Terapi fotoaging dengan tretinoin topikal: sebuah analisis berbasis bukti
Abstrak
Tretinoin topikal telah ditetapkan sebagai sebuah pengobatan yang efektif untuk fotoaging (penuaan kulit akibat sinar matahari). Meski demikian, masih ada ketidakjelasan tentang cara yang tepat untuk menggunakan obat ini, ketidakjelasan yang bisa menyesatkan dokter dalam memilih pendekatan klinis dan pasien dalam resimen pengobatannya. Kebanyakan informasi yang keliru tentang tretinoin mulai muncul sejak awal-awal ditemukannya obat ini, pada saat ketika efikasinya untuk mengobati efek fotoaging masih diperdebatkan. Kemajuan penelitian yang signifikan di bidang ini telah menghilangkan banyak ketidakjelasan tentang obat ini, sehingga memperjelas cara untuk memilih pendekatan medis berbasis-bukti terhadap terapi tretinoin untuk fotoaging. Telaah jurnal kali ini merangkum temuan-temuan terbaru dalam terapi tretinoin untuk memandu para dokter dalam mengobati pasien dengan hormon yang aman dan efektif ini. Sampai sekarang, tretinoin masih menjadi satu-satunya agen terapeutik yang terbukti dapat mereparasi kerusakan kulit akibat sinar matahari.
-
Efektifitas tretinoin topikal untuk mengobati efek-efek fotoaging sekarang ini tidak diragukan lagi. Akan tetapi, kepercayaan terhadap efikasi tretinoin topikal ini timbul lebih dari 10 tahun yang lalu setelah diterbitkannya laporan awal Cordero dan Kligman dkk yang menyebutkan kegunaan potensial dari tretinoin topikal untuk fotoaging, dan laporan ini bukannya tidak menuai kontroversi. Walaupun beberapa penelitian klinis berskala besar telah konsisten dalam menunjukkan efikasi tretinoin untuk pengobatan fotoaging dan walaupun penelitian dasar tentang mekanisme kerja obat ini pada kulit manusia telah meningkatkan pemahaman kita tentang efek-efek farmakologinya, namun perbedaan pendapat masih tetap ada tentang penggunaan klinis tretinoin yang tepat. Dalam telaah jurnal kali ini, kami menyoroti data-data yang terkait untuk mengklarifikasi 5 aspek yang paling umum disalahpahami dari terapi tretinoin untuk fotoaging, yaitu: (1) pemulihan kulit yang spesifik-tretinoin; (2) iritasi yang terkait dengan pengobatan tretinoin; (3) pengobatan tretinoin pada orang kulit putih; (4) sinar matahari dan pengobatan tretinoin; dan (5) perlindungan pasien dari absorpsi obat sistemik.
Pada saat penelitian tersamar-ganda yang terkontrol-plasebo dipublikasikan pada tahun 1988, yang menunjukkan bahwa tretinoin topikal menyembuhkan gambaran-gambaran fenotip dari fotoaging, laporan ini langsung mendapatkan perhatian yang sangat besar dari media dan komunitas medis di seluruh dunia. Seiring dengan dukungan yang didapatkan, beberapa sikap pesimis pada awalnya juga ditunjukkan oleh banyak pihak. Walaupun ada beberapa alasan yang mendasari respon yang bermacam-macam ini, namun yang paling penting kemungkinan adalah ketidakterbiasaan komunitas medis terhadap fotoaging dan penuaan kulit alami. Sekalipun begitu, gambaran klinis dari fotoaging (kulit kering dan memudar; dispigmentasi pucat atau ruam, keriput) merupakan hal yang memang diharapkan terjadi untuk kulit yang sudah menua. Dengan demikian, mudah untuk memahami bagaimana perbaikan yang ditimbulkan oleh terapi tretinoin disalahpahami sebagai pembalikan proses penuaan, sebuah klaim yang disebutkan lebih dari satu kali dalam media dan merupakan klaim yang sulit diterima. Dengan disadarinya bahwa bahkan pada orang-orang yang mengalami fotoaging parah, kulit mereka yang terlindungi dari sinar matahari jauh lebih remaja kenampakannya, perbedaan yang lebih jelas bisa dibuat antara fotoaging (penuaan kulit akibat sinar matahari) dan penuaan intrinsik/kronologis. Perbedaan ini membuat para pengkritik lebih mudah menerima bahwa kulit yang menua karena sinar matahari dapat diobati dengan agen-agen farmakologi. Kontroversi ini dapat diatasi dengan efektif ketika beberapa penelitian terkontrol memberikan bukti konsiten yang tidak terbantahkan bahwa tretinoin memulihkan efek-efek fotoaging pada kulit manusia.
SPESIFITAS TRETINOIN UNTUK REPARASI FOTOAGING
Walaupun efikasi klinis dari tretinoin untuk pengobatan kulit yang menua karena cahaya sekarang ini telah disepakati secara umum, beberapa pengkritik telah membantah bahwa perbaikan yang diamati pada kulit tidak bisa dikaitkan dengan tretinoin saja. Sikap skeptis ini berakar dari fakta bahwa iritasi kulit, yang juga dikenal sebagai “dermatitis retinoid”, sering menyertai pengaplikasian tretinoin topikal. Akan tetapi data masih kurang untuk mendukung pendapat ini, dan beberapa pengkritik mengklaim bahwa perbaikan pada fotoaging ditimbulkan setelah iritasi non-spesifik yang terkait dengan pengaplikasian tretinoin topikal dan bukan ditimbulkan oleh aksi yang spesifik-retinoid pada kulit.
Fakta-fakta tentang efikasi terapi tretinoin akhirnya diperjelas setelah dipublikasikannya sebuah penelitian berskala besar yang melibatkan hampir 100 subjek. Para peserta penelitian ini dimasukkan ke dalam 3 kelompok secara acak, yang diobati dengan tretinoin 0,1%, tretinoin 0,025%, atau krim plasebo. Hasil menunjukkan bahwa pengobatan baik dengan tretinoin 0,1% atau 0,025% menimbulkan pemulihan efek fotoaging yang signifikan secara statistik, dibanding dengan pengobatan plasebo. Tidak ada perbedaan signifikan untuk efikasi keseluruhan antara konsentrasi tretinoin 0.1% dan 0.025%. Akan tetapi derajat iritasi, yang didefinisikan sebagai eritema dan scaling dengan tingkat keparahan ringan atau sedang pada dua atau lebih keadaan selama pengobatan, berbeda antara kedua kelompok pengobatan; kelompok yang diobati dengan tretinoin 0.1% menunjukkan kejadian iritasi yang sekitar tiga kali lebih besar dibanding kelompok yang diobati dengan tretinoin 0.025%.
jika memang pemulihan kulit fotoaging ditimbulkan oleh iritasi kulit yang disebabkan oleh tretinoin sebagaimana yang diklaim oleh beberapa pengkritik, maka pengaruh yang dihasilkan oleh pengobatan tretinoin 0.1% seharusnya jauh lebih besar dibanding yang dihasilkan oleh pengobatan dengan tretinoin 0.025% karena iritasi yang diharapkan terjadi pada konsentrasi yang lebih tinggi jauh lebih besar. Akan tetapi, tidak adanya korelasi antara efikasi klinis dan derajat iritasi melahirkan kesimpulan bahwa sifat-sifat pengiritasi tretinoin jelas dapat dibedakan dari efek efikasinya terhadap kulit fotoaging. Dalam sebuah penelitian terpisah oleh Kligman dkk, yang menggunakan model fotoaging hewan, tretinoin secara efektif memudarkan keriput, sedangkan pengiritasi lain yang diaplikasikan secara topikal lewat mulut tidak memiliki pengaruh, sehingga mendukung hasil penelitian yang dilakukan pada manusia.
Hasil yang konsisten dari penelitian pada hewan dan manusia ini memiliki implikasi yang jelas untuk praktek klinis, yang paling penting adalah bahwa tretinoin tidak harus digunakan sampai dosis yang dapat menimbulkan dermatitis tretinoid jelas untuk mencapai perbaikan klinis kulit fotoaging secara maksimal. Sebaliknya, hasil klinis yang sebanding bisa dicapai dengan penggunaan tretinoin yang sedikit tetapi sering, sebuah pendekatan yang meminimalisir dermatitis tretinoid. Sebuah penelitian terbaru melaporkan bahwa resimen pengobatan 48 pekan dengan krim emolien tretinoin 0.05% satu kali sehari, diikuti dengan pengobatan 3 kali sepekan selama 24 pekan selanjutnya, dapat mempertahankan pemulihan kulit fotoaging dan bahkan pada beberapa kasus meningkatkan pemulihan. Pengobatan sekali sepekan dengan tretinoin kurang efektif dalam menjaga kelanjutan perbaikan klinis yang dicapai dengan resimen pengobatan awal menggunakan tretinoin sekali sehari. Pada penelitian yang sama, hilangnya efek efikasi dari pengobatan tretinoin terkadang diamati setelah penghentian terapi selama 24 pekan, sehingga menandakan diperlukannya melanjutkan terapi tretinoin untuk mempertahankan perbaikan klinis yang dicapai.
RESEPTOR ASAM RETINOAT MENJEMBATANI EFEK-EFEK BIOLOGIS TRETINOIN
Walaupun pemulihan kulit fotoaging bisa dikaitkan dengan terapi retinoid dan bukan akibat dari sebuah reaksi pengiritasi non-spesifik, namun pada awalnya belum jelas bagaimana efek-efek tretinoin diperantarai pada kulit manusia. Disini kami menyajikan sebuah gambaran umum yang singkat tentang proses ini, tetapi pembaca dirujuk untuk membaca sebuah telaah terbaru tentang pembahasan yang lebih komprehensif mengenai topik ini (referensi no.12).
Mekanisme yang digunakan oleh tretinoin (asam retinoat all-trans) untuk menimbulkan efek-efek biologisnya belum dipahami dengan baik sampai belakangan ini. Penemuan reseptor asam retinoat (RAR) pada tahun 1987 merupakan penunjukan pertama tentang eksistensi faktor transkripsi gen spesifik-tretinoin. RAR mirip dengan reseptor hormon steroid/tiroid dalam hal komposisi dan fungsi molekuler. Begitu juga, RAR memiliki DNA dan domain pengikat retinoid yang berbeda, dan mereka berfungsi secara berpasangan, baik pasangan-pasangan reseptor identik yang disebut homodimer atau pasangan reseptor berbeda yang disebut heterodimer. Pada kulit manusia, RAR berpartner dengan reseptor X retinoid (RXR) untuk membentuk kompleks-kompleks heterodimerik. Sub-tipe RAR-γ mewakili sekitar 90% RAR pada epidermis manusia, walaupun sub-tipe RAR-α mewakili hampir 90% RXR. Secara umum, kulit manusia diregulasi oleh heterodimer-heterodimer berpasangan yang terdiri dari RAR-γ dan RXR-α. Jika terdapat retinoid yang spesifik RAR (seperti, asam retinoat-all-trans, atau tretinoin), maka heterodimer-heterodimer terikat ke urutan-urutan DNA spesifik, yang disebut sebagai elemen respon asam retinoat (RARE), pada daerah promoter dari gen yang diregulasi oleh tretinoin dan dengan cara ini meregulasi aktivitas transkripsi dari gen-gen yang merespon tretinoin. Heterodimer hanya memerlukan retinoid spesifik-RAR untuk terikat ke RARE dan memicu aktivitas transkripsional; keberadaan retinoid pengikat RXR, seperti asam 9-cis-retinoat, tidak menghasilkan trans-aktivasi tambahan yang diinduksi oleh retinoid RAR. Akan tetapi, agar heterodimer (RAR/RXR) bisa berfungsi, protein RXR harus terdapat untuk bergabung dengan protein RAR.
Saat ini, telah diketahui bahwa aksi-aksi tretinoin dalam kulit sebagian besar, dan kemungkinan, hanya diperantarai oleh reseptor-reseptor retinoid ini. Karena reseptor adalah faktor transkripsi, maka tretinoin harus mencapai efeknya pada kulit melalui ekspresi gen yang teregulasi. Walaupun pada awalnya hanya gen yang mengandung RARE yang diaktivasi sebagai respon terhadap tretinoin, beberapa dari produk protein gen ini diyakini mengaktivasi gen-gen yang mengandung RARE lainnya dengan banyak cara, yang menghasilkan beragam aksi retinoid pada kulit.
Baru-baru ini kami mereview bukti bahwa kolagen dermal bisa menjadi faktor penting dalam patogenesis fotoaging. Restorasi parsial kolagen dermal yang telah berkurang pada kulit fotoaging diamati setelah penggunaan tretinoin topikal, yang merupakan sebuah contoh kaskade terpicu-tretinoin yang hasil akhirnya adalah pemudaran keriput pada tingkat klinis.
KOMPONEN PEELING (PENGELUPAS) DARI IRITASI TRETINOIN JUGA DIPERANTARAI RESEPTOR
Pengaplikasian berulang tretinoin secara topikal menghasilkan sebuah reaksi kulit yang menyerupai iritasi. Reaksi ini ditandai dengan kemerah-merahan dan deskuamasi, tanda-tanda yang menunjukkan perubahan stratum korneum dan hiperlasia epidermal. Gambaran klinis dan histologis yang sama bisa diamati setelah 4 hari terapi oklusif dengan tretinoin atau natrium lauril sulfat (SLS). Perubahan-perubahan histologis ini disebabkan oleh proliferasi keratinosit yang meningkat, sebagaimana diindikasikan oleh lebih besarnya figur-figur mitotik, dan meningkatnya ekspresi penanda (marker) diferensiasi. Secara kolektif, perubahan-perubahan epidermal ini mengarah ada deskuamasi klinis dan peeling (pengelupasan).
Walaupun tretinoin dan SLS menginduksi perubahan klinis dan histologis yang sama setelah 4 hari oklusi kontinyu, ada perbedaan waktu onset. Tretinoin menginduksi perubahan-perubahan ini setelah 2 hari; SLS memerlukan waktu yang lebih lama. Onset cepat dengan terapi tretinoin menunjukkan bahwa tretinoin memiliki efek langsung terhadap sel-sel kutaneous (yakni, yang diperantarai oleh reseptor), sedangkan efek SLS bersifat tidak langsung dan disebabkan oleh fenomena sekunder. Kemungkinan ini dikuatkan dalam eksperimen-eksperimen yang menggunakan mencit rekayasa genetika yang mengekspresikan reseptor RXR-α mutan. Pada mencit-mencit transgenik ini, ekspresi protein mutan RXR-α negatif dominan ditargetkan ke lapisan-lapisan suprabasal dari epidermis melalui promoter keratin 10. Karena RXR-α mampu berdimerisasi dengan RAR tipe-liar, maka salah satu konsekuensi reseptor mutan terhadap ekspresi adalah defisiensi fungsional RAR. RAR normal terikat dengan RXR-α mutan dalam heterodimer dengan konsekuensi akhir berupa kulit kekurangan reseptor retinoid fungsional. Pada kulit mencit transgenik yang kekurangan RAR fungsional, pengaplikasian tretinoin secara topikal tidak menimbulkan hiperplasia topikal dan deskuamasi biasanya terlihat, sehingga menandakan bahwa respon hiperproliferatif epidermal imbas tretinoin dan peeling (pengelupasan) pasti diperantarai reseptor. Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa retinoid apapun, baik alami maupun sintetik, yang bisa terikat ke dan mengaktivasi RAR akan menimbulkan hiperplasia epidermal dan respons deskuamasi pada kulit. Klaim-klaim yang menyebutkan bahwa retinoid sintesis bisa memberikan efikasi klinis tanpa respon peeling yang menyertai dengan demikian tidak perlu dipermasalahkan, karena klaim ini sangat kontradiktif, sesuai pengetahuan terbaru.
Komponen eritema dari dermatitis retinoid tampak tidak diperantarai reseptor. Pengaplikasian retinol all-trans ke kulit manusia menimbulkan hiperplasia epidermal dan ekspresi mRNA gen protein-II pengikat asam retinoat seluler yang mengandung RARE. Kemampuan retinol all-trans untuk menimbulkan efek histologis dan molekuler terhadap apa-apa yang dihasilkan oleh tretinoin bisa dijelaskan dengan konversi retinol menjadi tretinoin dalam jumlah yang sangat kecil. Meskipun ada bukti bahwa pengobatan dengan retinol mengaktivasi RAR, namun tidak terkait dengan eritema klinis.
TERAPI TRETINOIN PADA ORANG KULIT-PUTIH AMAN DAN EFEKTIF
Telah disepakati bahwa orang-orang yang memiliki pigmentasi kulit dasar yang lebih besar lebih cenderung mengalami bercak-bercak dispigmentasi (disebut hiperpigmentasi atau hipopigmentasi pasca-inflamasi) pada tempat-tempat inflamasi kulit. Karena terapi tretinoin topikal umumnya terkait dengan “dermatitis retinoid,” telah ada kekhawatiran tentang penimbulan dispigmentasi pasca-inflammatory pada tempat-tempat dermatitis retinoid, khususnya pada orang-orang yang berkulit lebih gelap. Akan tetapi, penelitian-penelitian terkontrol dimana pasien kulit hitam dan pasien Asia diobati dengan krim tretinoin 0,1% secara konsisten telah menunjukkan bahwa dispigmentasi yang tidak diinginkan seperti ini tidak terjadi. Salah satu penelitian menunjukkan bahwa tretinoin topikal bisa digunakan secara efektif untuk mengobati hiperpigmentasi pasca-inflammatory yang disebabkan oleh kondisi-kondisi inflammatory seperti jerawat dan folikulitis pada pasien kulit hitam. Sejauh pengalaman kami, terapi tretinoin jarang ada yang menyebabkan hiperpigmentasi, dan jika memang ada, efek yang tidak diinginkan ini dapat diobati dengan penggunaan tretinoin secara kontinyu. Lebih lanjut, kejadian hiperpigmentasi tidak lebih prevalen pada pasien kulit hitam dan pasien Asia. Disamping itu, pasien-pasien mentolerir tretinoin topikal, bahkan dengan kekuatan 0,1%, serta pasien kulit putih. Dengan bukti ini, terapi tretinoin untuk orang-orang yang memiliki pigmentasi kulit gelap bisa direkomendasikan dengan meyakinkan.
KETERPAPARAN SINAR MATAHARI DAN TERAPI TRETINOIN
Ada dua kekhawatiran yang muncul tentang keterpaparan sinar matahari selama terapi tretinoin, yaitu: fotosensitifitas dan fotokarsinogenesis. Kulit yang diperlakukan dengan tretinoin topikal tidak merespon berbeda terhadap radiasi surya dibanding kulit yang tidak diperlakukan. Akan tetapi, perbedaan respon ini masih perlu diklarifikasi. Pada kondisi-kondisi yang terkontrol, ketika kulit manusia yang sebelumnya dipramedikasi dengan tretinoin topikal diradiasi dengan sinar UV energi tertentu, tidak ada efek terhadap dosis eritema minimal. Hasil-hasil ini secara jelas menunjukkan bahwa tretinoin tidak memiliki aktivitas fototoksik sehingga tidak memiliki sifat-sifat sunscreen juga. Pasien-pasien yang menjalani terapi tretinoin topikal biasanya mengeluhkan sensasi-sensasi tidak nyaman ketika kulit mereka terpapar terhadap sinar matahari. Sensasi-sensasi ini sering terjadi dalam beberapa menit di bawah sinar matahari, yang menunjukkan bahwa reaksi sangat berbeda dengan reaksi lecur matahari (sunburn) yang normalnya terjadi beberapa jam setelah keterpaparan sinar matahari berlebih. Lebih lanjut, sensasi-sensasi lebih jelas pada lingkungan panas dibanding pada lingkungan dingin, sehingga menunjukkan bahwa panas (radiasi inframerah), dan bukan radiasi UV, bisa berkontribusi bagi respon ini. Dengan penggunaan tretinoin setiap hari, stratum korneum menjadi lebih tipis tetapi lebih rapat. Sejauh mana penipisan stratum korneum mempengaruhi fotosensitifitas belum diketahui. Akan tetapi, foto-testing pada orang-orang yang diobati dengan isotretinoin oral (yang harus dikonversi menjadi tretinoin agar efektif) telah gagal menunjukkan adanya perubahan signifikan pada fotosensitiftas (dosis eritema minimal).
Satu-satunya bukti bahwa tretinoin bisa memiliki potensi fotokarsinogenik berasal dari penelitian-penelitian pada hewan. Pada mencit albino dan mencit tidak berambut, pengaplikasian tretinoin telah dilaporkan mempromosikan karsinogenesis imbas UVB. Efek-efek yang berlawanan, yang menunjukkan tretinoin menghambat pertumbuhan dan pada beberapa kasus menyebabkan pembalikan tumor imbas UVB, juga telah dilaporkan pada mencit yang tidak berambut. Bukti ini menunjukkan bahwa efek-efek karsinogenik tretinoin bisa terbatas pada hewan-hewan yang rentan dalam kondisi laboratorium. Ketidaklayakan model mencit yang umum digunakan untuk meneliti fotokarsinogenesis pada kulit manusia baru-baru ini ditunjukkan pada sebuah penelitian dimana kulit manusia ditandurkan diatas mencit yang mengalami imunodefisiensi gabungan parah (SCID). Dalam penelitian ini, karsinoma manusia jarang terbentuk (3,6%) dan hanya pada graf yang diinisiasi tumor pertama kali (dengan dimetil(a)benzanthrasen) sebelum diradiasi dengan UVB. Disisi lain, karsinoma hewan murine umumnya diamati pada semua mencit SCID teradiasi-UVB yang ditandur dengan kulit manusia, baik dipicu dimetil(a)benzanthrasen (23%) atau tidak (45%), sebelum radiasi. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa UVB jauh lebih potensial pada kulit mencit dibanding pada kulit manusia, baik sebagai sebuah karsinogen lengkap atau sebagai sebuah promoter. Lebih lanjut, temuan-temuan ini menunjukkan kecenderungan model mencit untuk terlalu melebih-lebihkan potensi karsinogenik dari agen-agen yang diuji pada kulit manusia. Pada manusia, belum ada bukti sampai sekarang yang menunjukkan bahwa tretinoin bersifat karsinogenik. Sebaliknya, tretinoin topikal bisa memberikan perlindungan terhadap lesi-lesi pramaligna yang ditimbulkan UV.
Baru-baru ini kami telah menunjukkan bahwa dosis sinar UV yang terlalu rendah untuk bisa menyebabkan kemerahan kulit yang terlihat masih mampu mengaktivasi mekanisme enzimatis yang mengarah pada fotoaging. Dengan demikian, peminimalan keterpaparan sinar matahari harus menjadi bagian penting dari setiap program pengobatan fotoaging, untuk mencegah perkembangannya lebih lanjut. Pramedikasi dengan tretinoin sangat baik dalam menghambat induksi metalloproteinase matriks oleh UV pada tingkat mRNA, protein, dan tingkat aktivitas enzim. Baru-baru ini, perubahan-perubahan ini ditunjukkan dengan penggunaan hibridisasi in situ ribo-probe, imunohistologi, dan teknik-teknik zimografi in situ, yang secara kolektif memberikan bukti pertama untuk pencegahan fotoaging dengan tretinoin.
ABSORPSI SISTEMIK TRETINOIN TOPIKAL
Jika diberikan secara sistemik, tretinoin memiliki potensi sebagai teratogen, seperti isotretinoin dan atretinat. Karena banyak wanita muda yang menggunakan tretinoin topikal untuk pengobatan dan pencegahan fotoaging, maka telah ada kekhawatiran besar tentang apakah tretinoin, yang diberikan secara topikal, juga memiliki potensi teratogenik. Data yang ada tentang teratogenisitas penggunaan tretinoin topikal sebagian besar diambil dari pasien-pasien yang diobati untuk jerawat. Pada sebuah penelitian berbasis-populasi berskala besar, tidak ada peningkatan jumlah malformasi janin yang signifikan diamati pada kelompok yang diobati dengan tretinoin selama trimester pertama kehamilan, sebagaimana dibandingkan dengan mereka yang tidak diberi tretinoin. Sejalan dengan temuan ini adalah hasil-hasil dari sebuah penelitian terkontrol dimana gel tretinoin 0,025% diaplikasikan setiap hari ke wajah, leher, dan bagian atas dada selama 14 hari. Fluktuasi kadar retinoid endogen dalam plasma lebih rendah dibanding faktor-faktor diurnal dan nutrisi. Jika digabungkan, data tentang penggunaan tretinoin topikal menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko untuk wanita hamil.
Enzim sitokrom P-450, asam retinoat 4-hidroksilase, memetabolisasi tretinoin menjadi asam retinoat 4-hidroksi, yang tidak aktif. Baru-baru ini, enzim ini diklonkan dan diidentifikasi sebagai sebuah sitokrom P-450 yang baru (CYP26). Kulit manusia tidak hanya mengekspresikan enzim tetapi, setelah keterpaparan terhadap tretinoin (dosis farmakologi), juga menimbulkan aktivitas enzim. Ada kemungkinan bahwa, dengan pengaplikasian tretinoin topikal secara berulang, 4-hidroksilase yang diinduksi secara lokal tidak akan memberikan fungsi yang serupa untuk retinoid sintetik kecuali senyawa-senyawa seperti ini bisa dihidroksilasi oleh enzim dan produk-produknya menjadi tidak aktif melalui hidroksilasi. Karena struktur molekuler dari retinoid sintetik, tidak mungkin bahwa 4-hidroksilasi dan penonaktifan akan terjadi sebelum absorpsi.
RINGKASAN
Fotoaging (penuaan kulit akibat sinar matahari) merupakan sebuah kondisi yang dapat diobati dan merespon baik terhadap pengobatan dengan tretinoin topikal. Perbaikan yang terjadi pada kulit fotoaging ditimbulkan oleh tretinoin, bukan oleh iritasi. Bahkan, perbaikan klinis yang jelas bisa dicapai tanpa penggunaan tretinon yang berlebihan, sehingga meminimalisir kejadian iritasi kulit. Akan tetapi, beberapa pengelupasan kulit, atau deskuamasi, tidak dapat dihindari (kecuali dengan pengurangan dosis), karena respons hiperproliferatif epidermal diperantarai RAR. Berdasarkan bukti dari penelitian-penelitian terkontrol, pasien kulit putih juga mentolerir pengobatan tretinoin topikal. Dispigmentasi post-inflammatory hanya sesekali diamati. “Fotosensitifitas” yang meningkat selama penggunaan tretinoin tampak sebagai respons neurosensori yang meningkat terhadap radiasi inframerah, dan bukan fototoksik atau respons lecur matahari (sunburn) yang berlangsung cepat. Tidak ada peningkatan risiko fotokarsinogenesis yang telah dideteksi pada manusia yang menjalani pengobatan tretinoin. Terakhir, berdasarkan data epidemiologi yang dipublikasikan, terapi tretinoin tidak melibatkan peningkatan risiko teratogenisitas pada dosis yang lazim digunakan untuk mengobati fotoaging. Meski demikian, karena malformasi spontan pada janin terkadang terjadi pada kehamilan “normal”, maka lebih bijaksana jika terapi tretinoin ditunda untuk pasien yang berencana hamil, agar dapat menghindari penghubungan dengan cacat-cacat genetik yang bisa terjadi secara kebetulan. Ringkasnya, tretinoin topikal merupakan agen efektif yang bisa digunakan secara aman dan bijaksana untuk mengobati fotoaging apabila pendekatan klinis didasarkan pada pengetahuan ilmiah yang telah ada.
Tretinoin topikal telah ditetapkan sebagai sebuah pengobatan yang efektif untuk fotoaging (penuaan kulit akibat sinar matahari). Meski demikian, masih ada ketidakjelasan tentang cara yang tepat untuk menggunakan obat ini, ketidakjelasan yang bisa menyesatkan dokter dalam memilih pendekatan klinis dan pasien dalam resimen pengobatannya. Kebanyakan informasi yang keliru tentang tretinoin mulai muncul sejak awal-awal ditemukannya obat ini, pada saat ketika efikasinya untuk mengobati efek fotoaging masih diperdebatkan. Kemajuan penelitian yang signifikan di bidang ini telah menghilangkan banyak ketidakjelasan tentang obat ini, sehingga memperjelas cara untuk memilih pendekatan medis berbasis-bukti terhadap terapi tretinoin untuk fotoaging. Telaah jurnal kali ini merangkum temuan-temuan terbaru dalam terapi tretinoin untuk memandu para dokter dalam mengobati pasien dengan hormon yang aman dan efektif ini. Sampai sekarang, tretinoin masih menjadi satu-satunya agen terapeutik yang terbukti dapat mereparasi kerusakan kulit akibat sinar matahari.
-
Efektifitas tretinoin topikal untuk mengobati efek-efek fotoaging sekarang ini tidak diragukan lagi. Akan tetapi, kepercayaan terhadap efikasi tretinoin topikal ini timbul lebih dari 10 tahun yang lalu setelah diterbitkannya laporan awal Cordero dan Kligman dkk yang menyebutkan kegunaan potensial dari tretinoin topikal untuk fotoaging, dan laporan ini bukannya tidak menuai kontroversi. Walaupun beberapa penelitian klinis berskala besar telah konsisten dalam menunjukkan efikasi tretinoin untuk pengobatan fotoaging dan walaupun penelitian dasar tentang mekanisme kerja obat ini pada kulit manusia telah meningkatkan pemahaman kita tentang efek-efek farmakologinya, namun perbedaan pendapat masih tetap ada tentang penggunaan klinis tretinoin yang tepat. Dalam telaah jurnal kali ini, kami menyoroti data-data yang terkait untuk mengklarifikasi 5 aspek yang paling umum disalahpahami dari terapi tretinoin untuk fotoaging, yaitu: (1) pemulihan kulit yang spesifik-tretinoin; (2) iritasi yang terkait dengan pengobatan tretinoin; (3) pengobatan tretinoin pada orang kulit putih; (4) sinar matahari dan pengobatan tretinoin; dan (5) perlindungan pasien dari absorpsi obat sistemik.
Pada saat penelitian tersamar-ganda yang terkontrol-plasebo dipublikasikan pada tahun 1988, yang menunjukkan bahwa tretinoin topikal menyembuhkan gambaran-gambaran fenotip dari fotoaging, laporan ini langsung mendapatkan perhatian yang sangat besar dari media dan komunitas medis di seluruh dunia. Seiring dengan dukungan yang didapatkan, beberapa sikap pesimis pada awalnya juga ditunjukkan oleh banyak pihak. Walaupun ada beberapa alasan yang mendasari respon yang bermacam-macam ini, namun yang paling penting kemungkinan adalah ketidakterbiasaan komunitas medis terhadap fotoaging dan penuaan kulit alami. Sekalipun begitu, gambaran klinis dari fotoaging (kulit kering dan memudar; dispigmentasi pucat atau ruam, keriput) merupakan hal yang memang diharapkan terjadi untuk kulit yang sudah menua. Dengan demikian, mudah untuk memahami bagaimana perbaikan yang ditimbulkan oleh terapi tretinoin disalahpahami sebagai pembalikan proses penuaan, sebuah klaim yang disebutkan lebih dari satu kali dalam media dan merupakan klaim yang sulit diterima. Dengan disadarinya bahwa bahkan pada orang-orang yang mengalami fotoaging parah, kulit mereka yang terlindungi dari sinar matahari jauh lebih remaja kenampakannya, perbedaan yang lebih jelas bisa dibuat antara fotoaging (penuaan kulit akibat sinar matahari) dan penuaan intrinsik/kronologis. Perbedaan ini membuat para pengkritik lebih mudah menerima bahwa kulit yang menua karena sinar matahari dapat diobati dengan agen-agen farmakologi. Kontroversi ini dapat diatasi dengan efektif ketika beberapa penelitian terkontrol memberikan bukti konsiten yang tidak terbantahkan bahwa tretinoin memulihkan efek-efek fotoaging pada kulit manusia.
SPESIFITAS TRETINOIN UNTUK REPARASI FOTOAGING
Walaupun efikasi klinis dari tretinoin untuk pengobatan kulit yang menua karena cahaya sekarang ini telah disepakati secara umum, beberapa pengkritik telah membantah bahwa perbaikan yang diamati pada kulit tidak bisa dikaitkan dengan tretinoin saja. Sikap skeptis ini berakar dari fakta bahwa iritasi kulit, yang juga dikenal sebagai “dermatitis retinoid”, sering menyertai pengaplikasian tretinoin topikal. Akan tetapi data masih kurang untuk mendukung pendapat ini, dan beberapa pengkritik mengklaim bahwa perbaikan pada fotoaging ditimbulkan setelah iritasi non-spesifik yang terkait dengan pengaplikasian tretinoin topikal dan bukan ditimbulkan oleh aksi yang spesifik-retinoid pada kulit.
Fakta-fakta tentang efikasi terapi tretinoin akhirnya diperjelas setelah dipublikasikannya sebuah penelitian berskala besar yang melibatkan hampir 100 subjek. Para peserta penelitian ini dimasukkan ke dalam 3 kelompok secara acak, yang diobati dengan tretinoin 0,1%, tretinoin 0,025%, atau krim plasebo. Hasil menunjukkan bahwa pengobatan baik dengan tretinoin 0,1% atau 0,025% menimbulkan pemulihan efek fotoaging yang signifikan secara statistik, dibanding dengan pengobatan plasebo. Tidak ada perbedaan signifikan untuk efikasi keseluruhan antara konsentrasi tretinoin 0.1% dan 0.025%. Akan tetapi derajat iritasi, yang didefinisikan sebagai eritema dan scaling dengan tingkat keparahan ringan atau sedang pada dua atau lebih keadaan selama pengobatan, berbeda antara kedua kelompok pengobatan; kelompok yang diobati dengan tretinoin 0.1% menunjukkan kejadian iritasi yang sekitar tiga kali lebih besar dibanding kelompok yang diobati dengan tretinoin 0.025%.
jika memang pemulihan kulit fotoaging ditimbulkan oleh iritasi kulit yang disebabkan oleh tretinoin sebagaimana yang diklaim oleh beberapa pengkritik, maka pengaruh yang dihasilkan oleh pengobatan tretinoin 0.1% seharusnya jauh lebih besar dibanding yang dihasilkan oleh pengobatan dengan tretinoin 0.025% karena iritasi yang diharapkan terjadi pada konsentrasi yang lebih tinggi jauh lebih besar. Akan tetapi, tidak adanya korelasi antara efikasi klinis dan derajat iritasi melahirkan kesimpulan bahwa sifat-sifat pengiritasi tretinoin jelas dapat dibedakan dari efek efikasinya terhadap kulit fotoaging. Dalam sebuah penelitian terpisah oleh Kligman dkk, yang menggunakan model fotoaging hewan, tretinoin secara efektif memudarkan keriput, sedangkan pengiritasi lain yang diaplikasikan secara topikal lewat mulut tidak memiliki pengaruh, sehingga mendukung hasil penelitian yang dilakukan pada manusia.
Hasil yang konsisten dari penelitian pada hewan dan manusia ini memiliki implikasi yang jelas untuk praktek klinis, yang paling penting adalah bahwa tretinoin tidak harus digunakan sampai dosis yang dapat menimbulkan dermatitis tretinoid jelas untuk mencapai perbaikan klinis kulit fotoaging secara maksimal. Sebaliknya, hasil klinis yang sebanding bisa dicapai dengan penggunaan tretinoin yang sedikit tetapi sering, sebuah pendekatan yang meminimalisir dermatitis tretinoid. Sebuah penelitian terbaru melaporkan bahwa resimen pengobatan 48 pekan dengan krim emolien tretinoin 0.05% satu kali sehari, diikuti dengan pengobatan 3 kali sepekan selama 24 pekan selanjutnya, dapat mempertahankan pemulihan kulit fotoaging dan bahkan pada beberapa kasus meningkatkan pemulihan. Pengobatan sekali sepekan dengan tretinoin kurang efektif dalam menjaga kelanjutan perbaikan klinis yang dicapai dengan resimen pengobatan awal menggunakan tretinoin sekali sehari. Pada penelitian yang sama, hilangnya efek efikasi dari pengobatan tretinoin terkadang diamati setelah penghentian terapi selama 24 pekan, sehingga menandakan diperlukannya melanjutkan terapi tretinoin untuk mempertahankan perbaikan klinis yang dicapai.
RESEPTOR ASAM RETINOAT MENJEMBATANI EFEK-EFEK BIOLOGIS TRETINOIN
Walaupun pemulihan kulit fotoaging bisa dikaitkan dengan terapi retinoid dan bukan akibat dari sebuah reaksi pengiritasi non-spesifik, namun pada awalnya belum jelas bagaimana efek-efek tretinoin diperantarai pada kulit manusia. Disini kami menyajikan sebuah gambaran umum yang singkat tentang proses ini, tetapi pembaca dirujuk untuk membaca sebuah telaah terbaru tentang pembahasan yang lebih komprehensif mengenai topik ini (referensi no.12).
Mekanisme yang digunakan oleh tretinoin (asam retinoat all-trans) untuk menimbulkan efek-efek biologisnya belum dipahami dengan baik sampai belakangan ini. Penemuan reseptor asam retinoat (RAR) pada tahun 1987 merupakan penunjukan pertama tentang eksistensi faktor transkripsi gen spesifik-tretinoin. RAR mirip dengan reseptor hormon steroid/tiroid dalam hal komposisi dan fungsi molekuler. Begitu juga, RAR memiliki DNA dan domain pengikat retinoid yang berbeda, dan mereka berfungsi secara berpasangan, baik pasangan-pasangan reseptor identik yang disebut homodimer atau pasangan reseptor berbeda yang disebut heterodimer. Pada kulit manusia, RAR berpartner dengan reseptor X retinoid (RXR) untuk membentuk kompleks-kompleks heterodimerik. Sub-tipe RAR-γ mewakili sekitar 90% RAR pada epidermis manusia, walaupun sub-tipe RAR-α mewakili hampir 90% RXR. Secara umum, kulit manusia diregulasi oleh heterodimer-heterodimer berpasangan yang terdiri dari RAR-γ dan RXR-α. Jika terdapat retinoid yang spesifik RAR (seperti, asam retinoat-all-trans, atau tretinoin), maka heterodimer-heterodimer terikat ke urutan-urutan DNA spesifik, yang disebut sebagai elemen respon asam retinoat (RARE), pada daerah promoter dari gen yang diregulasi oleh tretinoin dan dengan cara ini meregulasi aktivitas transkripsi dari gen-gen yang merespon tretinoin. Heterodimer hanya memerlukan retinoid spesifik-RAR untuk terikat ke RARE dan memicu aktivitas transkripsional; keberadaan retinoid pengikat RXR, seperti asam 9-cis-retinoat, tidak menghasilkan trans-aktivasi tambahan yang diinduksi oleh retinoid RAR. Akan tetapi, agar heterodimer (RAR/RXR) bisa berfungsi, protein RXR harus terdapat untuk bergabung dengan protein RAR.
Saat ini, telah diketahui bahwa aksi-aksi tretinoin dalam kulit sebagian besar, dan kemungkinan, hanya diperantarai oleh reseptor-reseptor retinoid ini. Karena reseptor adalah faktor transkripsi, maka tretinoin harus mencapai efeknya pada kulit melalui ekspresi gen yang teregulasi. Walaupun pada awalnya hanya gen yang mengandung RARE yang diaktivasi sebagai respon terhadap tretinoin, beberapa dari produk protein gen ini diyakini mengaktivasi gen-gen yang mengandung RARE lainnya dengan banyak cara, yang menghasilkan beragam aksi retinoid pada kulit.
Baru-baru ini kami mereview bukti bahwa kolagen dermal bisa menjadi faktor penting dalam patogenesis fotoaging. Restorasi parsial kolagen dermal yang telah berkurang pada kulit fotoaging diamati setelah penggunaan tretinoin topikal, yang merupakan sebuah contoh kaskade terpicu-tretinoin yang hasil akhirnya adalah pemudaran keriput pada tingkat klinis.
KOMPONEN PEELING (PENGELUPAS) DARI IRITASI TRETINOIN JUGA DIPERANTARAI RESEPTOR
Pengaplikasian berulang tretinoin secara topikal menghasilkan sebuah reaksi kulit yang menyerupai iritasi. Reaksi ini ditandai dengan kemerah-merahan dan deskuamasi, tanda-tanda yang menunjukkan perubahan stratum korneum dan hiperlasia epidermal. Gambaran klinis dan histologis yang sama bisa diamati setelah 4 hari terapi oklusif dengan tretinoin atau natrium lauril sulfat (SLS). Perubahan-perubahan histologis ini disebabkan oleh proliferasi keratinosit yang meningkat, sebagaimana diindikasikan oleh lebih besarnya figur-figur mitotik, dan meningkatnya ekspresi penanda (marker) diferensiasi. Secara kolektif, perubahan-perubahan epidermal ini mengarah ada deskuamasi klinis dan peeling (pengelupasan).
Walaupun tretinoin dan SLS menginduksi perubahan klinis dan histologis yang sama setelah 4 hari oklusi kontinyu, ada perbedaan waktu onset. Tretinoin menginduksi perubahan-perubahan ini setelah 2 hari; SLS memerlukan waktu yang lebih lama. Onset cepat dengan terapi tretinoin menunjukkan bahwa tretinoin memiliki efek langsung terhadap sel-sel kutaneous (yakni, yang diperantarai oleh reseptor), sedangkan efek SLS bersifat tidak langsung dan disebabkan oleh fenomena sekunder. Kemungkinan ini dikuatkan dalam eksperimen-eksperimen yang menggunakan mencit rekayasa genetika yang mengekspresikan reseptor RXR-α mutan. Pada mencit-mencit transgenik ini, ekspresi protein mutan RXR-α negatif dominan ditargetkan ke lapisan-lapisan suprabasal dari epidermis melalui promoter keratin 10. Karena RXR-α mampu berdimerisasi dengan RAR tipe-liar, maka salah satu konsekuensi reseptor mutan terhadap ekspresi adalah defisiensi fungsional RAR. RAR normal terikat dengan RXR-α mutan dalam heterodimer dengan konsekuensi akhir berupa kulit kekurangan reseptor retinoid fungsional. Pada kulit mencit transgenik yang kekurangan RAR fungsional, pengaplikasian tretinoin secara topikal tidak menimbulkan hiperplasia topikal dan deskuamasi biasanya terlihat, sehingga menandakan bahwa respon hiperproliferatif epidermal imbas tretinoin dan peeling (pengelupasan) pasti diperantarai reseptor. Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa retinoid apapun, baik alami maupun sintetik, yang bisa terikat ke dan mengaktivasi RAR akan menimbulkan hiperplasia epidermal dan respons deskuamasi pada kulit. Klaim-klaim yang menyebutkan bahwa retinoid sintesis bisa memberikan efikasi klinis tanpa respon peeling yang menyertai dengan demikian tidak perlu dipermasalahkan, karena klaim ini sangat kontradiktif, sesuai pengetahuan terbaru.
Komponen eritema dari dermatitis retinoid tampak tidak diperantarai reseptor. Pengaplikasian retinol all-trans ke kulit manusia menimbulkan hiperplasia epidermal dan ekspresi mRNA gen protein-II pengikat asam retinoat seluler yang mengandung RARE. Kemampuan retinol all-trans untuk menimbulkan efek histologis dan molekuler terhadap apa-apa yang dihasilkan oleh tretinoin bisa dijelaskan dengan konversi retinol menjadi tretinoin dalam jumlah yang sangat kecil. Meskipun ada bukti bahwa pengobatan dengan retinol mengaktivasi RAR, namun tidak terkait dengan eritema klinis.
TERAPI TRETINOIN PADA ORANG KULIT-PUTIH AMAN DAN EFEKTIF
Telah disepakati bahwa orang-orang yang memiliki pigmentasi kulit dasar yang lebih besar lebih cenderung mengalami bercak-bercak dispigmentasi (disebut hiperpigmentasi atau hipopigmentasi pasca-inflamasi) pada tempat-tempat inflamasi kulit. Karena terapi tretinoin topikal umumnya terkait dengan “dermatitis retinoid,” telah ada kekhawatiran tentang penimbulan dispigmentasi pasca-inflammatory pada tempat-tempat dermatitis retinoid, khususnya pada orang-orang yang berkulit lebih gelap. Akan tetapi, penelitian-penelitian terkontrol dimana pasien kulit hitam dan pasien Asia diobati dengan krim tretinoin 0,1% secara konsisten telah menunjukkan bahwa dispigmentasi yang tidak diinginkan seperti ini tidak terjadi. Salah satu penelitian menunjukkan bahwa tretinoin topikal bisa digunakan secara efektif untuk mengobati hiperpigmentasi pasca-inflammatory yang disebabkan oleh kondisi-kondisi inflammatory seperti jerawat dan folikulitis pada pasien kulit hitam. Sejauh pengalaman kami, terapi tretinoin jarang ada yang menyebabkan hiperpigmentasi, dan jika memang ada, efek yang tidak diinginkan ini dapat diobati dengan penggunaan tretinoin secara kontinyu. Lebih lanjut, kejadian hiperpigmentasi tidak lebih prevalen pada pasien kulit hitam dan pasien Asia. Disamping itu, pasien-pasien mentolerir tretinoin topikal, bahkan dengan kekuatan 0,1%, serta pasien kulit putih. Dengan bukti ini, terapi tretinoin untuk orang-orang yang memiliki pigmentasi kulit gelap bisa direkomendasikan dengan meyakinkan.
KETERPAPARAN SINAR MATAHARI DAN TERAPI TRETINOIN
Ada dua kekhawatiran yang muncul tentang keterpaparan sinar matahari selama terapi tretinoin, yaitu: fotosensitifitas dan fotokarsinogenesis. Kulit yang diperlakukan dengan tretinoin topikal tidak merespon berbeda terhadap radiasi surya dibanding kulit yang tidak diperlakukan. Akan tetapi, perbedaan respon ini masih perlu diklarifikasi. Pada kondisi-kondisi yang terkontrol, ketika kulit manusia yang sebelumnya dipramedikasi dengan tretinoin topikal diradiasi dengan sinar UV energi tertentu, tidak ada efek terhadap dosis eritema minimal. Hasil-hasil ini secara jelas menunjukkan bahwa tretinoin tidak memiliki aktivitas fototoksik sehingga tidak memiliki sifat-sifat sunscreen juga. Pasien-pasien yang menjalani terapi tretinoin topikal biasanya mengeluhkan sensasi-sensasi tidak nyaman ketika kulit mereka terpapar terhadap sinar matahari. Sensasi-sensasi ini sering terjadi dalam beberapa menit di bawah sinar matahari, yang menunjukkan bahwa reaksi sangat berbeda dengan reaksi lecur matahari (sunburn) yang normalnya terjadi beberapa jam setelah keterpaparan sinar matahari berlebih. Lebih lanjut, sensasi-sensasi lebih jelas pada lingkungan panas dibanding pada lingkungan dingin, sehingga menunjukkan bahwa panas (radiasi inframerah), dan bukan radiasi UV, bisa berkontribusi bagi respon ini. Dengan penggunaan tretinoin setiap hari, stratum korneum menjadi lebih tipis tetapi lebih rapat. Sejauh mana penipisan stratum korneum mempengaruhi fotosensitifitas belum diketahui. Akan tetapi, foto-testing pada orang-orang yang diobati dengan isotretinoin oral (yang harus dikonversi menjadi tretinoin agar efektif) telah gagal menunjukkan adanya perubahan signifikan pada fotosensitiftas (dosis eritema minimal).
Satu-satunya bukti bahwa tretinoin bisa memiliki potensi fotokarsinogenik berasal dari penelitian-penelitian pada hewan. Pada mencit albino dan mencit tidak berambut, pengaplikasian tretinoin telah dilaporkan mempromosikan karsinogenesis imbas UVB. Efek-efek yang berlawanan, yang menunjukkan tretinoin menghambat pertumbuhan dan pada beberapa kasus menyebabkan pembalikan tumor imbas UVB, juga telah dilaporkan pada mencit yang tidak berambut. Bukti ini menunjukkan bahwa efek-efek karsinogenik tretinoin bisa terbatas pada hewan-hewan yang rentan dalam kondisi laboratorium. Ketidaklayakan model mencit yang umum digunakan untuk meneliti fotokarsinogenesis pada kulit manusia baru-baru ini ditunjukkan pada sebuah penelitian dimana kulit manusia ditandurkan diatas mencit yang mengalami imunodefisiensi gabungan parah (SCID). Dalam penelitian ini, karsinoma manusia jarang terbentuk (3,6%) dan hanya pada graf yang diinisiasi tumor pertama kali (dengan dimetil(a)benzanthrasen) sebelum diradiasi dengan UVB. Disisi lain, karsinoma hewan murine umumnya diamati pada semua mencit SCID teradiasi-UVB yang ditandur dengan kulit manusia, baik dipicu dimetil(a)benzanthrasen (23%) atau tidak (45%), sebelum radiasi. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa UVB jauh lebih potensial pada kulit mencit dibanding pada kulit manusia, baik sebagai sebuah karsinogen lengkap atau sebagai sebuah promoter. Lebih lanjut, temuan-temuan ini menunjukkan kecenderungan model mencit untuk terlalu melebih-lebihkan potensi karsinogenik dari agen-agen yang diuji pada kulit manusia. Pada manusia, belum ada bukti sampai sekarang yang menunjukkan bahwa tretinoin bersifat karsinogenik. Sebaliknya, tretinoin topikal bisa memberikan perlindungan terhadap lesi-lesi pramaligna yang ditimbulkan UV.
Baru-baru ini kami telah menunjukkan bahwa dosis sinar UV yang terlalu rendah untuk bisa menyebabkan kemerahan kulit yang terlihat masih mampu mengaktivasi mekanisme enzimatis yang mengarah pada fotoaging. Dengan demikian, peminimalan keterpaparan sinar matahari harus menjadi bagian penting dari setiap program pengobatan fotoaging, untuk mencegah perkembangannya lebih lanjut. Pramedikasi dengan tretinoin sangat baik dalam menghambat induksi metalloproteinase matriks oleh UV pada tingkat mRNA, protein, dan tingkat aktivitas enzim. Baru-baru ini, perubahan-perubahan ini ditunjukkan dengan penggunaan hibridisasi in situ ribo-probe, imunohistologi, dan teknik-teknik zimografi in situ, yang secara kolektif memberikan bukti pertama untuk pencegahan fotoaging dengan tretinoin.
ABSORPSI SISTEMIK TRETINOIN TOPIKAL
Jika diberikan secara sistemik, tretinoin memiliki potensi sebagai teratogen, seperti isotretinoin dan atretinat. Karena banyak wanita muda yang menggunakan tretinoin topikal untuk pengobatan dan pencegahan fotoaging, maka telah ada kekhawatiran besar tentang apakah tretinoin, yang diberikan secara topikal, juga memiliki potensi teratogenik. Data yang ada tentang teratogenisitas penggunaan tretinoin topikal sebagian besar diambil dari pasien-pasien yang diobati untuk jerawat. Pada sebuah penelitian berbasis-populasi berskala besar, tidak ada peningkatan jumlah malformasi janin yang signifikan diamati pada kelompok yang diobati dengan tretinoin selama trimester pertama kehamilan, sebagaimana dibandingkan dengan mereka yang tidak diberi tretinoin. Sejalan dengan temuan ini adalah hasil-hasil dari sebuah penelitian terkontrol dimana gel tretinoin 0,025% diaplikasikan setiap hari ke wajah, leher, dan bagian atas dada selama 14 hari. Fluktuasi kadar retinoid endogen dalam plasma lebih rendah dibanding faktor-faktor diurnal dan nutrisi. Jika digabungkan, data tentang penggunaan tretinoin topikal menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko untuk wanita hamil.
Enzim sitokrom P-450, asam retinoat 4-hidroksilase, memetabolisasi tretinoin menjadi asam retinoat 4-hidroksi, yang tidak aktif. Baru-baru ini, enzim ini diklonkan dan diidentifikasi sebagai sebuah sitokrom P-450 yang baru (CYP26). Kulit manusia tidak hanya mengekspresikan enzim tetapi, setelah keterpaparan terhadap tretinoin (dosis farmakologi), juga menimbulkan aktivitas enzim. Ada kemungkinan bahwa, dengan pengaplikasian tretinoin topikal secara berulang, 4-hidroksilase yang diinduksi secara lokal tidak akan memberikan fungsi yang serupa untuk retinoid sintetik kecuali senyawa-senyawa seperti ini bisa dihidroksilasi oleh enzim dan produk-produknya menjadi tidak aktif melalui hidroksilasi. Karena struktur molekuler dari retinoid sintetik, tidak mungkin bahwa 4-hidroksilasi dan penonaktifan akan terjadi sebelum absorpsi.
RINGKASAN
Fotoaging (penuaan kulit akibat sinar matahari) merupakan sebuah kondisi yang dapat diobati dan merespon baik terhadap pengobatan dengan tretinoin topikal. Perbaikan yang terjadi pada kulit fotoaging ditimbulkan oleh tretinoin, bukan oleh iritasi. Bahkan, perbaikan klinis yang jelas bisa dicapai tanpa penggunaan tretinon yang berlebihan, sehingga meminimalisir kejadian iritasi kulit. Akan tetapi, beberapa pengelupasan kulit, atau deskuamasi, tidak dapat dihindari (kecuali dengan pengurangan dosis), karena respons hiperproliferatif epidermal diperantarai RAR. Berdasarkan bukti dari penelitian-penelitian terkontrol, pasien kulit putih juga mentolerir pengobatan tretinoin topikal. Dispigmentasi post-inflammatory hanya sesekali diamati. “Fotosensitifitas” yang meningkat selama penggunaan tretinoin tampak sebagai respons neurosensori yang meningkat terhadap radiasi inframerah, dan bukan fototoksik atau respons lecur matahari (sunburn) yang berlangsung cepat. Tidak ada peningkatan risiko fotokarsinogenesis yang telah dideteksi pada manusia yang menjalani pengobatan tretinoin. Terakhir, berdasarkan data epidemiologi yang dipublikasikan, terapi tretinoin tidak melibatkan peningkatan risiko teratogenisitas pada dosis yang lazim digunakan untuk mengobati fotoaging. Meski demikian, karena malformasi spontan pada janin terkadang terjadi pada kehamilan “normal”, maka lebih bijaksana jika terapi tretinoin ditunda untuk pasien yang berencana hamil, agar dapat menghindari penghubungan dengan cacat-cacat genetik yang bisa terjadi secara kebetulan. Ringkasnya, tretinoin topikal merupakan agen efektif yang bisa digunakan secara aman dan bijaksana untuk mengobati fotoaging apabila pendekatan klinis didasarkan pada pengetahuan ilmiah yang telah ada.
Comments
Post a Comment