV-8) memproduksi antagonist chemokin spektrum-luas yang kemungkinan bertanggung jawab pada kurangnya inflamasi pada daerah infeksi. Penelitian terbaru dengan antagonist chemokin CCR5 menunjukkan kemungkinan yang nyata bahwa agent yang berdasarkan chemokin akan digunakan untuk mengobati atau mencegah penyakit HIV-1 dan bahwa perbaikan antagonist chemokin dapat menyebabkan perkembangan agen-agen ati-inflamatori yang efektif.
Jalur pensinyalan hanya merupakan permulaan untuk dipahami, dan penelitian selanjutnya perlu dilakukan untuk memahami regulasi dari reseptor ini, spesifitas dari aktivitas intraselulernya, dan mekanisme-mekanisme yang bekerja pada permukaan beragai chemokin yang ada pada bagian inflamatori.
Kebanyakan chemokin merupakan protein kecil dengan berat molekul antara 8 sampai 10 kDa; chemokin disintesis secara alami pada beberapa sel dan dapat dirangsang dengan sitokin pada kebanyakan tipe sel. Pada awalnya chemokin hanya dikaitkan dengan perekrutan subset leukosit untuk tempat imflamasi yang berbeda, tetapi sekarang telah menjadi jelas bahwa chemokin berperan dalam angiogenesis, perkembangan saraf, metastasis kanker, hematopoiesis, dan penyakit-penyakit infeksi.
Bab ini utamanya berfokus pada fungsi chemokin dalam kondisi inflamasi, akan tetapi juga dibahas peranan molekul-molekul ini pada keadaan yang lain. Disini dipaparkan tentang struktur chemokin dan reseptor chemokin maupun jalur-jalur pensinyalan molekul yang dimulai dengan pengikatan sebuah chemokin ke reseptor-reseptor kognat nya. Pola-pola ekspresi reseptor chemokin juga disinggung, khususnya dengan petunjuk bahwa banyak tipe sel imun yang berpotensi bisa direkrut ke kulit dalam keadaan inflamasi. Reseptor chemokin individu disoroti dalam hal fungsi biologis yang diamati, termasuk fasilitasi migrasi sel-sel T efektor ke dalam kulit dan keluarnya sel-sel yang memunculkan antigen keluar kulit. Terakhir, peranan chemokin dan reseptornya pada penyakit - atopic dermatitis, psoriasis, kanker, dan penyakit infeksi – digambarkan untuk menekankan berbagai fungsi chemokin pada kulit.
STRUKTUR
Chemokin dapat digolongkan ke dalam empat subfamily yang didasarkan pada jarak asam amino antara sistein pertama dan kedua. Chemokin CXC (disebut juga α-chemokin) menunjukkan motif C-X-C dengan satu asam amino yang tidak dikonservasi antara dua sistein. Subfamily utama lainnya dinamakan subfamily CC (atau β-chemokin) karena kurangnya tambahan asam amino. Dua subfamily lainnya hanya terdiri dari masing-masing satu bagian: subfamily C diwakili oleh lympotactin, dan fractaltin merupakan bagian satu-satunya dari subfamily CXXXC (atau CX3C). Chemokin juga bisa dikelompokkan ke dalam salah satu dari dua kelompok fungsional yang umum, dan kemungkinan timpang tindih. Salah satu tipe memediasai daya tarik dan penerimaan sel-sel imun ke dalam tempat inflamasi aktif [mis; yang teregulasi pada aktivasi, sel T normal yang diekspresikan dan disekresikan] (RANTES); MIP (macropagh inflammatory protein)-1α/β; dan LARC (liver and activation-regulated chemokin), sedangkan chemokin lainnya [mis; SLC (secondary lymphoid-tissue cemokin) dan SDF-1 (stromal-derived faktor-1)] muncul untuk berperan dalam pengaturan atau homeostatis jalur transportasi.
Kompleksitas dan banyaknya tatanama dari chemokin telah membuat kita mengacu pada usulan yang diberikan oleh Zlonik dan Yoshie untuk tatanama chemokin sistematis yang didasarkan pada tipe chemokin (C, CXC, CX3C, atau CC) dan beberapa yang didasarkan pada aktivitas urutan penemuan. Sebagai contoh, SDF-1, sebuah chemokin CXC, mempunyai nama sistematik CXCL 12. Karena tatanam ini belum digunakan secara umum dan karena nama asli (disingkat pada kebanyakan kasus) umumnya ditemukan dalam literatur, maka sebuah nama asli dengan singkatannya digunakan secara keseluruhan dalam bab ini. Tabel 27-1 memberikan sebuah daftar reseptor chemokin yang dibahas dalam bab ini, serta ligan-ligan chemokin utama yang terikat padanya. Nama-nama sistematik chemokin juga diperlihatkan.
Struktur chemokin sangat terjaga dan mempunyai struktur sekunder dan tersier yang sama. Berdasarkan penelitian kristalografi, sebuah terminus amino tidak teratur yang diikuti oleh tiga lapisan terlipat-β antiparalel yang terkonservasi merupakan sebuah bentuk umum struktural chemokin. Fractalkin memiliki karakter yang unik karena domain chemokin berada di puncak sebuah pancang mirip-mucin yang ditambatkan ke dalam membran plasma melalui sebuah daerah transmembran dan ekor sitoplasmik yang pendek. Walaupun chemokin CXC dan CC membentuk struktur multimerik pada keadaan tertentu yang dibutuhkan untuk kajian strukturalnya, maka hubungan ini kemungkinan hanya relevan jika chemokin berkaitan dengan komponen permukaan sel seperti GAGs (glycosaminoglycans) atau proteoglycans. Karena kebanyakan chemokin memiliki muatan positif, protein ini bertujuan untuk mengikat secara negatif karbohidrat yang dituju yang ada pada GAGs. Tentunya, kemampuan chemokin yang bermuatan positif untuk terikat ke GAG dianggap memungkinkan chemokin untuk berhubungan dengan permukaan lumenal pembuluh darah meskipun ada gaya gesekan dari darah yang akan menghilangkan chemokin ini.
RESEPTOR-RESEPTOR CHEMOKIN DAN TRANSDUKSI SIGNAL
Reseptor-reseptor chemokin merupakan tujuh protein membran domain yang mencakup transmembran yang dapat bergabung dengan protein-protein G heterotrimerik intraseluler yang mengandung subunit α, β, dan γ. Reseptor chemokin mewakili sebuah bagian family besar dari GPCR (G-protein coupled receptors), termasuk rhodopsin, yang memiliki fungsi biologis yang penting. Leukosit mengekspresikan tiga subtipe protein Gα (s, i, dan q), sedangkan subunit β dan γ secara berturut-turut memiliki lima dan sebelas subtipe yang belum diketahui. Kompleksitas ini dalam pembentukan protein G heterometrik kemungkinan bertanggungjawab atas spesifitas dalam aksi reseptor chemokin tertentu. Normalnya, protein G menjadi tidak aktif ketika GDP (guanosin diposfat) diikat, akan tetapi protein G diaktifkan ketika GDP berganti menjadi GTP (guanosin Triposfat) (Fig. 27-1). Setelah berikatan dengan ligand, reseptor chemokin bergabung secara cepat dengan protein G, yang pada gilirannya meningkatkan pergantian GTP menjadi GDP. Pertusis toxin merupakan inhibitor yang umum digunakan untuk GPCR yang secara ireversibel meribosilasi subunit Gα dari golongan α1 dan selanjutnya mencegah kebanyakan pensinyalan yang diperantarai reseptor chemokin. Aktivasi protein G menyebabkan disosiasi subunit Gα dan Gβγ (Fig. 27-1). Subunit Gα mengaktivasi protein tyrosin kinase dan protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen, menyebabkan perubahan cytoskeletal dan transkripsi gen. Subunit Gα mempertahankan GTP yang secara perlahan dihidrolisis oleh aktivitas GTPase pada subunit ini. Aktivitas GTPase ini diatur secara positif dan negatif oleh protein-protein yang mengaktivasi GTPase [disebut juga sebagai protein-protein RGS (regulator of G-protein signaling). Gβγ dimer mengenali bagian signal kritis dalam kemotaksis dan adhesi sel. Gβγ dimer mengaktifkan PLC (phospholipase C), menyebabkan pembentukan DAG (diacyglycerol) dan inositol triphosphate [Ins(1,4,5)P3]. Ins(1,4,5)P3 menstimulasi Ca2+ masuk ke dalam sitosol, yang bersama dengan DAG mengaktifkan isoform C protein kenase. Walaupun subunit Gβγ penting untuk kemotaksis, subunit Gαγ tidak memiliki peranan yang diketahui dalam migrasi kemotaksis. Ada pula bukti bahwa ikatan reseptor chemokin mengakibatkan aktivasi efektor intraseluler lainnya termasuk ras, Rho, dan PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase). RhoA dan protein kinase C muncul untuk berperan dalam perubahan afinitas integrin, sedangkan PI3K kemungkinan penting untuk perubahan LFA-I (leukocyte factor antigen I). Protein lainnya telah ditemukan yang meregulasi sintesis, ekspresi, atau degradasi reseptor yang berpasangan dengan protein G. Contohnya, RAMPS (receptor-activity-modify proteins) berfungsi sebagai penghantar tujuh reseptor transmembran dan mengatur ekspresi permukaan sebaik spesifitas ligand reseptor chemokin (lihat Fig. 27-1). Setelah reseptor chemokin dipaparkan dengan ligand yang tepat, reseptor chemokin diinternalisasi sesering mungkin, yang mengakibatkan ketidakmampuan reseptor chemokin untuk memediasi signal lebih lanjut. Downregulasi fungsi chemokin ini yang diistilahkan dengan desensitization terjadi karena posforilasi residu Ser/Thr pada ekor sambungan C melalui protein-protein yang disebut GPCR kinase (GRK) dan internalisasi reseptor selanjutnya (lihat Fig. 27-1). Desensitisasi mungkin merupakan sebuah mekanisme penting untuk regulasi fungsi reseptor chemokin melalui penghalangan migrasi sel karena leukosit tiba pada bagian utama dari inflamasi.
CHEMOKIN-CHEMOKIN DAN TRANSPORTASI LEUKOSIT PADA KULIT
Secara umum, chemokin dianggap memainkan setidaknya tiga peranan yang berbeda dalam penerimaan sel-sel pertahanan tubuh host, sebagian besar leukosit terletak pada daerah inflamasi. Pertama, chemokin menyediakan signal yang dibutuhkan untuk membuat leukosit berhenti total (yaitu tertahan) pada pembuluh di daerah yang mengalami inflamasi seperti pada kulit. Kedua, chemokin memiliki peranan dalam perpindahan leukosit dari bagian lumenal pembuluh darah menuju bagian ablumenal. Ketiga, setelah berpindah, chemokin sepertinya mengendalikan perpindahan leukosit ke bagian inflamasi baik pada bagian dermis maupun epidermis. Keratinosit merupakan sumber yang kaya chemokin jika distimulasi dengan sitokin yang tepat. Disamping itu, chemokin dan reseptor-reseptornya memainkan peran yang penting dalam emigrasi dari DC (dendritic cell) kulit (yaitu; sel-sel langerhans dan DC kulit) menuju ke saluran nodus limpa melalui pembuluh limfatik afferent, sebuah proses yang penting untuk perkembangan respon-respon imun yang diperlukan.
Bagian ini dibagi menjadi tiga subbagian. Subbagian pertama memperkenalkan konsep dasar tentang bagaimana semua leukosit bertahan di pembuluh darah yang cedera sebelum perpindahan melalui perekrutan model multi-tahapan penerimaan leukosit; subunit yang kedua membahas secara mendetail mekanisme migrasi sel T dan subunit yang terakhir fokus pada mekanisme-mekanisme dimana chemokin memediasi migrasi fisiologi DC dari kulit menuju nodus limpa regional.
Model Multi-tahapan Perekrutan Leukosit
Agar leukosit dapat menempel dan berpindah ke jaringan perifer, mereka harus mengatasi gaya dorong dari aliran darah vaskuler karena mereka terikat pada sel-sel endotelial yang teraktivasi pada tempat lokal inflamasi. Berdasarkan model multi-tahapan atau model perekrutan leukosit (Fig. 27-1), salah satu kumpulan molekul adhesi homolog yang disebut selectins memediasi tambahan leukosit sementara pada sel-sel endotelial, sedangkan kumpulan yang lain dari molekul adhesi yang disebut integrins dan reseptor-reseptornya (immunoglobulin superfamily members) memediasi ikatan yang lebih kuat (yaitu; tertahan) dan transmigrasi. Selektin (E, L, dan P) menunjukkan homologi yang tinggi dan merupakan bagian dari family protein-protein yang berikatan dengan kerbohidrat yang lebih besar. Selektin E dan P diekspresikan melalui sel-sel endotelisl dan platelet (hanya selektin P), sedangkan selektin L diekspresikan oleh semua golongan/kelas leukosit. Selektin mengikat ligand karbohidratnya masing-masing dengan afinitas yang rendah dan kinetika yang cepat, memungkinkan perilaku yang ditemukan pada ikatan sementara atau “rolling” dari sel-sel leukosit dan endotelial.
Selektin vaskuler utama yang terkait dengan kulit adalah selektin E. Jenis selektin ini diupregulasi pada sel-sel endotelial melalui sitokin inflamatori seperti TNF-α dan terikat pada karbohidrat yang berbasis x Lewis. Ligan Selektin E terdeteksi pada sebuah subset sel T memori manusia melalui sebuah antibodi monoklonal (HECA452). Karena kebanyakan sel T pada bagian kulit yang terinflamasi mengekspresikan epitope karbohidrat ini, antigen ini disebut cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA). CLA diekspresikan oleh 10 hingga 40 persen sel T memori dan telah dianggap sebagai penanda untuk sel-sel T yang mendiami kulit. Paling kurang dua reseptor chemokin (CCR10 dan CCR4) menunjukkan ekspresi istimewa pada sel-sel T memori CLA+. Sedangkan selektin E sepertinya menjadi sebuah komponen penting dari pendiaman (homing) selektif kulit. Terdapat bukti bahwa selektin L kemungkinan juga terlibat dalam migrasi sel T ke kulit.
Pada fase kedua dari model ini, integrin leukosit seperti family β2 harus “dibangkitkan“ atau diaktivasi dari keadaan istirahatnya agar mengikat reseptor-baliknya seperti ICAM-1 (intercelluler adhesion molecule-1) yang diekspresikan oleh sel-sel endotelial. Banyak data yang menunjukkan bahwa ikatan chemokin terhadap reseptor chemokin leukosit memiliki peran penting dalam mengaktivasi integrin β1 dan β2 . Aktivasi reseptor-reseptor chemokin menimbulkan pensinyalan kompleks (lihat Fig. 27-1) yang menyebabkan sebuah perubahan konfirmasi dalam integrin inividu, yang mengakibatkan meningkatnya afinitas integrin leukosit individual untuk ligan mereka. Selain itu, signal reseptor chemokin menyebabkan pengelompokan integrin pada daerah tertentu dalam membran plasma, yang mendorong meningkatnya aviditas integrin ini untuk ligan-ligannya (lihat Fig. 27-2). Lebih lanjut, tahap migrasi selanjutnya (yaitu; transmigrasi atau diapedesis) juga tergantung pada chemokin pada kasus selektif. Kemampuan neutrofil untuk menggelinding pada pembuluh darah yang mengalami inflamasi sepertinya tergantung pada ekspresinya pada ligand L-selektin dan E-selektin, sedangkan penangkapannya pada endotelial yang diaktivasi sepertinya pada ekspresi CXCR1 dan CXCR2 seperti yang digambarkan di bawah untuk pemulihan luka. Aktivasi integrin melalui signal yang dimediasi oleh chemokin menjadi lebih kompleks pada sel-sel T, yang kemudian menggunakan banyak reseptor chemokin, sebagaimana yang akan digambarkan lebih jelas di bawah ini.
Migrasi Sel-Sel T yang Dimediasi oleh Chemokin
Sel-sel T antigen yang tidak menemukan antigen disebut naïve dan dapat diidentifikasi melalui ekspresi tiga protein permukaan sel: CD45RA (sebuah isoform dari pan-leukocyte marker), Selektin L dan reseptor chemokin CCRA. Sel-sel T ini bermigrasi secara efisien ke organ limphoid sekunder (mis: nodus limpa), dimana mereka kemungkinan melakukan kontak dengan DC pembawa antigen dari daerah perifer. Ketika diaktivasi oelh DC yang mengandung antigen, sel-sel T kemudian mengekspresikan CD45RO, yang disebut sel-sel T memori dan muncul untuk mengekspresikan sebuah variasi molekul adhesi dan reseptor chemokin yang memfasilitasi ekstravasinya dari pembuluh darah ke jaringan periferal yang mengalami inflamasi. Sebuah subset spesifik dari sel T memori yang negatif-CCR7 dan negatif-selectin telah diusulkan subset sel T memory efektor yang siap untuk penyebaran cepat dalam bagian periferal dalam hal aktivitas sitotoxic dan kemampuan untuk memobilisasi sitokin.
Walaupun chemokin disekresikan dan dapat larut, muatan positif pada kebanyakan chemokin memungkinkan mereka untuk mengikat proteoglycans yang bermuatan negatif seperti heparan sulfat yang ada pada permukaan lumen sel-sel endotelial. Dengan demikian, chemokin ditampilkan ke sel T karena ketika mereka menggelinding di sepanjang permukaan lumen (lihat Fig. 27-2). Setelah pengikatan ligand, reseptor chemokin mengirimkan signal intraseluler yang mengakibatkan meningkatnya afinitas dan aviditas integrin sel T seperti LFA-1 dan VLA-4 (very-late antigen-4) untuk reseptor endotelialnya ICHAM-1 dan VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Hanya beberapa reseptor chemokin (CXCR4, CCR7, CCR4, dan CCR6) yang diekspresikan dengan cukup pada sel-sel T darah periferal yang istirahat untuk memediasi transisi ini. Dengan aktivasi dan stimulasi interleukin (IL)-2, peningkatan jumlah reseptor chemokin (mis; CXCR3) diekspresikan pada sel-sel T terktivasi, membuat mereka lebih merespon chemokin yang lainnya. Pada beberapa sistem yang berbeda, penghambat chemokin spesifik yang diproduksi oleh sel-sel endotelial secara dramatis mempengaruhi penahanan sel-sel T secara in vivo dan in vitro.
Kemungkinan peranan dari beberapa chemokin yang mencakup TARC (thymus activation-regulated chemokin), eotaxin, LARC, interferon-inducible protein-10 (IP-10), dan fraktalkin telah digambarkan dalam hubungannya dengan pendiaman (homing) sel T dan penahanan dalam bagian kutan. Beberapa dari hal ini dibahas secara terpisah pada bagian yang berhubungan dengan chemokin dan penyakit kulit spesifik. Akan tetapi, semua dapat diekspresikan melalui sel-sel endotelial yang mengalami inflamasi dan menggambarkan penahanan sel-sel T secara in vitro. Secara potensial, chemokin ini dapat mengatur masuknya subset sel T yang berbeda ke dalam kulit dalam kondisi inflamatori spesifik.
Fraktalkin, anggota tunggal dari family chemokin CX3C, dapat muncul dengan sendirinya karena domain chemokinnya terdapat pada puncak tertinggi dari sebuah pancang protein mirip mucin yang relatif kaku dan tertambat pada permukaan sel dari sel-sel endotelial. Seperti dengan LARC, fraktalkin sangat diupregulasi oleh sel-sel endotelial yang terstimulasi dengan TNF-α. Fraktalkin kemungkinan merupakan bagian penting dalam penerimaan sel-sel NK dan monosit-monosit, dimana terjadi ekspresi tingkat tinggi dari reseptor fraktalkin CX3CRI. Fraktalkin mungkin juga terlibat dalam penerimaan sel-sel T yang diaktivasi, yang mulai mengekspresikan CX3CRI setelah paparan terhadap IL-2.
CXCR3 berfungsi sebagai sebuah reseptor untuk ligand monokin chemokin yang ditimbulkan oleh interferon-α (Mig), IP-10, dan I-TAC (Interferon-inucible T cell α-chemoattaractant. Ketiga chemokin ini dibedakan dari chemokin yang lainnya berdasarkan upregulasi tinggi oleh interferon-α (IFN-α). Sel-sel T yang istirahat tidak mengekspresikan level fungsional dari CXCR3 tetapi mengupregulasi reseptor ini dengan aktivasi dan sitokin seperti IL-2. Sekali diekspresikan pada sel T, CXCR3 mampu menghambat mediasi sel-sel T memori pada sel-sel endotelial yang diaktivasi. Ekspresi dari ligand chemokinnya secara kuat dipengaruhi oleh IFN-α, yang bekerja secara sinergis dengan sitokin inflamatori seperti TNF- α untuk meningkatkan ekspresi dari ligand ini melalui sel-sel endotelial dan epitelial yang diaktivasi.
Pada umumnya, aktivasi sel T oleh sitokin seperti IL-2 terkait dengan meningkatnya ekspresi reseptor chemokin termasuk CCR1, CCR2, CCR5, dan CXCR3. Sama halnya subset TH1 dan TH2 (sel-sel T helper 1 dan 2) yang memiliki perbedaan peran fungsional, kemungkinan bahwa kedua subset sel T ini akan mengekspresikan reseptor chemokin yang berbeda. Tentu saja, reseptor-reseptor chemokin CCR418-20 dan CCR321 terkait dengan sel-sel TH2 in vitro, sedangkan sel-sel TH1 terkait dengan reseptor-reseptor lainnya seperti CCR5 dan CXCR3.
Dalam beberapa aspek, reseptor chemokin mungkin dipandang sebagai penanda fungsional yang mengidentifikasi limposit tipe TH1 versus TH2, yang juga mempromosikan penerimaan mereka pada bagian inflamatori yang ditandai dengan imunitas “alergi” atau “yang dimediasi sel”, masdin-masing. Pada penyakit yang dominan TH1, banyak sel-sel T yang mengekspresikan CCR5 dan CCR3. Ketika sel-sel T diaktivasi in vitro dengan adanya sitokin-sitokin yang mempromosikan TH1, reseptor chemokin yang sama – CCR5 dan CCR3 – muncul untuk diekspresikan lebih tinggi, sedangkan pada keadaan adanya sitokin-sitokin yang mempromosikan TH2, reseptor CCR4, CCR8, dan CCR3 menjadi menonjol. Ada kemungkinan terjadi beberapa overlap seperti yang digambarkan dalam beberapa keadaan dimana sel-sel T tipe TH1 dan TH2 mengekspresikan CCR4.
Setelah sel-sel T diekstravasasi dari aliran darah dan masuk ke dalam jaringan kulit, mereka sepertinya mendiami epidermis melalui chemokin dengan baik. Epidermis merupakan sebuah sumber khusus yang kaya akan chemokin, yang mencakup RANTES, MCP-1, IP-10, IL-8, LARC, dan TARC. Keratinosit dari pasien dengan penyakit kulit khusus muncul untuk mengekspresikan profil ekspresi chemokin yang agak berbeda. Sebagai contoh, keratinosit yang didapatkan dari pasien dengan dermatitis atopik disintesis mRNA-nya untuk RANTES dengan pertimbangan titik waktu yang lebih awal dalam merespon IL-4 dan TNF- α daripada mengambil keratinosit dari orang normal dan pasien dengan psoriasis. Keratinosit yang diambil dari pasien dengan psoriasis disintesis pada kadar IP-10 yang lebih tinggi dengan stimulasi sitokin seperti dengan kadar konstitusi IL-8 yang lebih tinggi, sebuah chemokin yang menerima neutrofil. Temuan ini juga telah diamati pada lesi kulit dari pasien dengan psoriasis (sebuah penyakit kulit dengan TH1 yang menonjol) dan dapat menjelaskan sejumlah besar neutrofil yang yang berada pada lapisan suprabasal dan yang diawetkan pada epidermis dari penyakit ini. IP-10 kemungkinan merekrut sel-sel T fenotipe TH1 yang diaktivasi ke dalam epidermis dan telah dipostulasi memiliki sebuah peranan dalam rekruitmen sel-sel T malignant ke dalam kulit pada lymphomas sel T kutaneus.
Sebuah chemokin baru yang disebut cutaneous T cell attractant chemokine (CTACK), baru-baru ini ditemukan dan diekspresikan secara selektif pada epidermis. Ekspresi merupakan hal yang konstitutif, walaupun diupregulasi dibawah kondisi inflamatori. CTACK telah dilaporkan prefentially menarik sel-sel T memori CLA+ in vitro dan kemungkinan memiliki peranan dalam penerimaan, dan boleh jadi bahkan dalam penghambatan, sel-sel T yang mendiami epidermis pada kulit.
Chemokin Pada Perpindahan Sel-sel Dendritik dari Kulit Menuju Nodus Limpa Regional
Sel-sel yang memiliki antigen, termasuk DC kulit, merupakan inisiator yang penting dalam respon imun, dan bentuk perpindahannya dianggap mempengaruhi hasil imunologis. Misi mereka termasuk mengambil antigen pada bagian infeksi atau luka dan membawa antigen ini menuju nodus limpa regional dimana mereka memunculkan antigen dan meregulasi respon-respon sel-sel B dan T. Ketika diaktivasi oleh sitokin inflamatori, lipopolysakarida, atau luka, DC meninggalkan bagian periferal seperti kulit, menuju pembuluh limpatik afferent, dan bermigrasi ke nodus limpa regional yang kering, dimana mereka menemui sel-sel T naive dan memori.
Chemokin menuntun DC pada perjalanan dari kulit menuju nodus limpa aliran regional melalui pembuluh lymphatik afferent. Setelah sebuah DC kulit seperti sel langerhans diaktivasi oleh berbagai molekul penstimulasi termasuk lipopolisakarida, TNF-α, dan IL-1α, DC berpindah keluar dari epidermis dan masuk ke dalam dermis. Selama proses ini, ekspresi E-cadherin didownregulasi (barangkali agar sel-sel langerhans dapat lepas dari keratinosit). Paa waktu yang bersamaan, DC yang diaktivasi (migrasi) mengupregulasi dengan kuat sintesis CCR7, reseptor utama untuk SLC, yang diekspresikan secara konstitutif melalui sel-sel endotelialial limphatic. Kemungkinan dengan mengindera sebuah gradien dari SLC, DC kemudian masuk ke pembuluh limpatik kulit dan mengalir dengan limpa menuju nodus limpa aliran regional (Fig. 27-3).
Organ-organ limphoid sekunder seperti nodus limpa secara kuat mengekspresikan SLC pada zona sel T paracortical dan mengekspresikan chemokin lainnya pada zona sel B. Sepertinya, SLC berperan sebagai signal untuk menahan pendewasaan DC pada area yang kaya sel T. DC kemungkinan juga memiliki pengaruh langsung terhadap sel B, yang melokalisir area sel B dan organ limphoid sekunder melalui ekspresi CXCR5. CXCR5 diekspresikan melalui sebuah subset DC kulit dan kemungkinan terlibat dalam mengarahkan beberapa DC menuju area sel B yang mengekspresikan ligand CXCR5, BLC (B lymphosit chemoattactant). Sel-sel T naive juga secara kuat mengekspresikan CCR7 dan menggunakan reseptor ini untuk menghalangi venule endotelial yang tinggi. Pentingnya jalur CCR7 digambarkan melalui sel langerhans dari mencit yang diberikan CCR7 yang memperlihatkan hanya sedikit migrasi kulit menuju nodus limfa regional dan melaui observasi bahwa antibodi hingga SCL menghalangi migrasi DC dari periferi menuju nodus limpa, menghambat kontak respon hipersensitif. Dengan demikian, CCR7 dan ligandnya memfasilitasi perekrutan sekurang-kurangnya dua jenis sel yang berbeda – sel T naive dan DC – menuju nodus limpa melalui dua rute yang berbeda. Akan tetapi, ekspresi CCR7 secara kuat diregulasi oleh DC dan digerakkan hanya oleh aktivasi dan maturasi.
Setelah DC mencapai nodus limpa, mereka harus berinteraksi secara fisik dengan sel-sel T naive dan memori. Zona hasil interaksi antara DC dengan sel T disebut immunologic synapse dan penting untuk aktivasi sel T. DC yang diaktivasi mensekresikan banyak chemokin yang berbeda, termasuk RANTES, MDC (macrophage-derived chemokine) dan TARC, yang sepertinya akan menarik sl-sel T menuju ke dekat DC. Selain itu, sDC yang berasal dari kulit melepaskan MDC yang cukup ke dalam medium kultur untuk menstimulasi kemotaksis yang didasari antigen, tetapi bukan sel-sel T naive. Data terbaru menunjukkan bahwa ekspresi chemokin melalui DC menyebabkan penambahan yang cepat dari sel-sel T berdasar-antigen ke DC dengan cara yang sensitif-toxin pada pertusis. Oleh karena itu, chemokin menyusun sebuah seri kompleks dari bentuk migrasi melalui pembawaan sel-sel T dan DC menuju ke batas-batas nodus limpa dimana ekspresi chemokin oleh DC-nya menjadi sebuah signal langsung untuk pengikatan sel-sel T.
CHEMOKIN PADA PENYAKIT
Dermatitis Atopik
Dermatitis atopik merupakan penyakit alergi kulit yang dimediasi oleh TH2. Penyakit ini dimanifestasikan melalui bintik-bintik xerotic, merah, bersisik, dan kadang-kadang terlisenifikasi pada kulit di lokasi-lokasi tertentu, dan gejala-gejala sistemik “alaergi” liannya. Infiltrasi inflamatori pada dermatitis atopk biasanya mengandung sejumlah variabel eosinofil, limposit, sel-sel mast, dan monosit/makrofag. Kadar IgE serum biasanya meningkat disebabkan karena peningkatan produksi IL-4. Patogenesis dermatitis atopik belum jelas, walaupun perjalanan penyakit ini terbatas sendirinya. Akan tetapi, bagian kejadian akut atau musiman kemungkinan terjadi selama masa hidup pasien. Terapi sering mengandung hidrasi kulit dan pengobatan anti inflamatori topikal termasuk glukokortikoids dan tacrolimus.
Mekanisme limposit yang mendiami kulit untuk pengaturan dermatitis atopik telah diklarifikasi melalui data eksperimental yang menunjukkan bahwa reseptor chemokin yang terkait dengan TH2, CCR4, dalam hubungan dengan ligandnya, TARC, kemungkinan memiliki peranan dalam penerimaan sel-sel T pada kulit atopik. Sebuah mencit model dari dermatitis atopik (mencit NC/Nga) telah dilaporkan, dimana kulitnya pada usia delapan minggu secara spontan akan mulai mengekposisi erosi, pengeringan, dan eritema. Secara histologis, sesuatu yang mirip dengan dermatitis atopik manusia dimulai pada waktu yang bersamaan dan IL-4 diproduksi secara berlebihan pada kulit. Seperti pada manusia, kadar IgE serum meningkat. Suatu patogen exogen (elergen) dianggap memiliki peranan dalam perkembangan lesi yang menyerupai dermatitis atopik karena lesi tidak muncul ketika model hewan dimasukkan ke sebuah lingkungan yang lebih bersih daripada dengan mencit konvensional. Agen-agen (glucocorticoid dan tacrolimus) yang efektif pada pengobatan dermatitis atopik manusia juga efektif pada lesi kulit mencit ini.
TARC dengan kuat diekspresikan pada lapisan sel basal pada lesi kulit dari mencit NC/Nga. Sebaliknya, ekspresi TARC pada kulit dapat diabaikan bila hewan ini dipindahkan ke kondisi bersih. Pada manusia dengan dermatitis atopik, limposit CI A+CCR4+ meningkat pada sejumlah darah periferal yang dibandingkan dengan subjek kontrol. Selain itu, kadar serum TARC pada pasien dermatitis atopik adalah sepuluh kali lipat lebih tinggi daripada konsentrasi yang ditemukan pada individu yang tidak dipengaruhi dan terkait dengan keparahan penyakit, sedangkan pasien dengan psoriasis hanya menunjukkan peningkatan minimal TARC dalam serum. Dengan demikian, ada hubungan data yang kuat pada manusia untuk mendukung peranan TARC dan CCR4 pada patogenesis dermatitis atopik.
Reseptor chemokin lainnya, kemungkinan juga berperan dalam dermatitis atopik. Penerimaan eosinofil pada kulit merupakan sesuatu yang sering ditemukan pada penyakit kulit alergi, termasuk dermatitis atopik dan reaksi obat kutaneus. Eotaxin, awalnya diisolasi dari cairan bronchoalveolar babi guinea setelah inflamasi alergik ekperimental, ikatan utama CCR3, sebuah reseptor yang diekspresikan oleh eosinofil, basofil, dan sel-sel T tipe TH2. Injeksi eotaxin ke dalam kulit mendorong penerimaan eosinofil, sedangkan antibodi antitoxin menunda penerimaan eosinofil pada kulit pada reaksi alergi fase lambat dalam kulit mencit.
CCR3 baru-baru ini diketahui diekspresikan oleh keratinosit, akan tetapi secara umum diekspresikan dengan kadar yang lebih rendah daripada yang ditemukan pada eosinofil. Ekspresi imunoreaktif dan mRNA eotaxin serta CCR3 dimana keduanya meningkat pada lesi kulit pasien dermatitis atopik, tetapi tidak pada subjek kontrol nonatopik. Eotaxin meningkatkan proliferasi keratinosit yang mengkspresikan CCR3 in vitro. Kadar serum eotaxin, RANTES, MCP-1, dan MIP-1α ditambahkan pada pasien dermatitis atopik. Terakhir, ekspresi eotaxin (dan RANTES) oleh sel-sel endotelial kulit berhubungan dengan kemunculan eosinofil pada dermis pasien onchocerciasis yang mengalami reaksi alergi setelah pengobatan dengan ivermectin. Dengan demikian, produksi eotaxin pada kulit kemungkinan berkontribusi terhadap penerimaan eosinofil dan limposit TH2 melalui ikatan langsung dengan CCR3. Disamping itu, ekspresi CCR3 oleh keratinosit sebenarnya berperan dalam pengendalian proliferasi keratinosit.
Psoriasis
Psoriasis, sebuah gangguan inflamatori kulit yang ditandai dengan ketebalan, plak pruritik, belum memiliki etiologi yang jelas, walaupun dianggap dimediasi oleh sel T pada penyakit autoimun. Secara histologis, terdapat banyak netrofil pada epidermis, sel T pada epidermis dan dermis, serta sel-sel imun lainnya seperti sel mast, yang kemungkinan muncul dengan jumlah yang lebih banyak dari jumlah normal.
Jalur lalulintas potensial yang ganda dapat dimediasi oleh chemokin pada penyakit psoriasis. Chemokin yang diekspresikan melalui sel-sel endotelial vaskuler sepertinya menyebabkan penghambatan sel-sel T memori efektor. LARC memediasi penghambatan subset sel-sel T yang mengekspresikan CCR6 untuk sel-sel endotelial yang diaktivasi pada keadaan in vitro yang menstimulasi aliran darah. Disamping sel-sel endotelial, keratinosit memproduksi LARC, yang kemungkinan merupakan sebuah faktor dalam penerimaan sel-sel T dan DC yang imatur pada epidermis. Tentunya, LARC dan CCR6 diupregulasi pada kulit pasien psoriasis.
TARC diproduksi oleh sel-sel endotelial kulit dari lesi kulit psoriatik. Walaupun reseptornya, CCR4, telah dikaitkan dengan sel-sel T tipe TH2, terdapat bukti yang mendukung bahwa sel-sel T tipe TH1 dapat pula mengekspresikan reseptor ini. Walaupun TARC diekspresikan pada kulit lesi dermatitis atopik, belum diketahui apakah keratinosit atau bukan yang mengekspresikan chemokin ini pada lesi kulit psoriatik.
Neutrofil pada epidermis kulit psoriatik sepertinya ditarik ke sana oleh IL-8 kadar tinggi, yang akan berperan melalui CXCR1 dan CXCR2. Disamping menarik neutrofil, IL-8 merupakan sebuah chemokin ELR- CXC yang angiogenik dan mampu menarik sel-sel endotelial. Pengaruh proangiogenik ini dapat mengkibatkan formasi yang panjang, pembuluh darah kapiler berlekuk pada papillary dermis yang merupakan karakteristik psoriasis. Selain itu, keratinosit juga mengekspresikan CXCR2 dan dengan demikian kemungkinan diautoregulasi melalui ekspresi ligand CXCR2 pada kulit.
Berabgai chemokin, termasuk TARC, LARC, RANTES, Mig, dan CTACK, diekspresikan pada epidermis psoriatik, tetapi mereka juga ditemukan pada berbagai penyakit kulit, termasuk CTCL (cutaneous T cell lymphomas) dan dermatitis atopik. Sel T yang diaktivasi, secara umum akan mengekspresikan semua reseptor chemokin yang diperlukan untuk signal melalui lima chemokin yang disebutkan di atas. Kebutuhan akan beberapa dari chemokin ini untuk penerimaan sel-sel T pada epidermis sulit untuk dibedakan tanpa sebuah jalur spesifik dari aktivitas mereka yang memblokir secara individual. Ekspresi chemokin yang sangat berlebihan pada psoriasis menandakan bahwa penutupan beberapa jalur chemokin tunggal kemungkinan tidak terbukti efektif pada manajemen klinis dari penyakit ini. Keratinosit yang didapatkan dari pasien psoriasis kelihatannya juga mengekspresikan lebih banyak IL-8 dan IP-10, sedangkan klaim telah dibuat untuk ekspresi TARC yang lebih besar dari keratinosit pasien dermatitis atopik. RANTES dan MCP-1 diproduksi melalui keratinosit kultur yang distimulasi dari pasien psoriasi dan dermatitis atopik. Apakah bentuk ekspresi ini kemungkinan dapat diaplikasikan untuk populasi pasien yang lebih besar dengan psoriasis dan dermatitis atopik, belum diketahui.
Kanker
Chemokin kemungkinan berperan pada formasi dan imunitas tumor pada beberapa cara yang berbeda termasuk pengaturan angiogenesis dan induksi respon imun tumor. Chemokin CXC yang mengekspresikan tiga motif asam amino yang mengandung Glu-Leu-Arg (ELR) yang dengan seketika mendahului tanda CXC bersifat angiogenik, sedangkan kebanyakan chemokin non-ELR CXC kecuali SDF-1, bersifat angiostatik. Belum jelas bahwa chemokin ELR- sebenarnya mengikat reseptor chemokin untuk mengurangi angiogenesis. Telah diusulkan bahwa mereka berperan sebagai faktor pertumbuhan pemindah dari proteoglican. Dalam beberapa aspek, keseimbangan antara chemokin ELR- dan ELR+ dianggap berkontribusi pada regulasi angiogenesis yang kompleks pada bagian tumor. IL-8, sebuah prototipe chemokin ELR+ dapat disekresikan oleh sel-sel melanoma dan telah dideteksi dalam hubungannya dengan diseminasi metastatik dari kanker ini. IL-8 kemungkinan pula berperan sebagai faktor pertumbuhan autokrin untuk melanoma, seperti untuk beberapa tipe kanker lainnya. Walaupun CXCR1 dan CXCR2 pada umumnya mengikat IL-8, beberapa chemokin ELR+ CXC lainnya termasuk growth-regulated oncogene α (GRO α) dan ephitel-neutrophil-activating peptide-78 (ENA-78), utamanya berikatan dengan CXCR2. Pada kebanyakan contoh, kemunculan CXCR2 terkait dengan angiogenik dan sifat regulatori pertumbuhan tumor.
Tumor, termasuk melanoma, telah lama diketahui mensekresikan chemokin dan mampu menarik berbagai sel-sel imun. Pertanyaan yang muncul adalah mengapa perilaku ini tidak mengganggu terhadap tumor itu sendiri. Sebagai contoh, kanker payudara mensekresikan macrophage chemotactic protein-1 (MCP-1), yang menarik makrofag melalui CCR2. Kadar MCP-1 jaringan yang lebih tinggi berhubungan dengan peningkatan jumlah makrofag dalam jaringan. Sebuah hipotesis awal kemungkinan bahwa attraksi sel-sel imun akan berkontribusi terhadap kejelasan imunologis tumor. Akan tetapi, data terbaru menunjukkan bahwa sel-sel inflamatori seperti makrofag sebenarnya dapat berperan penting dalam invasi tumor dan metastasis. Pertama, MCP-1 kemungkinan meningkatkan ekspresi makrofag IL-4 melalui sebuah loop feedback autocrine dan mungkin memutarbalikkan respon imun dari sebuah respon yang dimediasi sel (antitumor) kepada salah satu yang bersifat humoral. Kedua, terdapat bukti bahwa sel-sel imun tertentu seperti makrofag, sebenarnya mendorong invasi tumor dan metastasis. Mencit yang mengalami defisiensi CSF-1 (colony-stimulating factor-1), sebuah faktor yang dibutuhkan makrofag untuk bertahan dan berkembang, memiliki risiko yang kurang untuk perkembangan tumor invasif atau metastasis tumor. Walaupun mekanisme tepat yang digunakan makrofag menunda progresif tumor belum diketahui, namun faktor pertumbuhan, faktor angiogenik, dan matriks metalloprotease yang diproduksi oleh makrofag kemungkinan semuanya dapat mempengaruhi pertumbuhan tumor dan metastasis. Dengan demikian, produksi chemokin oleh tumor dan hubungan perpindahan sel-sel tertentu seperti makrofag, kemungkinan bermanfaat dalam peningkatan vaskularitas dan mendorong metastasis.
Pengaruh-pengaruh antitumor pada chemokin tertentu dapat terjadi melalui berbagai mekanisme ligand ELR- CXCR3 seperti IP-10 yang merupakan antiangiogenik potensial dan dapat berperan sebagai efektor downstream dari IL-12-induced, angiostasis yang tergantung pada NK sel. Beberapa tumor, seperti kanker payudara dapat mensintesis LARC, dan tumor ini menarik DC imatur yang mengekspresikan CCR6. Secara eksperimen, LARC telah dipindahkan ke dalam tumor murine, dimana LARC menarik DC pada mencit dan menekan pertumbuhan tumor pada sistem eksperimental. Akan tetapi, belum jelas apakah kemampuan tumor pada manusia untuk mengekspresikan LARC berkaitan dengan sebuah prognosis klinis yang lebih baik.
Produksi sitokin dan chemokin pada bagian tumor atau oleh tumor, mungkin pada awalnya kelihatan tidak bermanfaat terhadap tumor. Akan tetapi banyak tumor yang pada awalnya muncul dari bagian yang meradang secara kronis (yaitu luka kronik pada kasus karsinoma sel squamous) atau sebagai akibat dari infeksi [sarkoma kaposi dan human herpesvirus (HHV)-8]. Pengaturan awal dari berbagai tumor tentunya mungkin menjadi sebuah proses dimana penerimaan sel-sel inflamatori bermanfaat bagi organisme secara keseluruhan. Tumor yang muncul dan bertahan, seperti pada mileau kemungkinan resisten terhadap efek antitumor biasa dari sel-sel imun.
Metastasis tumor merupakan sumber yang paling umum dari mortalitas dan morbiditas kanker. Dengan kanker-kanker kulit seperti melanoma, terdapat kecenderungan untuk daerah tertentu seperti otak, paru-paru, dan hati, seperti halnya dengan bagian kulit yang renggang. Kanker dapat pula mengalami metastasis melalui limpatik aferent dan secepatnya mencapai nodus limpa yang mengalir ke bagian regional. Penemuan metastsis nodal merupakan prediktor yang paling kuat untuk prognosis yang buruk pada melanoma.
Chemokin kemungkinan memiliki sebuah peranan penting pada metastasis kanker yang spesifik-tempat di payudara dan melanoma. Bentuk kanker payudara dan sel melanoma manusia mengekspresikan reseptor chemokin CXCR4 dan CCR7, sedangkan sel-sel epitelial payudara normal dan melanosit tidak muncul untuk mengekspresikan resptor-reseptor ini. Ekstrak yang berasal dari jaringan (Mis; paru-paru) yang umumnya merupakan daerah metastasis kanker payudara mempengaruhi kemotaksis bentuk sel kanker payudara pada sebuah perlakuan tergantung CXCR4. Lebih lanjut, pada sebuah sistem mencit, antibodi anti CXCR4 menghentikan metastasis bentuk sel-sel kanker payudara pada manusia. Penjelasan yang diberikan bahwa CCR7 terlibat dalam migrasi DC ke dalam nodus limpatik aferent dan limpa yang mengalir setelah aktivasi, tambahan CCR7 yang diberikan oleh kanker kemungkinan menyebabkan sel-sel ini mendiami nodus limpatic aferen dan limpa yang mengalir secara baik. Dalam mendukung hipotesisi ini, CCR7 oleh B16 sel-sel melanoma murine yang ditemukan mengalami metastasis dengan efisiensi yang secara signifikan lebih tinggi untuk nodus limpa regional daripada sel-sel B16 parental mock-transfected setelah inokulasi ke dalam telapak kaki mencit. Menetralisir antibodi anti-SLC yang dikoinjeksi dengan sel-sel melanoma yang mengekspresikan CCR7 dapat mencegah metastasis pada nodus limpa regional, yang menandakan bahwa terapi yang ditujukan untuk ligand-ligand CCR7 (atau CCR7 sendiri) kemungkinan menjadi penting dalam mereduksi metastasisi nodal.
Penyakit-penyakit Infeksi
Walaupun chemokin dan reseptor chemokin kemungkinan harus terususun sebagai sebuah respon host untuk agent infeksi, data terbaru menunjukkan bahwa organisme penginfeksi kemungkinan memiliki molekul seperti chemokin co-opted atau reseptor chemokin untuk kepentingan mereka sendiri dalam hal-hal yang selektif. Berbagai mikroorganisme, termasuk cytomegalovirus dan hipervirus sarkoma kaposi (human herpesvirus-8), mengekspresikan protein seperti reseptor chemokin begitu mereka bersatu dalam sel host. Dalam kasus herpervirus sarkoma kaposi GPCR, reseptor ini mampu merangsang pengikatan beberapa chemokin. Lebih penting lagi, reseptor ini aktif secara konstitutif dan kemungkinan bekerja sebagai perangsang pertumbuhan pada sarkoma kaposi.
HIV-1 merupakan sebuah retrovirus yang masuk ke dalam sel-sel melalui fusi membran yang tergantung reseptor. CD4 merupakan reseptor fusi utama untuk semua strain HIV-1 dan berikatan dengan protein HIV-1 gp120 dan gp41. Akan tetapi, strain berbeda dari HIV-1 lebih memilih menggunakan CXCR4 (T-tropik), atau CCR5 (M-tropik), atau bahkan reseptor chemokin sebagai reseptor entry. Sementara reseptor chemokin lainnya secara potensial dapat berfungsi sebagai koreseptor, kebanyakan strain klinis HIV-1 utamanya dual-tropik baik untuk CCR5 maupun untuk CXCR4.
Penemuan sebuah penghapusan berpasangan 32-basa (∆32) dalam CCR5 pada beberapa individu menyebabkan rendahnya kadar ekspresi CCR5 pada sel-sel T dan DC, dan hal tersebut berhubungan dengan sebuah resistansi dramatik terhadap infeksi HIV-1, yang menunjukkan sebuah peranan yang jelas untuk CCR5 dalam patogenesis infeksi HIV-1. Frekuensi mutasi ∆32 pada manusia sangat tinggi, dan tidak adanya CCR5 yang lengkap pada homozigot telah dikaitkan hanya dengan bentuk yang lebih akut secara kronis dari sarkoidosis. Sebaliknya, individu-individu ini sehat. Faktanya, terdapat hubungan penyakit autoimun yang kurang parah dengan mutasi ini.
Sel-sel langerhans berada dalam jumlah banyak dalam mukosa genital dan kemungkinan menjadi target pertama dari infeksi HIV-1. Karena terinfeksi dan kemudian terlokalisasi pada nodus limpa regional, fisiologi jalur migratori sel-sel langerhans dapat juga secara kebetulan menyebabkan transmisi HIV-1 ke dalam sel-sel T dalam organ limpoid sekunder. CCR5 diekspresikan oleh sel-sel langerhans imatur atau yang beristirahat pada epidermis, dan analog RANTES memblok infeksi HIV pada sel-sel langerhans. Dengan pencegahan ekspresi CCR5 pada sel-sel langerhans, mutasi ∆32 dapat mengurangi infeksi HIV-1 pada sel-sel langerhans seperti pada sel-sel T. Dengan demikian, antagonis CCR5 boleh jadi penggunaan terapeutik dalam pengobatan atau pencegahan penyakit HIV-1.
CXCR4 kemungkinan pula berperan dalam transmisi HIV-1 melalui DC kulit. Sebagai DC yang dewasa, mereka secara kuat mengekspresikan CXCR4 bersama dengan CXCR7. Pada keadaan ini, mereka kemungkinan dapat terinfeksi dengan virus-virus dual-tropik atau virus-virus T-tropik dan bermigrasi ke nodus limpa regional yang bersirkulasi. Peranan CXCR4 secara klinis belum jelas karena polimorpis manusia pada CXCR4 belum secara tegas dihubungkan dengan sebuah pencegahan atau sebuah pengaruh delesi pada penyakit HIV-1. terdapat sebuah polimorphis nukleotida tunggal pada daerah 3’ yang tidak dikodekan pada SDF-1; akan tetapi, hal tersebut mungkin terkait progresi penyakti HIV-1 yang tertunda. Mutan-mutan delesi pada manusia untuk CXCR4 sepertinya tidak ada karena CXCR4 menjadi penting bagi formasi sistem vaskuler pada usus dan jantung, seperti yang ditunjukkan pada lethal neonatal setelah penghapusan ditargetkan pada CXCR4 pada mencit.
Karena sebuah chemokin berperan dalam sebuah mekanisme untuk melindungi organisme tingkat tinggi dari mikroba, maka mikroba telah mengembangkan mekanisme untuk mengambil alih chemokin dan reseptornya untuk kepentingan mikroba sendiri. Tercatat bahwa, mikroba sendiri (mis; molluscum contagiosum virus dan HHV-8) memproduksi antagonist chemokin spektrum-luas yang kemungkinan bertanggung jawab pada kurangnya inflamasi pada daerah infeksi. Penelitian terbaru dengan antagonist chemokin CCR5 menunjukkan kemungkinan yang nyata bahwa agent yang berdasarkan chemokin akan digunakan untuk mengobati atau mencegah penyakit HIV-1 dan bahwa perbaikan antagonist chemokin dapat menyebabkan perkembangan agen-agen ati-inflamatori yang efektif.
Jalur pensinyalan hanya merupakan permulaan untuk dipahami, dan penelitian selanjutnya perlu dilakukan untuk memahami regulasi dari reseptor ini, spesifitas dari aktivitas intraselulernya, dan mekanisme-mekanisme yang bekerja pada permukaan beragai chemokin yang ada pada bagian inflamatori.
Comments
Post a Comment