Pensinyalan CD40 dan Ketidakstabilan Plak
Abstrak
Sekarang ini, telah banyak bukti yang mendukung pendapat yang mengatakan athrosklerosis sebagai sebuah penyakit inflammatory kronis dan melibatkan komponen-komponen sistem kekebalan dalam proses atherogenesis nya. Penelitian terbaru telah menemukan ekspresi yang berlebihan dari mediator imun kuat CD40 dan pasangannya ligan CD40 (CD40L) pada lesi-lesi atherosclerosis manusia dan pada lesi-lesi eksperimental. Khususnya, gangguan interaksi CD40/CD40L tidak hanya mengurangi pembentukan dan perkembangan atheroma pada mencit, tetapi juga mengarahkan perubahan-perubahan pada sifat biologis dan struktur lesi, yang terkait dengan “stabilisasi plak” pada manusia. Sesuai dengan hipotesis bahwa pensinyalan CD40 mempromosikan ketidakstabilan plak, penelitian-penelitian in vitro menunjukkan bahwa pengikatan CD40 pada tipe-tipe sel yang terkait atheroma, yakni sel-sel endotelium, sel-sel otot halus, dan makrofage, memperantarai fungsi-fungsi yang dianggap penting bagi proses atherogenesis, seperti ekspresi sitokin, chemokin, faktor-faktor pertumbuhan, matriks metaloproteinase, dan prokoagulan. Kombinasi antara respons-respons yang biologis proatherogenik yang dipicu oleh pengikatan CD40 pada sel-sel endotelium, sel-sel otot halus, dan makrofage-makrofage secara in vitro dan hasil dari penelitian-penelitian in vivo tentang perintangan pensinyalan CD40 menunjukkan adanya peran penting dari kombinasi reseptor/ligan ini selama proses atherogenesis, sehingga mengusulkan interaksi CD40/CD40L sebagai sebuah target terapeutik potensial baru untuk penyakit manusia yang prevalen ini.
Kata kunci: CD40, CD40L, atherosclerosis, inflamasi, imunitas
Konsep mekanisme patogenik dari atherosklerosis baru-baru telah mengalami mengalami evolusi besar. Kita telah mempelajari bahwa komplikasi-komplikasi atheroskleoris umumnya melibatkan lesi-lesi non-stenotik, sehingga kita lebih berfokus pada sifat biologis plak ketimbang berfokus pada hidrolik. Demikian juga, pendapat bahwa atherome merupakan satu-satunya akumulasi lipoprotein plasma yang secara progresif menghasilkan oklusi luminal telah menyebabkan kebanyakan orang memahami atherosklerosis sebagai sebuah penyakit inflammatory kronis dimana jalur-jalur lipid dan inflammatory terjalin dalam sebuah jaringan kompleks. Beberapa dekade yang lalu, muncul bukti yang menghubungkan sel-sel inflammatory dengan atherogenesis, yakni akumulasi fagosit-fagosit mononuklear pada lesi-lesi atheroskelrosis dini dan kompleks. Meski demikian, keterlibatan imunitas seluler pada penyakit manusia yang prevalen ini baru muncul belakangan ini. Pada pertengahan 1980an, kelompok G.K. Hansson menunjukkan bahwa limfosit T merupakan tipe sel yang dominan dalam atheroma. Limfosit T CD4+ ini mewakili sebuah populasi poliklonal dari sel-sel yang teraktivasi terus menerus dalam lesi-lesi stadium akhir. Meskipun ada pemahaman bahwa atherogenesis melibatkan sel-sel yang imunokompeten, namun mediator dan mekanisme yang memicu proses-proses inflammatory kronis yang terlibat dalam pembentukan dan perkembangan plak, dan yang akhirnya memicu komplikasi-komplikasi klinis akut, masih belum diketahui seluruhnya.
Penelitian awal tentang reseptor CD40 dan pasangannya ligan CD40 (CD40L, baru-baru ini disebut CD154) menganggap ekspresi CD40 terbatas pada limfosit B dan CD40L pada limfosit T CD4+. Demikian juga, penelitian-penelitian fungsional berfokus pada peranan pensinyalan CD40 dalam interaksi limfosit T/B, yang memperantarai aktivasi dan diferensiasi sel B tergantung-sel T yang diperlukan untuk respons imun humoral dewasa. Tentunya, interaksi yang terganggu antara CD40 dan ligannya, seperti yang disebabkan oleh mutasi gen, memicu imunodefisiensi parah pada model hewan dan pada manusia, seperti sindrom hiper-IgM terkait X. Akan tetapi, penelitian-penelitian terbaru menentang pendapat yang mengatakan bahwa interaksi CD40/CD40L merupakan satu-satunya kofaktor limfositik yang semata-mata berfungsi pada respons imun humoral dependen-timus. Sekarang kita memahami bahwa berbagai sel leukosit, dan beberapa sel non-leukosit, mengekspresikan CD40 dan CD40L (Tabel 1). Lebih jauh, pengikatan CD40 meregulasi berbagai fungsi biologis, mulai dari imunitas seluler hingga inflamasi, dua proses yang terkait erat dengan atherogenesis.
Ekspresi CD40 dan CD40L dalam Sel Manusia yang Terkait Atheroma
Pengidentifikasian limfosit T sebagai sumber asal CD40L pada tahun 1992, bersama dengan keberadaan limfosit T CD4+ terkativasi terus-menerus pada atheroma manusia, menjadi stadium untuk kemungkinan keterlibatan mediator imun ini dalam atherogenesis. Hanya satu tahun kemudian, Cocks dkk menunjukkan ekspresi transkrip-transkrip CD40L dengan makrofage-makrofage yang dikulturkan (M{Phi}). Lebih jauh, Alderson dkk menunjukkan bahwa ekspresi protein CD40 konstitutif oleh tipe sel ini meningkat saat merespon terhadap faktor penstimulasi koloni granulosit mediator inflammatory/M {Phi} (GM-CSF) dan interferon (IFN)-gamma, molekul-molekul yang diekspresikan secara berlebihan pada atheroma manusia. Pada tahun 1995, tiga kelompok peneliti secara terpisah melaporkan ekspresi CD40 fungsional pada sel-sel endotelium (EC). EC yang dikulturkan serta endotelium dari jaringan vaskular sehat mengeksoresikan reseptor ini secara konstitutif. Stimulasi dengan interleukin (IL)-1, faktor nekrosis tumir (TNF)-alfa, dan khususnya IFN-gamma, yang merupakan sitokin profinlammatory yang melimpah dalam atheroma, meningkatkan ekspresi CD40 endotelium secara in vitro. Demikian juga, endotelium dalam pembuluh-pembuluh jaringan kulit yang terinflamasi menunjukkan ekspresi CD40 yang meningkat (in situ).
Pada tahun 1997 kami melaporkan ko-lokalisasi CD40 dan CD40L pada EC yang terkait ateroma, sel-sel otot halus (SMC), dan Mπ in vitro dan in situ (Gambar 1). Lebih daripada itu, lifmosit-limfosit T dalam lesi atherosklerosis manusia juga mengekspresikan CD40L. Walaupun pada mulanya dibahas dengan kontriversi, namun beberapa kelompok peneliti telah menguatkan adanya ekspresi CD40L pada tipe sel non-limfosit (Tabel 1). Reseptor dan ligan, yang diekspresikan pada EC, SCM, dan Mπ yang dikulturkan, memiliki fungsi dalam memperantarai berbagai proses proatherogenik yang disebutkan berikut (Tabel 2). Dalam beberapa penelitina yang lain, kelompok kami menunjukkan ekspresi CD40 dan CD40L dalam jaringan atheromatous mencit hiperkolesterolemia dengan pola pewarnaan yang mirip dengan yang diamati pada manusia. Baru-baru ini, trombosit dimasukkan disebagai sumber CD40L. Sel-sel ini melepaskan ligan fungsional yang tersimpan dan telah tersintesis dalam beberapa detik setelah aktivasi in vitro dan selama pembentukan trhombus in vivo.
Peranan CD40/CD40L (In Vivo) dalam Atherogenesis
Dengan banyaknya CD40 dan CD40L baik pada atheroma manusia maupun pada atheroma eksperimental, kita memerlukan bukti in vivo langsung yang menunjukkan bahwa penghambatan pensinyalan CD40 memodifikasi penyakit ini. Tentunya, perlakuan dengan antibodi CD40L anti-mencit yang membatasi atherosclerosis pada mencit defisien-reseptor LDL yang mengkonsumsi diet berkolesterol-tinggi selama 12 pekan, secara signifikan mengurangi ukuran dan kandungan lipid lesi-lesi atherosklerosis aortik. Lebih lanjut, atheroma mencit yang diperlakukan dengan anti-CD40L mengandung jauh lebih sedikit Mπ dan limfosit T, serta menunjukkan ekspresi molekul adhesi dan matriks metaloproteinase (MMP) yang berkurang dibanding dengan kontrol. Penelitian-penelitian yang menggunakan reseptor CD40L/lipoprotein berkepadatan rendah (Ldlr) atau mencit mutan yang defisien ganda apolipoprotein E (ApoE)/CD40L mendukung peranan penting yang dimiliki pensinyalan CD40 selama inisiasi dan perkembangan lesi atherosklerotik pada dua turunan mencit berbeda.
Temuan-temuan ini tidak hanya memberikan bukti baru tentang pentingnya jalur-jalur inflammatory dalam pembentukan atheroma sebagai respon terhadap LDL yang meningkat, tetapi juga menekankan interaksi CD40/CD40L sebagai sebuah target pengobatan yang potensial. Akan tetapi, perintangan jalus CD40/CD40L secara kontinyu mulai usia sangat dini dan sterusnya kemungkinan tidak dapat menjadi strategi terapi yang menarik. Dengan demikian kami menguji apakah perintangan pensinyalan CD40 bisa menghambat perkembangan atau membalikkan lesi-lesi atherosklerosis yang telah terbentuk (secara in vivo). Menariknya, perlakuan dengan antibodi anti-CD40L terhadap mencit yang defisien Ldlr selama paruh kedua resimen diet berkolesterol tinggi selama 26 pekan tidak menyebabkan kemunduran lesi, tetapi menghambat perkembangan plak-plak atherosklerosis yang telah terbentuk, sebagaimana diindikasikan oleh ukuran lesi. Akan tetapi, perlu dicatat bahwa perintangan pensinyalan CD40 merubah komposisi atheroma. Pengobatan dengan antibodi menghasilkan penurunan kanrungan komponen proatherogenik seperti Mπ, lipid, dan sitokin-sitokin inflammatory, tetapi kandungan SMC dan kolagen fibrillar yang relatif meningkat. Perubahan-perubahan morfologis yang serupa telah dilaporkan pada mencit yang kekurangan ApoE, yang menunjukkan bahwa perintangan pensinyalan CD40 meningkatkan kestabilan plak tanpa tergantung pada turunan mencit tertentu.
Jika digabungkan, penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa pengikatan CD40 pada sel-sel yang terkait atheroma mempromosikan atherogenesis sehingga perintangan interaksi CD40/Cd40L pada mencit membantu perkembangan ciri-ciri plak atherosklerosis yang terkait dengan stabilitas pada manusia.
Fungsi Atherogenik Potensial dari Interaksi CD40/CD40L
Modulasi karakteristik plak menjadi karakteristik lesi stabil yang lebih tidak rentan perpecahan akibat perintangan interaksi CD40/CD40L sesuai dengan proses proatherogenik yang dipicu oleh pengikatan CD40 dalam sel-sel terkait atheroma secara in vitro. Pada bagian berikut, kita akan meninjau efek-efek pengikatan CD40 ini dalam tiga bagian, yaitu: inisiasi, progresi, dan komplikasi akut lesi-lesi atherosklerotik (Gbr 2A sampai 2C). Walaupun pendekatan ini terlalu menyederhanakan penyakit kompleks ini, namun pembagian tahapan ini mengilustrasikan bagaimana pensinyalan CD40 bisa berdampak pada atherosklerosis pada semua tahapan.
Inisiasi pembentukan lesi atheroscklerosis
Pemicu awal ekspresi CD40 dan CD40L dalam limfosit T, Mπ, EC dan SMC lesi-lesi atherosklerotik manusia yang sedang berkembang tetap belum pasti. Akan tetapi, kandidat-kandidat melibatkan lipoprotein termodifikasi, seperti LDL teroksidasi, patogen-patogen seperti Chlamydia pneumonia, gaya-gaya mekanis yang terganggu, atau protein kejut panas (Gbr 2A dan 3A). Dalam mendukung hipotesis ini, sebuah penelitian terbaru mengkolokalisasi CD40 dan CD40 lesi dengan karakteristik epitop dari LDL. Lebih daripada itu, baru-baru ini ditunjukkan bahwa lipid mengurangi batas ekspresi CD40L dalam atheroma eksperimental. Presentasi antigen ke limfosit T bisa menjadi jalur lain untuk mengawai ekspresi CD40L. Disamping itu, CD40L bisa meningkatkan ekspresinya sendiri serta ekspresi reseptornya. Terakhir, IFN-gamma, sebuah sitokin yang diekspresikan aawl selama atherogenesis, secara kuat menginduksi ekspresi CD40/CD40L. Menariknya, kontak dengan EC menstabilan transkrip-transkrip CD40L dalam limfosit T melalui interaksi LFA (antigen terkait fungsi limfosit) dengan 3/CD2, kemungkinan meningkatkan awal ekspresi protein CD40L pada limfosit T CD4+ yang baru teraktivasi (Gambar 2A).
Adhesi sel-sel imunokompeten
Adhesi sel-sel imunokompeten yang meningkat pada endotelium bisa menjadi salah satu fungsi proatherogenik paling awal yang memperantarai interaksi CD40/CD40L/ Pengikatan CD40 pada EC dan SMC menginduksi ekspresi molekul adhesi leukosit seperti molekul adhesi sel vaskular (VCAM)-1, E-selektin, dan molekul adhesi antar-seluler (ICAM)-1, sedangkan pengikatan CD40 ke Mπ memicu ekspresi LFA-1 dan ICAM-1 (Tabel 2 dan Gambar 2A). Khususnya, stimulasi dengan CD40L meningkatkan adhesi limfosit T ke EC yang dikulturkan, tetapi berkurang untuk neutrofil, sebuah tipe sel yang tidak umum dideteksi dalam atheroma manusia yang tidak terganggu. Signifikansi molekul-molekul adhesi ini dalam atherogenesis telah ditunjukkan pada model-model eksperimental dimana kekurangan molekul adhesi akibat CD40L seperti ICAM-1, VCAM-1, atau P/E-selektin tidak hanya secara signifikan mengurnagi adhesi sel-sel imunokompeten, tetapi juga mengurangi ukuran lesi atherosklerotik pada mencit yang kekurangan ApoE.
Sekarang ini, telah banyak bukti yang mendukung pendapat yang mengatakan athrosklerosis sebagai sebuah penyakit inflammatory kronis dan melibatkan komponen-komponen sistem kekebalan dalam proses atherogenesis nya. Penelitian terbaru telah menemukan ekspresi yang berlebihan dari mediator imun kuat CD40 dan pasangannya ligan CD40 (CD40L) pada lesi-lesi atherosclerosis manusia dan pada lesi-lesi eksperimental. Khususnya, gangguan interaksi CD40/CD40L tidak hanya mengurangi pembentukan dan perkembangan atheroma pada mencit, tetapi juga mengarahkan perubahan-perubahan pada sifat biologis dan struktur lesi, yang terkait dengan “stabilisasi plak” pada manusia. Sesuai dengan hipotesis bahwa pensinyalan CD40 mempromosikan ketidakstabilan plak, penelitian-penelitian in vitro menunjukkan bahwa pengikatan CD40 pada tipe-tipe sel yang terkait atheroma, yakni sel-sel endotelium, sel-sel otot halus, dan makrofage, memperantarai fungsi-fungsi yang dianggap penting bagi proses atherogenesis, seperti ekspresi sitokin, chemokin, faktor-faktor pertumbuhan, matriks metaloproteinase, dan prokoagulan. Kombinasi antara respons-respons yang biologis proatherogenik yang dipicu oleh pengikatan CD40 pada sel-sel endotelium, sel-sel otot halus, dan makrofage-makrofage secara in vitro dan hasil dari penelitian-penelitian in vivo tentang perintangan pensinyalan CD40 menunjukkan adanya peran penting dari kombinasi reseptor/ligan ini selama proses atherogenesis, sehingga mengusulkan interaksi CD40/CD40L sebagai sebuah target terapeutik potensial baru untuk penyakit manusia yang prevalen ini.
Kata kunci: CD40, CD40L, atherosclerosis, inflamasi, imunitas
Konsep mekanisme patogenik dari atherosklerosis baru-baru telah mengalami mengalami evolusi besar. Kita telah mempelajari bahwa komplikasi-komplikasi atheroskleoris umumnya melibatkan lesi-lesi non-stenotik, sehingga kita lebih berfokus pada sifat biologis plak ketimbang berfokus pada hidrolik. Demikian juga, pendapat bahwa atherome merupakan satu-satunya akumulasi lipoprotein plasma yang secara progresif menghasilkan oklusi luminal telah menyebabkan kebanyakan orang memahami atherosklerosis sebagai sebuah penyakit inflammatory kronis dimana jalur-jalur lipid dan inflammatory terjalin dalam sebuah jaringan kompleks. Beberapa dekade yang lalu, muncul bukti yang menghubungkan sel-sel inflammatory dengan atherogenesis, yakni akumulasi fagosit-fagosit mononuklear pada lesi-lesi atheroskelrosis dini dan kompleks. Meski demikian, keterlibatan imunitas seluler pada penyakit manusia yang prevalen ini baru muncul belakangan ini. Pada pertengahan 1980an, kelompok G.K. Hansson menunjukkan bahwa limfosit T merupakan tipe sel yang dominan dalam atheroma. Limfosit T CD4+ ini mewakili sebuah populasi poliklonal dari sel-sel yang teraktivasi terus menerus dalam lesi-lesi stadium akhir. Meskipun ada pemahaman bahwa atherogenesis melibatkan sel-sel yang imunokompeten, namun mediator dan mekanisme yang memicu proses-proses inflammatory kronis yang terlibat dalam pembentukan dan perkembangan plak, dan yang akhirnya memicu komplikasi-komplikasi klinis akut, masih belum diketahui seluruhnya.
Penelitian awal tentang reseptor CD40 dan pasangannya ligan CD40 (CD40L, baru-baru ini disebut CD154) menganggap ekspresi CD40 terbatas pada limfosit B dan CD40L pada limfosit T CD4+. Demikian juga, penelitian-penelitian fungsional berfokus pada peranan pensinyalan CD40 dalam interaksi limfosit T/B, yang memperantarai aktivasi dan diferensiasi sel B tergantung-sel T yang diperlukan untuk respons imun humoral dewasa. Tentunya, interaksi yang terganggu antara CD40 dan ligannya, seperti yang disebabkan oleh mutasi gen, memicu imunodefisiensi parah pada model hewan dan pada manusia, seperti sindrom hiper-IgM terkait X. Akan tetapi, penelitian-penelitian terbaru menentang pendapat yang mengatakan bahwa interaksi CD40/CD40L merupakan satu-satunya kofaktor limfositik yang semata-mata berfungsi pada respons imun humoral dependen-timus. Sekarang kita memahami bahwa berbagai sel leukosit, dan beberapa sel non-leukosit, mengekspresikan CD40 dan CD40L (Tabel 1). Lebih jauh, pengikatan CD40 meregulasi berbagai fungsi biologis, mulai dari imunitas seluler hingga inflamasi, dua proses yang terkait erat dengan atherogenesis.
Ekspresi CD40 dan CD40L dalam Sel Manusia yang Terkait Atheroma
Pengidentifikasian limfosit T sebagai sumber asal CD40L pada tahun 1992, bersama dengan keberadaan limfosit T CD4+ terkativasi terus-menerus pada atheroma manusia, menjadi stadium untuk kemungkinan keterlibatan mediator imun ini dalam atherogenesis. Hanya satu tahun kemudian, Cocks dkk menunjukkan ekspresi transkrip-transkrip CD40L dengan makrofage-makrofage yang dikulturkan (M{Phi}). Lebih jauh, Alderson dkk menunjukkan bahwa ekspresi protein CD40 konstitutif oleh tipe sel ini meningkat saat merespon terhadap faktor penstimulasi koloni granulosit mediator inflammatory/M {Phi} (GM-CSF) dan interferon (IFN)-gamma, molekul-molekul yang diekspresikan secara berlebihan pada atheroma manusia. Pada tahun 1995, tiga kelompok peneliti secara terpisah melaporkan ekspresi CD40 fungsional pada sel-sel endotelium (EC). EC yang dikulturkan serta endotelium dari jaringan vaskular sehat mengeksoresikan reseptor ini secara konstitutif. Stimulasi dengan interleukin (IL)-1, faktor nekrosis tumir (TNF)-alfa, dan khususnya IFN-gamma, yang merupakan sitokin profinlammatory yang melimpah dalam atheroma, meningkatkan ekspresi CD40 endotelium secara in vitro. Demikian juga, endotelium dalam pembuluh-pembuluh jaringan kulit yang terinflamasi menunjukkan ekspresi CD40 yang meningkat (in situ).
Pada tahun 1997 kami melaporkan ko-lokalisasi CD40 dan CD40L pada EC yang terkait ateroma, sel-sel otot halus (SMC), dan Mπ in vitro dan in situ (Gambar 1). Lebih daripada itu, lifmosit-limfosit T dalam lesi atherosklerosis manusia juga mengekspresikan CD40L. Walaupun pada mulanya dibahas dengan kontriversi, namun beberapa kelompok peneliti telah menguatkan adanya ekspresi CD40L pada tipe sel non-limfosit (Tabel 1). Reseptor dan ligan, yang diekspresikan pada EC, SCM, dan Mπ yang dikulturkan, memiliki fungsi dalam memperantarai berbagai proses proatherogenik yang disebutkan berikut (Tabel 2). Dalam beberapa penelitina yang lain, kelompok kami menunjukkan ekspresi CD40 dan CD40L dalam jaringan atheromatous mencit hiperkolesterolemia dengan pola pewarnaan yang mirip dengan yang diamati pada manusia. Baru-baru ini, trombosit dimasukkan disebagai sumber CD40L. Sel-sel ini melepaskan ligan fungsional yang tersimpan dan telah tersintesis dalam beberapa detik setelah aktivasi in vitro dan selama pembentukan trhombus in vivo.
Peranan CD40/CD40L (In Vivo) dalam Atherogenesis
Dengan banyaknya CD40 dan CD40L baik pada atheroma manusia maupun pada atheroma eksperimental, kita memerlukan bukti in vivo langsung yang menunjukkan bahwa penghambatan pensinyalan CD40 memodifikasi penyakit ini. Tentunya, perlakuan dengan antibodi CD40L anti-mencit yang membatasi atherosclerosis pada mencit defisien-reseptor LDL yang mengkonsumsi diet berkolesterol-tinggi selama 12 pekan, secara signifikan mengurangi ukuran dan kandungan lipid lesi-lesi atherosklerosis aortik. Lebih lanjut, atheroma mencit yang diperlakukan dengan anti-CD40L mengandung jauh lebih sedikit Mπ dan limfosit T, serta menunjukkan ekspresi molekul adhesi dan matriks metaloproteinase (MMP) yang berkurang dibanding dengan kontrol. Penelitian-penelitian yang menggunakan reseptor CD40L/lipoprotein berkepadatan rendah (Ldlr) atau mencit mutan yang defisien ganda apolipoprotein E (ApoE)/CD40L mendukung peranan penting yang dimiliki pensinyalan CD40 selama inisiasi dan perkembangan lesi atherosklerotik pada dua turunan mencit berbeda.
Temuan-temuan ini tidak hanya memberikan bukti baru tentang pentingnya jalur-jalur inflammatory dalam pembentukan atheroma sebagai respon terhadap LDL yang meningkat, tetapi juga menekankan interaksi CD40/CD40L sebagai sebuah target pengobatan yang potensial. Akan tetapi, perintangan jalus CD40/CD40L secara kontinyu mulai usia sangat dini dan sterusnya kemungkinan tidak dapat menjadi strategi terapi yang menarik. Dengan demikian kami menguji apakah perintangan pensinyalan CD40 bisa menghambat perkembangan atau membalikkan lesi-lesi atherosklerosis yang telah terbentuk (secara in vivo). Menariknya, perlakuan dengan antibodi anti-CD40L terhadap mencit yang defisien Ldlr selama paruh kedua resimen diet berkolesterol tinggi selama 26 pekan tidak menyebabkan kemunduran lesi, tetapi menghambat perkembangan plak-plak atherosklerosis yang telah terbentuk, sebagaimana diindikasikan oleh ukuran lesi. Akan tetapi, perlu dicatat bahwa perintangan pensinyalan CD40 merubah komposisi atheroma. Pengobatan dengan antibodi menghasilkan penurunan kanrungan komponen proatherogenik seperti Mπ, lipid, dan sitokin-sitokin inflammatory, tetapi kandungan SMC dan kolagen fibrillar yang relatif meningkat. Perubahan-perubahan morfologis yang serupa telah dilaporkan pada mencit yang kekurangan ApoE, yang menunjukkan bahwa perintangan pensinyalan CD40 meningkatkan kestabilan plak tanpa tergantung pada turunan mencit tertentu.
Jika digabungkan, penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa pengikatan CD40 pada sel-sel yang terkait atheroma mempromosikan atherogenesis sehingga perintangan interaksi CD40/Cd40L pada mencit membantu perkembangan ciri-ciri plak atherosklerosis yang terkait dengan stabilitas pada manusia.
Fungsi Atherogenik Potensial dari Interaksi CD40/CD40L
Modulasi karakteristik plak menjadi karakteristik lesi stabil yang lebih tidak rentan perpecahan akibat perintangan interaksi CD40/CD40L sesuai dengan proses proatherogenik yang dipicu oleh pengikatan CD40 dalam sel-sel terkait atheroma secara in vitro. Pada bagian berikut, kita akan meninjau efek-efek pengikatan CD40 ini dalam tiga bagian, yaitu: inisiasi, progresi, dan komplikasi akut lesi-lesi atherosklerotik (Gbr 2A sampai 2C). Walaupun pendekatan ini terlalu menyederhanakan penyakit kompleks ini, namun pembagian tahapan ini mengilustrasikan bagaimana pensinyalan CD40 bisa berdampak pada atherosklerosis pada semua tahapan.
Inisiasi pembentukan lesi atheroscklerosis
Pemicu awal ekspresi CD40 dan CD40L dalam limfosit T, Mπ, EC dan SMC lesi-lesi atherosklerotik manusia yang sedang berkembang tetap belum pasti. Akan tetapi, kandidat-kandidat melibatkan lipoprotein termodifikasi, seperti LDL teroksidasi, patogen-patogen seperti Chlamydia pneumonia, gaya-gaya mekanis yang terganggu, atau protein kejut panas (Gbr 2A dan 3A). Dalam mendukung hipotesis ini, sebuah penelitian terbaru mengkolokalisasi CD40 dan CD40 lesi dengan karakteristik epitop dari LDL. Lebih daripada itu, baru-baru ini ditunjukkan bahwa lipid mengurangi batas ekspresi CD40L dalam atheroma eksperimental. Presentasi antigen ke limfosit T bisa menjadi jalur lain untuk mengawai ekspresi CD40L. Disamping itu, CD40L bisa meningkatkan ekspresinya sendiri serta ekspresi reseptornya. Terakhir, IFN-gamma, sebuah sitokin yang diekspresikan aawl selama atherogenesis, secara kuat menginduksi ekspresi CD40/CD40L. Menariknya, kontak dengan EC menstabilan transkrip-transkrip CD40L dalam limfosit T melalui interaksi LFA (antigen terkait fungsi limfosit) dengan 3/CD2, kemungkinan meningkatkan awal ekspresi protein CD40L pada limfosit T CD4+ yang baru teraktivasi (Gambar 2A).
Adhesi sel-sel imunokompeten
Adhesi sel-sel imunokompeten yang meningkat pada endotelium bisa menjadi salah satu fungsi proatherogenik paling awal yang memperantarai interaksi CD40/CD40L/ Pengikatan CD40 pada EC dan SMC menginduksi ekspresi molekul adhesi leukosit seperti molekul adhesi sel vaskular (VCAM)-1, E-selektin, dan molekul adhesi antar-seluler (ICAM)-1, sedangkan pengikatan CD40 ke Mπ memicu ekspresi LFA-1 dan ICAM-1 (Tabel 2 dan Gambar 2A). Khususnya, stimulasi dengan CD40L meningkatkan adhesi limfosit T ke EC yang dikulturkan, tetapi berkurang untuk neutrofil, sebuah tipe sel yang tidak umum dideteksi dalam atheroma manusia yang tidak terganggu. Signifikansi molekul-molekul adhesi ini dalam atherogenesis telah ditunjukkan pada model-model eksperimental dimana kekurangan molekul adhesi akibat CD40L seperti ICAM-1, VCAM-1, atau P/E-selektin tidak hanya secara signifikan mengurnagi adhesi sel-sel imunokompeten, tetapi juga mengurangi ukuran lesi atherosklerotik pada mencit yang kekurangan ApoE.
Comments
Post a Comment