Integrin
Integrin adalah reseptor permukaan sel yang berinteraksi dengan matriks ekstraseluler (ECM) dan memperantarai berbagai sinyal intraseluler. Integrin menentukan bentuk seluler, mobilitas, dan meregulasi siklus sel. Protein-protein membran integral ini terikat ke membran plasma seluler melalui sebuah heliks transmembran tunggal.
Integrin memegang peranan dalam perlekatan sel ke sel lainnya, dan juga memegang peranan dalam perlekatan sebuah sel ke sebuah jaringan yang bukan merupakan bagian dari sel manapun (matriks ekstraseluler). Disamping peranan perlekatan yang dimiliki ini, integrin juga memegang peranan dalam transduksi sinyal, sebuah proses dimana sebuah sel mentrasnform satu jenis sinyal atau stimulus menjadi jenis lainnya.
Integrin merupakan protein membran tidak lazim karena sinyal yang mereka rubah merambat dari luar ke dalam: memindahkan informasi dari ECM ke sel, dan dari dalam ke luar: “menunjukkan” status sel ke lingkungan ekstraseluler. Ini memungkinkan sel memberikan respons yang cepat dan fleksibel (lihat contoh trombosit, dalam bagian “fungsi” berikut). Lebih umum bagi sel-sel untuk membuat reseptor-reseptor baru pada permukaannya, atau melepaskannya jika sel-sel ini perlu merubah kemampuan mereka untuk merespon terhadap lingkungan.
Ada banyak jenis integrin, dan banyak sel yang memiliki bermacam-macam jenis integrin pada permukaannya. Integrin memiliki peranan penting pada semua hewan dan telah ditemukan pada semua hewan yang diuji, mulai dari sponges sampai mamalia. Integrin telah diteliti secara ekstensif pada manusia.
Tipe protein lain yang memegang peranan dalam interaksi sel-sel dan sel-matriks dan komunikasi adalah cadherin, CAM dan selektin.
Struktur
Integrin merupakan heterodimer obligat yang mengandung dua rantai berbeda, disebut subunit α (alfa) dan β (beta). Pada mamalia, 19 subunit α dan 8 subunit β telah diketahui, sedangkan genom spesies Drosophila dan Caenorhabditis hanya mengkodekan lima subunit α dan dua subunit β.
Alfa: ITGA1 (CD49a), ITGA2 (CD49b), ITGA2B (CD41), ITGA3 (CD49c), ITGA4 (CD49d), ITGA5 (CD49e), ITGA6 (CD49f), ITGA7, ITGA8, ITGA9, ITGA10, ITGA11, ITGAD (CD11d), ITGAE (CD103), ITGAL (CD11a), ITGAM (CD11b), ITGAV (CD51), ITGAW, ITGAX (CD11c)
Beta: ITGB1 (CD29), ITGB2 (CD18), ITGB3 (CD61), ITGB4 (CD104), ITGB5, ITGB6, ITGB7, ITGB8
Disamping itu, varian-varian dari beberapa subunit dibentuk oleh sambungan yang berbeda, misalnya ada 4 varian dari subunit beta-1. Melalui kombinasi subunit alfa dan beta yang berbeda ini, sekitar 24 integrin unik terbentuk, walaupun jumlahnya bervariasi menurut beberapa penelitian.
Sub-sub unit integrin menjangkau membran plasma dan secara umum memiliki domain sitoplasmik yang sangat pendek, terdiri dari sekitar 40-70 asam amino. Terkecuali subunit beta-4 yang memiliki domain sitoplasmik yang terdiri dari 1088 asam amino, salah satu dari domain sitoplasmik terbesar yang diketahui dari protein membran manapun. Di luar membran plasma sel, rantai alfa dan beta terletak berdekatan di sepanjang garis sekitar 23 nm panjangnya, 5 nm terakhir dari masing-masing rantai ini (N-terini) membentuk sebuah daerah pengikatan ligan untuk ECM, atau matriks ekstraseluler.
Massa molekuler dari sub-sub unit integrin bisa berbeda-beda mulai dari 90 kDa sampai 160 kDa. Subunit β memiliki empat sekuensi berulang yang kaya akan cystein. Subunit α dan β mengikat beberapa kation divalen. Peranan kation α tidak diketahui, tetapi bisa menstabilkan lipatan-lipatan protein. Kation β lebih menarik: mereka terlibat secara langsung dalam mengkoordinasikan sekurang-kurangnya beberapa ligan yang diikat integrin.
Ada banyak cara untuk mengelompokkan integrin. Misalnya, subunit rantai α memiliki elemen struktural tambahan (atau “domain”) yang tersisip menuju N-terminal, yang disebut sebagai domain alfa-A (karena memiliki struktur yang mirip dengan domain-A yang ditemukan dalam faktor von Willebrand protein: juga disebut sebagai domain α-I). Integrin membawa domain ini baik terikat ke kolagen (misalnya integrin α1 β1, α2 β2). Atau bertindak sebagai molekul adhesi sel-sel (integrin famili β2). Domain α-I ini merupakan tempat pengikatan untuk ligan-ligan seperti integrin. Integrin-integrin yang tidak membawa domain tersisipkan ini, juga memiliki domain-A dalam tempat pengikatan ligannya, tetapi domain -A ini ditemukan pada subunit β.
Pada kedua kasus, domain-A membawa sampai tiga tempat pengikatan kation divalen. Salah satunya digunakan secara permanen dalam kosentrasi fisiologis kation divalen, dan membawa ion kalsium atau magnesium, kation divalen mendasar dalam darah pada konsentrasi sedang 1,4 mM (kalsium) dan 0,8 mM (magnesium). Dua tempat lainnya ditempati oleh kation-kation ketika ligan terikat – sekurang-kurangnya untuk ligan yang melibatkan asam amino asam dalam tempat-tempat interaksinya. Karakteristik asam-amino asam dalam tempat interaksi integrin dari berbagai protein ECM, misalnya, sebagai bagian dari sekuensi asam amino Agrinin-Glysin-Asam asparatat (biasa disingkat “RGD”).
Struktur resolusi tinggi
Meskipun telah-telah bertahun-tahun dilakukan penelitian, namun penemuan struktur integrin yang beresolusi tinggi masih sulit: protein-protein membran biasanya sulit dimurnikan, dan integrin juga besar, kompleks dan terikat ke banyak struktur glukosa (“sangat terglikosilasi”). Gambar-gambar resolusi rendah dari ekstrak-ekstrak deterjen GPIIbIIIa integrin utuh, yang didapatkan dengan menggunakan mikroskop elektron, dan bahkan data dari teknik tidak langsung, yang menyelidiki sifat-sifat larutan dari integrin dengan menggunakan ultrsentrifugasi dan penghamburan cahaya, dikombinasikan dengan kristalografi resolusi tinggi berfragmen atau data NMR dari domain tunggal atau berpasangan dari rantai integrin tunggal, dan model-model molekuler diusulkan untuk sisa rantai lainnya. Meskipun upaya-upaya ini telah dilakukan, struktur kristal sinar-X yang didapatkan dari daerah ekstraseluler lengkap salah satu integrin (αvβ3), cukup mengejutkan.
Ditemukan bahwa molekulnya terlipat menjadi sebuah bentuk V terbalik yang mendekatkan tempat-tempat pengikatna ligan ke membran sel. Mungkin yang lebih penting, struktur kristal juga didapatkan untuk integrin sama yang terikat ke ligan kecil yang mengandung sekuensi RGFD, cilengitida obat. Seperti disebutkan di atas, ini akhirnya menunjukkan mengapa kation divalen (dalam domain-A) penting untuk pengikatan ligan-RGD ke integrin. Interaksi dengan sekuensi seperti ini diyakini sebagai perubahan utama yang digunakan ECM untuk menimbulkan efeknya pada perilaku sel.
Struktur ini memiliki banyak pertanyaan, khususnya tentang pengikatan ligan dan transduksi sinyal. Tempat pengikatan ligan diarahkan ke terminal-C dari integrin, daerah dimana molekul keluar dari membran sel. Jika dia muncul secara ortogonal dari membran tersebut, maka tempat pengikatan ligan akan terganggu, khususnya karena ligan-ligan integrin sangat besar, dan merupakan komponen ikatan silang dari ECM. Sebenarnya, masih sedikit yang diketahui tentang besarnya sudut yang terbentuk pada hubungan protein membran ke bidang membran – ini merupakan masalah yang sulit di atas dengan teknologi-teknologi yang tersedia sekarang ini. Asumsi dasar adalah bahwa mereka bergabung seperti permen-permen kecil. Struktur integrin telah menarik perhatian ke permasalahan ini, yang bisa memiliki implikasi untuk bagaimana protein membran bekerja.
Walaupun struktur kristal berubah setelah pengikatan ke cilengitida, hipotesis terkini adalah bahwa fungsi integrin melibatkan perubahan bentuk untuk memindahkan tempat pengikatan ligan ke dalam sebuah posisi yang lebih terjangkau jauh dari permukaan sel, dan perubahan bentuk ini juga memicu pensinyalan intraseluler. Dan ada banyak literatur biologis kimia dan biokimia yang mendukung pandangan ini. Mungkin bukti paling meyakinkan melibatkan penggunaan antibodi-antibodi yang hanya mengenali integrin ketika mereka telah terikat ke ligan-ligannya, atau teraktivasi. Karena “tapak kaki” yang dibentuk antibodi pada target pengikatannya merupakan sebuah lingkaran kasar dengan diameter sekitar 3 nm, maka resolusi dari teknik ini cukup rendah. Meski begitu, antibodi yang disebut sebagai antibodi LLIBS (tempat pengikatan imbas ligan) tidak diragukan menunjukkan bahwa perubahan dramatis dalam bentuk integrin terjadi secara rutin.
Fungsi
Dua fungsi utama dari integrin adalah:
- Perlekatan sel ke ECM
- Transduksi sinyal dari ECM ke sel
Akan tetapi, integrin juga terlibat dalam berbagai aktivitas biologis. Ini mencakup: pengikatan virus, termasuk adenovirus, virus Echo, virus Hanta dan virus penyakit kaki dan mulut, ke sel: penjagaan kekebalan migrasi sel.
Salah satu fungsi penting dari integrin terlihat pada molekul GPIIbIIIa, sebuah integrin pada permukaan trombosit yang bertanggungjawab untuk pengikatan silang trombosit pada fibrin dalam sebuah bekuan darah yang sedang terbentuk. Ini merubah kapasitas adhesi untuk fibrin/fibrinogen dari non-adhesif menjadi sangat adhesif, dalam proses yang berlangsung cepat dan terkontrol cermat. Ini juga menjadi sebuah model untuk berapa banyak integrin yang diyakini teregulasi. Walaupun darah normalnya kaya akan trombosit, namun kita tidak secara spontan mengalami bekuan darah. Disisi lain, bahkan luka kecil bisa dihambat dengan cepat oleh massa fibrin, trombosit dan eritrosit dalam sebuah bekuan darah. Kejadian utama dalam pembentukan bekuan darah adalah pengikatan platenet ke kolagen yang terpapar dalam tempat luka, yang mengarah pada “aktivasi”, dan pembekuan. Diantara berbagai kejadian molekuler selama aktivasi, adalah perubahan integrin GPIIbIIIa dari sebuah keadaan tidak bergerak, tidak mampu terikat ke fibrinogen/fibrin, ke keadaan aktif, yang mampu dengan kuat terikat ke fibrinogen/fibrin. Ini merupakan proses utama: pertama-tama dia melibatkan semua GPIIbIIIa pada sebuah trombosit tunggal (sekitar 50000 molekul), kedua selesai dalam waktu 5 detik, ketiga, meningkatkan afinitas integrin yang dipertimbangkan dengan beberapa orde besarnya. Keempat, melibatkan perubahan struktur molekuler dari molekul GPIIbIIIa, sebagaimana dilakukan oleh antibodi LIBS, yang mendapatkan kemampuan untuk mengikat GPIIbIIIa hanya setelah aktivasi trombosit. Terakhir, terlokalisasi secara intensif ke daerah kerusakan.
Perlekatan sel ke ECM
Integrin mengikatkan ECM di luar sebuah sel ke sitoskeleton (khususnya mikrofilamen) di dala sel. Ligan mana dalam ECM yang bisa menjadi tempat pengikatan integrin ditentukan oleh subunit α dan β mana yang menyusun integrin. Diantara ligan-ligan interin antara lain fibronektifn, vitronektin, kolagen, dan laminin. Hubungan antara sel dan ECM bisa membantu sel mempertahankan gaya tarik tanpa terlepas dari ECM. Kemampuan sebuah sel untuk membuat jenis ikatan ini juga sangat penting dalam ontogenik.
Perlekatan sel ke ECM merupakan sebuah persyaratan dasar untk membangun sebuah organisme multiseluler. Bersama dengan sinyal-sinyal yang muncul dari reseptor-reseptor untuk faktor-faktor pertumbuhan terlarut seperti VEGF, EGF, dan banyak lagi lainnya, mereka membentuk sebuah keputusan seluler tentang tindakan biologis apa yang harus diambil, apakah perlekatan, pergerakan, kematian, atau diferensiasi. Sehingga integrin terletak pada inti dari berbagai proses biologi seluler. Perlekatan sel terjadi melalui pembentukan kompleks adhesi sel, yang terdiri dari integrin-integrin dan banyak protein sitoplasmik yang mencakup talin, vinculin, paxillin dan alfa-actinin. Ini bertindak dengan meregulasi kinase seperti FAK dan anggota famili kinase Src untuk memfosforilasi substrat seperti p130CAS sehingga merekrut adaptor-adaptor pensinyalan seperti Crk. Kompleks-kompleks adhesi ini melekat ke sitoskeleton actin. Dengan demikian integrin berfungsi untuk menghubungkan dua jaringan ke membran plasma: ECM ekstraseluler dan sistem berfilamen actin intraseluler.
Salah satu fungsi terpenting dari integrin permukaan adalah peranannya dalam migrasi sel. Sel-sel melekat ke sebuah substrat melalui integrinnya. Selama pergerakan, sel membuat perlekatan baru ke substrat pada bagian depannya dan secara bersamaan melepaskannya substat yang ada di belakangnya. Ketika dilepaskan dari substrat, molekul-molekul integrin ditarik kembali ke dalam sel melalui proses endositosis; mereka ditransport dalam sel ke bagian depan melalui siklus endositik dimana mereka dimasukkan kembali ke permukaan. Dalam jalur ini mereka disiklus untuk digunakan ulang, sehingga memungkinkan sel membuat perlekatan baru pada bagian depannya.
Transduksi Sinyal
Integrin memegang peranan penting dalam pensinyalan sel. Hubungan dengan molekul ECM bisa menyebabkan sebuah sinyal tersalurkan ke sel melalui protein kinase yang secara tidak langsung atau secara sementara terhubung dengan ujung intraseluler dari molekul integrin, kemungkinan setelah perubahan bentuk yang secara langsung distimulasi oleh pengikatan ECM.
Integrin beta1 berinteraksi dengan banyak rantai integrin alfa. Knockout gen dari integrin pada mencit tidak selalu lethal. Terbukti bahwa selama perkembangan embrio, salah satu integrin bisa mengganti fungsinya untuk aintegrin lainnya, agar memungkinkan kelangsungan hidup. Beberapa integrin berada pada permukaan sel pada sebuah keadaan tidak aktif, dan bisa dengan cepat menjadi aktif, atau mencapai sebuah keadaan yang mampu melakukan pengikatan ligan, melalui sitotoksin. Integrin bisa mengasumsikan beberapa bentuk berbeda, atau “keadaan konformasi”. Ketika telah terbentuk, keadaan konformasi berubah untuk menstimulasi pengikatan ligan yang kemudian mengaktivasi reseptor-reseptor, juga dengan menginduksi sebuah perubahan bentuk, untuk memicu transduksi sinyal dari luar ke dalam.
Integrin memegang peranan dalam perlekatan sel ke sel lainnya, dan juga memegang peranan dalam perlekatan sebuah sel ke sebuah jaringan yang bukan merupakan bagian dari sel manapun (matriks ekstraseluler). Disamping peranan perlekatan yang dimiliki ini, integrin juga memegang peranan dalam transduksi sinyal, sebuah proses dimana sebuah sel mentrasnform satu jenis sinyal atau stimulus menjadi jenis lainnya.
Integrin merupakan protein membran tidak lazim karena sinyal yang mereka rubah merambat dari luar ke dalam: memindahkan informasi dari ECM ke sel, dan dari dalam ke luar: “menunjukkan” status sel ke lingkungan ekstraseluler. Ini memungkinkan sel memberikan respons yang cepat dan fleksibel (lihat contoh trombosit, dalam bagian “fungsi” berikut). Lebih umum bagi sel-sel untuk membuat reseptor-reseptor baru pada permukaannya, atau melepaskannya jika sel-sel ini perlu merubah kemampuan mereka untuk merespon terhadap lingkungan.
Ada banyak jenis integrin, dan banyak sel yang memiliki bermacam-macam jenis integrin pada permukaannya. Integrin memiliki peranan penting pada semua hewan dan telah ditemukan pada semua hewan yang diuji, mulai dari sponges sampai mamalia. Integrin telah diteliti secara ekstensif pada manusia.
Tipe protein lain yang memegang peranan dalam interaksi sel-sel dan sel-matriks dan komunikasi adalah cadherin, CAM dan selektin.
Struktur
Integrin merupakan heterodimer obligat yang mengandung dua rantai berbeda, disebut subunit α (alfa) dan β (beta). Pada mamalia, 19 subunit α dan 8 subunit β telah diketahui, sedangkan genom spesies Drosophila dan Caenorhabditis hanya mengkodekan lima subunit α dan dua subunit β.
Alfa: ITGA1 (CD49a), ITGA2 (CD49b), ITGA2B (CD41), ITGA3 (CD49c), ITGA4 (CD49d), ITGA5 (CD49e), ITGA6 (CD49f), ITGA7, ITGA8, ITGA9, ITGA10, ITGA11, ITGAD (CD11d), ITGAE (CD103), ITGAL (CD11a), ITGAM (CD11b), ITGAV (CD51), ITGAW, ITGAX (CD11c)
Beta: ITGB1 (CD29), ITGB2 (CD18), ITGB3 (CD61), ITGB4 (CD104), ITGB5, ITGB6, ITGB7, ITGB8
Disamping itu, varian-varian dari beberapa subunit dibentuk oleh sambungan yang berbeda, misalnya ada 4 varian dari subunit beta-1. Melalui kombinasi subunit alfa dan beta yang berbeda ini, sekitar 24 integrin unik terbentuk, walaupun jumlahnya bervariasi menurut beberapa penelitian.
Sub-sub unit integrin menjangkau membran plasma dan secara umum memiliki domain sitoplasmik yang sangat pendek, terdiri dari sekitar 40-70 asam amino. Terkecuali subunit beta-4 yang memiliki domain sitoplasmik yang terdiri dari 1088 asam amino, salah satu dari domain sitoplasmik terbesar yang diketahui dari protein membran manapun. Di luar membran plasma sel, rantai alfa dan beta terletak berdekatan di sepanjang garis sekitar 23 nm panjangnya, 5 nm terakhir dari masing-masing rantai ini (N-terini) membentuk sebuah daerah pengikatan ligan untuk ECM, atau matriks ekstraseluler.
Massa molekuler dari sub-sub unit integrin bisa berbeda-beda mulai dari 90 kDa sampai 160 kDa. Subunit β memiliki empat sekuensi berulang yang kaya akan cystein. Subunit α dan β mengikat beberapa kation divalen. Peranan kation α tidak diketahui, tetapi bisa menstabilkan lipatan-lipatan protein. Kation β lebih menarik: mereka terlibat secara langsung dalam mengkoordinasikan sekurang-kurangnya beberapa ligan yang diikat integrin.
Ada banyak cara untuk mengelompokkan integrin. Misalnya, subunit rantai α memiliki elemen struktural tambahan (atau “domain”) yang tersisip menuju N-terminal, yang disebut sebagai domain alfa-A (karena memiliki struktur yang mirip dengan domain-A yang ditemukan dalam faktor von Willebrand protein: juga disebut sebagai domain α-I). Integrin membawa domain ini baik terikat ke kolagen (misalnya integrin α1 β1, α2 β2). Atau bertindak sebagai molekul adhesi sel-sel (integrin famili β2). Domain α-I ini merupakan tempat pengikatan untuk ligan-ligan seperti integrin. Integrin-integrin yang tidak membawa domain tersisipkan ini, juga memiliki domain-A dalam tempat pengikatan ligannya, tetapi domain -A ini ditemukan pada subunit β.
Pada kedua kasus, domain-A membawa sampai tiga tempat pengikatan kation divalen. Salah satunya digunakan secara permanen dalam kosentrasi fisiologis kation divalen, dan membawa ion kalsium atau magnesium, kation divalen mendasar dalam darah pada konsentrasi sedang 1,4 mM (kalsium) dan 0,8 mM (magnesium). Dua tempat lainnya ditempati oleh kation-kation ketika ligan terikat – sekurang-kurangnya untuk ligan yang melibatkan asam amino asam dalam tempat-tempat interaksinya. Karakteristik asam-amino asam dalam tempat interaksi integrin dari berbagai protein ECM, misalnya, sebagai bagian dari sekuensi asam amino Agrinin-Glysin-Asam asparatat (biasa disingkat “RGD”).
Struktur resolusi tinggi
Meskipun telah-telah bertahun-tahun dilakukan penelitian, namun penemuan struktur integrin yang beresolusi tinggi masih sulit: protein-protein membran biasanya sulit dimurnikan, dan integrin juga besar, kompleks dan terikat ke banyak struktur glukosa (“sangat terglikosilasi”). Gambar-gambar resolusi rendah dari ekstrak-ekstrak deterjen GPIIbIIIa integrin utuh, yang didapatkan dengan menggunakan mikroskop elektron, dan bahkan data dari teknik tidak langsung, yang menyelidiki sifat-sifat larutan dari integrin dengan menggunakan ultrsentrifugasi dan penghamburan cahaya, dikombinasikan dengan kristalografi resolusi tinggi berfragmen atau data NMR dari domain tunggal atau berpasangan dari rantai integrin tunggal, dan model-model molekuler diusulkan untuk sisa rantai lainnya. Meskipun upaya-upaya ini telah dilakukan, struktur kristal sinar-X yang didapatkan dari daerah ekstraseluler lengkap salah satu integrin (αvβ3), cukup mengejutkan.
Ditemukan bahwa molekulnya terlipat menjadi sebuah bentuk V terbalik yang mendekatkan tempat-tempat pengikatna ligan ke membran sel. Mungkin yang lebih penting, struktur kristal juga didapatkan untuk integrin sama yang terikat ke ligan kecil yang mengandung sekuensi RGFD, cilengitida obat. Seperti disebutkan di atas, ini akhirnya menunjukkan mengapa kation divalen (dalam domain-A) penting untuk pengikatan ligan-RGD ke integrin. Interaksi dengan sekuensi seperti ini diyakini sebagai perubahan utama yang digunakan ECM untuk menimbulkan efeknya pada perilaku sel.
Struktur ini memiliki banyak pertanyaan, khususnya tentang pengikatan ligan dan transduksi sinyal. Tempat pengikatan ligan diarahkan ke terminal-C dari integrin, daerah dimana molekul keluar dari membran sel. Jika dia muncul secara ortogonal dari membran tersebut, maka tempat pengikatan ligan akan terganggu, khususnya karena ligan-ligan integrin sangat besar, dan merupakan komponen ikatan silang dari ECM. Sebenarnya, masih sedikit yang diketahui tentang besarnya sudut yang terbentuk pada hubungan protein membran ke bidang membran – ini merupakan masalah yang sulit di atas dengan teknologi-teknologi yang tersedia sekarang ini. Asumsi dasar adalah bahwa mereka bergabung seperti permen-permen kecil. Struktur integrin telah menarik perhatian ke permasalahan ini, yang bisa memiliki implikasi untuk bagaimana protein membran bekerja.
Walaupun struktur kristal berubah setelah pengikatan ke cilengitida, hipotesis terkini adalah bahwa fungsi integrin melibatkan perubahan bentuk untuk memindahkan tempat pengikatan ligan ke dalam sebuah posisi yang lebih terjangkau jauh dari permukaan sel, dan perubahan bentuk ini juga memicu pensinyalan intraseluler. Dan ada banyak literatur biologis kimia dan biokimia yang mendukung pandangan ini. Mungkin bukti paling meyakinkan melibatkan penggunaan antibodi-antibodi yang hanya mengenali integrin ketika mereka telah terikat ke ligan-ligannya, atau teraktivasi. Karena “tapak kaki” yang dibentuk antibodi pada target pengikatannya merupakan sebuah lingkaran kasar dengan diameter sekitar 3 nm, maka resolusi dari teknik ini cukup rendah. Meski begitu, antibodi yang disebut sebagai antibodi LLIBS (tempat pengikatan imbas ligan) tidak diragukan menunjukkan bahwa perubahan dramatis dalam bentuk integrin terjadi secara rutin.
Fungsi
Dua fungsi utama dari integrin adalah:
- Perlekatan sel ke ECM
- Transduksi sinyal dari ECM ke sel
Akan tetapi, integrin juga terlibat dalam berbagai aktivitas biologis. Ini mencakup: pengikatan virus, termasuk adenovirus, virus Echo, virus Hanta dan virus penyakit kaki dan mulut, ke sel: penjagaan kekebalan migrasi sel.
Salah satu fungsi penting dari integrin terlihat pada molekul GPIIbIIIa, sebuah integrin pada permukaan trombosit yang bertanggungjawab untuk pengikatan silang trombosit pada fibrin dalam sebuah bekuan darah yang sedang terbentuk. Ini merubah kapasitas adhesi untuk fibrin/fibrinogen dari non-adhesif menjadi sangat adhesif, dalam proses yang berlangsung cepat dan terkontrol cermat. Ini juga menjadi sebuah model untuk berapa banyak integrin yang diyakini teregulasi. Walaupun darah normalnya kaya akan trombosit, namun kita tidak secara spontan mengalami bekuan darah. Disisi lain, bahkan luka kecil bisa dihambat dengan cepat oleh massa fibrin, trombosit dan eritrosit dalam sebuah bekuan darah. Kejadian utama dalam pembentukan bekuan darah adalah pengikatan platenet ke kolagen yang terpapar dalam tempat luka, yang mengarah pada “aktivasi”, dan pembekuan. Diantara berbagai kejadian molekuler selama aktivasi, adalah perubahan integrin GPIIbIIIa dari sebuah keadaan tidak bergerak, tidak mampu terikat ke fibrinogen/fibrin, ke keadaan aktif, yang mampu dengan kuat terikat ke fibrinogen/fibrin. Ini merupakan proses utama: pertama-tama dia melibatkan semua GPIIbIIIa pada sebuah trombosit tunggal (sekitar 50000 molekul), kedua selesai dalam waktu 5 detik, ketiga, meningkatkan afinitas integrin yang dipertimbangkan dengan beberapa orde besarnya. Keempat, melibatkan perubahan struktur molekuler dari molekul GPIIbIIIa, sebagaimana dilakukan oleh antibodi LIBS, yang mendapatkan kemampuan untuk mengikat GPIIbIIIa hanya setelah aktivasi trombosit. Terakhir, terlokalisasi secara intensif ke daerah kerusakan.
Perlekatan sel ke ECM
Integrin mengikatkan ECM di luar sebuah sel ke sitoskeleton (khususnya mikrofilamen) di dala sel. Ligan mana dalam ECM yang bisa menjadi tempat pengikatan integrin ditentukan oleh subunit α dan β mana yang menyusun integrin. Diantara ligan-ligan interin antara lain fibronektifn, vitronektin, kolagen, dan laminin. Hubungan antara sel dan ECM bisa membantu sel mempertahankan gaya tarik tanpa terlepas dari ECM. Kemampuan sebuah sel untuk membuat jenis ikatan ini juga sangat penting dalam ontogenik.
Perlekatan sel ke ECM merupakan sebuah persyaratan dasar untk membangun sebuah organisme multiseluler. Bersama dengan sinyal-sinyal yang muncul dari reseptor-reseptor untuk faktor-faktor pertumbuhan terlarut seperti VEGF, EGF, dan banyak lagi lainnya, mereka membentuk sebuah keputusan seluler tentang tindakan biologis apa yang harus diambil, apakah perlekatan, pergerakan, kematian, atau diferensiasi. Sehingga integrin terletak pada inti dari berbagai proses biologi seluler. Perlekatan sel terjadi melalui pembentukan kompleks adhesi sel, yang terdiri dari integrin-integrin dan banyak protein sitoplasmik yang mencakup talin, vinculin, paxillin dan alfa-actinin. Ini bertindak dengan meregulasi kinase seperti FAK dan anggota famili kinase Src untuk memfosforilasi substrat seperti p130CAS sehingga merekrut adaptor-adaptor pensinyalan seperti Crk. Kompleks-kompleks adhesi ini melekat ke sitoskeleton actin. Dengan demikian integrin berfungsi untuk menghubungkan dua jaringan ke membran plasma: ECM ekstraseluler dan sistem berfilamen actin intraseluler.
Salah satu fungsi terpenting dari integrin permukaan adalah peranannya dalam migrasi sel. Sel-sel melekat ke sebuah substrat melalui integrinnya. Selama pergerakan, sel membuat perlekatan baru ke substrat pada bagian depannya dan secara bersamaan melepaskannya substat yang ada di belakangnya. Ketika dilepaskan dari substrat, molekul-molekul integrin ditarik kembali ke dalam sel melalui proses endositosis; mereka ditransport dalam sel ke bagian depan melalui siklus endositik dimana mereka dimasukkan kembali ke permukaan. Dalam jalur ini mereka disiklus untuk digunakan ulang, sehingga memungkinkan sel membuat perlekatan baru pada bagian depannya.
Transduksi Sinyal
Integrin memegang peranan penting dalam pensinyalan sel. Hubungan dengan molekul ECM bisa menyebabkan sebuah sinyal tersalurkan ke sel melalui protein kinase yang secara tidak langsung atau secara sementara terhubung dengan ujung intraseluler dari molekul integrin, kemungkinan setelah perubahan bentuk yang secara langsung distimulasi oleh pengikatan ECM.
Integrin beta1 berinteraksi dengan banyak rantai integrin alfa. Knockout gen dari integrin pada mencit tidak selalu lethal. Terbukti bahwa selama perkembangan embrio, salah satu integrin bisa mengganti fungsinya untuk aintegrin lainnya, agar memungkinkan kelangsungan hidup. Beberapa integrin berada pada permukaan sel pada sebuah keadaan tidak aktif, dan bisa dengan cepat menjadi aktif, atau mencapai sebuah keadaan yang mampu melakukan pengikatan ligan, melalui sitotoksin. Integrin bisa mengasumsikan beberapa bentuk berbeda, atau “keadaan konformasi”. Ketika telah terbentuk, keadaan konformasi berubah untuk menstimulasi pengikatan ligan yang kemudian mengaktivasi reseptor-reseptor, juga dengan menginduksi sebuah perubahan bentuk, untuk memicu transduksi sinyal dari luar ke dalam.
Comments
Post a Comment