Porfiria Kutanea Tarda
Epidemiologi
Porfiria kutanea tarda (PCT) merupakan porfiria yang paling umum, dengan kejadian diperkirakan 1/70.000. Penyakit ini bisa diwariskan secara genetik atau didapat (acquired). Akan tetapi, bahkan pada bentuk PCT yang didapat, pengaruh genetik bisa terlibat. PCT epidemik (porfiria toksik) pertama kali ditemukan pada tahun 195... di Turki bagian tenggara. Petani yang memakan biji-bijian yang diperlakukan terlebih dahulu dengan haksaklorobenzen mengalami PCT klasik; setelah menghentikan penggunaannya pada tahun 1960, epidemik ini terhenti, tetapi memiliki fatalitas diantara anak-anak yang terkena.
Sebanyak 60 persen pasien PCT adalah pria, kebanyakan diantaranya mengkonsumsi alkohol berlebih; wanita yang mengalami PCT kebanyakan adalah yang sedang mengkonsumsi obat yang mengandung estrogen. Kebanyakan pasien PCT berusia di atas 40 tahun dan 66% memiliki bukti overload zat besi.
Patogenesis
Overload zat besi berujung pada menurunnya aktivitas enzim uroporfirino dekarboksilase (Uro-D), dan defisiensi aktivitas enzim ini mengarah pada meningkatnya kadar porfirin, khususnya uroforfirins (Gbr. 50.1 & Tabel 50.2).
Hampir 40% pasien PCT yang berasal dari keturunan Eropa Utara bisa memiliki satu atau lebih alel yang terkait dengan hemokromatosis. Genotip C282Y dan H63D terkait dengan hemokromatosis, dan pasien bisa heterozigot, homozigot, atau heterozigot gabungan. Homozigositas untuk C282Y, pengaruh usia onset PCT, memunculkan sebuah kenampakan klinis selama masa anak-anak atau di awal masa dewasa. Dari beberapa pasien yang mengalami overload zat besi menunjukkan PCT hemokromatosis pada frekuensi yang lebih tinggi dari yang diharapkan. Infeksi virus hepatitis C (HCV) dan HIV juga memiliki implikasi kuat dalam terjadinya PCT yang didapat (tipe 1), dengan virus lain seperti hepatitis B yang lebih jarang terlibat. PCT yang muncul pada orang dewasa muda harus menimbulkan pertimbangan infeksi HIV sebagai penyebab bersangkutan; atau PCT bawaan bisa menjadi pertimbangan.
PCT bawaan (tipe II) mewakili 10-20% kasus. Penyakit ini diwariskan dengan sifat dominan autosomal disertai penetransi tidak lengkap; 90% karier gen asimptomatik. Banyak faktor yang releven dengan PCT sporadis, termasuk alel-alel yang menyebabkan kerentanan terhadap hemokromatosis, yang bisa berkontribusi bagi ekspresi penyakit, walaupun beberapa interaksi yang terjadi belum dipahami dengan baik. Pada PCT tipe II, mutasi ganda telah ditemukan. Banyak kasus bawaan yang sebenarnya bersifat heteroalel, yang memiliki alel bermutasi berbeda dari masing-masing orang tua; jarang ada pasien yang homoalel. PCT familial bisa tampak pada usia dini sebagai dampak dari pewarisan-ganda alel tertentu dari gen hemokromatosis: peranan metabolisme zat besi pada ekspresi penyakit juga sangat penting. Terakhir, jika seorang anak mewarisi defisiensi Uro-D dari masing-masing orang tuanya, sebuah tipe profiria parah yang muncul pada anak, porfiria eeritropoietik hepatik bisa terjadi.
Gambaran Klinis
Gambaran klinis dari PCT cukup bervariasi keparahannya dan dirangkum pada Tabel 50.3. Gambar 50-4 mengilustrasikan kenampakan klasik dari PCT. Kebanyakan PCT adalah penyakit yang tidak diwariskan (tipe 1) dan penyebabnya terdiri dari banyak faktor.
Pasien yang mengalami PCT biasanya memiliki pelepuhan pada kulit yang terpapar sinar matahari, paling umum di permukaan dorsal tangan (Gbr. 50.4) dan kulit kepala (khususnya jika mereka botak, karena kulit kepala tidak lagi terlindungi dari sinar matahari). Wajah juga sering terkena (Gbr. 50.5). Pelepuhan menjadi semakin buruk selama bulan-bulan musim panas, dan terkait dengan tingkat keterpaparan cahaya. Lepuh bisa besar dan padat dan tanda Nikolsky negatif. Erosi juga terjadi, dan terkadang hanya erosi yang telrihat (Gbr. 50-6). Kerapuhan kulit terjadi bahkan dengan trauma yang sangat ringan dan mengarah pada erosi atau pelepuhan. Lepuh terjadi subepidermal dan sering menghasilkan scar jika telah sembuh, disertai pembentukan milia.
Disamping kerapuhan, erosi, milia dan vesikula, pasien bisa mengalami hipertrokosis, hiperpigmentasi, alopecia scarring, dan pelepuhan sklerodermoid. Hipoertrikosis lebih menyukai wajah pada wanita, dan terkadang salah didiagnosa sebagai hirsutisme. Plak-plak sklerotik bisa menyerupai morphea (yakni morpheaform), tetapi sebagian besar terdapat pada daerah yang terpapar sinar matahari seperti hiperpigmentasi difus. Alopecia scarring dan perubahan “skeloridermoid” cenderung terjadi dengan PCT yang lama tidak diobati; ini bisa disembuhkan dengan pengobatan porfiria. Onikolisis bisa ditemukan pada tahapan PCT yang aktif akut. Pasien yang mengalami porfiria hepatoeritorpoietik bisa mengalami manifestasi-manifestai parah (Gbr. 50.7).
Pasien bisa menunjukkan stigmata penyakit yang menyertai seperti penyakit liver atau hemokromatosis dengan “diabetes legam”. Pasien yang mengalami gagal ginjal kronis atau menderita gagal ginjal dan mengalami dialisis akan mengalami juga PCT dan pseudoporfiria lebih dari sekedar yang diduga secara kebetulan. Ini karena pasien dialisis membersihkan profirin dengan buruk dan memiliki kadar porfirin yang jauh lebih tinggi dibanding populasi normal. Di masa lalu, pasien sering dikaitkan dengan overload zat besi karena anemia yang terkait dengan gagal ginjal dobati dengan transfusi darah rutin. Sekarang ini masalah ini sedikit banyak telah diatasi karena kebanyakan pasien dapat diobati dengan eritropoietin.
Penyakit yang terkait dengan PCT ditunjukkan pada Tabel 50.3. Pasien bisa mengalami hipertrikosis, hiperpigmentasi, fungsi hati abnormal, sirosis hati, atau karsinoma hepatoseluler. Infeksi HCV jangka panjang bisa mengarah pada sirosis dan berujung karsinoma hepatoseluler. PCT juga bisa terdapat pada konteks β-thalassemia. Overload zat besi merupakan faktor risiko yang relevan, karena zat besi yang meningkat mengarah pada gangguan aktivitas Uro-D. Pasien yang terinfeksi HIV bisa memanifestasikan PCT lebih dini dalam perjalanan penyakit, dan PCT telah menjadi sifat dari penyakit HIV. PCT yang muncul pada orang berusia antara 18-40 tahun harus menimbulkan pertimbangan tentang infeksi HIV, PCT familial dan hemokromatosis. Penyakit autoimun, khususnya lupus eritematosus, dan tumor ganas hematologik terkait dengan PCT lebih dari yang diduga.
Patologi
Lepuh subepidermal dari PCT biasanya memiliki reaksi inflammatory yang “buruk-sel” (Gbr. 50.8A). Lepuh buruk-sel juga merupakan temuan umum pada kebanyakan tipe bulosa epidermolisis, amiloidosis bulosa, pseudoporfiria dan beberapa contoh pemfigoid bulosa. Papila dermal biasanya terlindungi dan berubah menjadi lepuh. Material membran dasar bersegmen, linear, eosinofilik terkadang ditemukan pada bagian atas lepuh, dan tidak spesifik untuk porfiria. Deposit-deposit eosinofilik ringan bisa terbentuk di sekitar pembuluh darah, khususnya dalam dermis papillary. Deposisi ini cukup halus dengan staining H&E, tetapi jelas dengan staining PAS (Gbr. 50.8B). Imunofluoresensi langsung tidak biasanya dianjurkan pada pasien-pasien yang suspek PCT. Akan tetapi, temuan dari uji ini cukup membantu karena uji ini tanpa disadari bisa dilakukan pada seorang pasien yang mengalami PCT yang salah didiagnosa sebagai penyakit melepuh. Pada PCT biasanya ada deposisi IgG dan C3 di sekitar pembuluh dermal papillary dengan lebih sedikit staining pada pertemuan dermal-epidermal dalam lamina lucida.
Diagnosis Banding
Kerapuhan kulit dan erosi bisa salah didiagnosa selama bertahun-tahun sebagai “dermatitis”. Diagnosis banding PCT mencakup bentuk-bentuk porfiria yang lain (Gbr. 50.2), epidermolisis bulosa acquisita dan pseudoporfiria pemfigoid bulosa akibat gagal ginjal kronis (Gbr. 50.9) atau obat, khususnya naproksen. Pengamatan-pengamatan pendahuluan yang disarankan untuk pasien PCT ditunjukkan pada Tabel 50.3. Semua pasien harus menjalani ultrasound untuk hati, dan harus dievaluasi setiap tahun setelah remisi terjadi karena kekambuhan umum khususnya pada mereka yang mengalami penyebab berlanjut seperti alkoholisme.
Pengobatan
Protokol-protokol terapeutik dirangkum pada Tabel 50.4. Phlebotomi adalah pengobatan yang dipilih untuk pasien yang mengalami hemokromatosis dan PCT. Ini harus dilakukan setiap pekan jika memungkinkan, dengan mengambil 500 ml darah setiap waktu, sampai simpanan zat besi mencapai batas defisien (ferritin < 25 μg/l). Menghindari alkohol secara total diperlukan untuk semua pasien tetapi estrogen bisa dilanjutkan apabila ada indikasi klinis yang cukup kuat. Pada setting eritropoietin bisa memfungsikan utilisasi simpanan zat besi tubuh tanpa memerlukan phlebotomi. Interferon α, yang digunakan dalam penyakit liver terkait HCV progresif, bisa memperbaiki gejala-gejala PCT; akan tetapi, bukti yang ada masih kontradiksi apakah interferon memperburuk gejala-gejala porfiria pada beberapa kasus atau tidak. Hidroksikloroquin dosis-rendah, yakni 200 mg dua kali sepekan, menghasilkan remisi pada kebanyakan pasien dan khususnya bermanfaat pada pasien yang terinfeksi HCV dan HIV. Obat ini membentuk kompleks dengan porfirin, sehingga mempromosikan ekskresi porfirin dalam empedu dan mengurangi porfirin yang berlebihan dalam hati.
Porfiria kutanea tarda (PCT) merupakan porfiria yang paling umum, dengan kejadian diperkirakan 1/70.000. Penyakit ini bisa diwariskan secara genetik atau didapat (acquired). Akan tetapi, bahkan pada bentuk PCT yang didapat, pengaruh genetik bisa terlibat. PCT epidemik (porfiria toksik) pertama kali ditemukan pada tahun 195... di Turki bagian tenggara. Petani yang memakan biji-bijian yang diperlakukan terlebih dahulu dengan haksaklorobenzen mengalami PCT klasik; setelah menghentikan penggunaannya pada tahun 1960, epidemik ini terhenti, tetapi memiliki fatalitas diantara anak-anak yang terkena.
Sebanyak 60 persen pasien PCT adalah pria, kebanyakan diantaranya mengkonsumsi alkohol berlebih; wanita yang mengalami PCT kebanyakan adalah yang sedang mengkonsumsi obat yang mengandung estrogen. Kebanyakan pasien PCT berusia di atas 40 tahun dan 66% memiliki bukti overload zat besi.
Patogenesis
Overload zat besi berujung pada menurunnya aktivitas enzim uroporfirino dekarboksilase (Uro-D), dan defisiensi aktivitas enzim ini mengarah pada meningkatnya kadar porfirin, khususnya uroforfirins (Gbr. 50.1 & Tabel 50.2).
Hampir 40% pasien PCT yang berasal dari keturunan Eropa Utara bisa memiliki satu atau lebih alel yang terkait dengan hemokromatosis. Genotip C282Y dan H63D terkait dengan hemokromatosis, dan pasien bisa heterozigot, homozigot, atau heterozigot gabungan. Homozigositas untuk C282Y, pengaruh usia onset PCT, memunculkan sebuah kenampakan klinis selama masa anak-anak atau di awal masa dewasa. Dari beberapa pasien yang mengalami overload zat besi menunjukkan PCT hemokromatosis pada frekuensi yang lebih tinggi dari yang diharapkan. Infeksi virus hepatitis C (HCV) dan HIV juga memiliki implikasi kuat dalam terjadinya PCT yang didapat (tipe 1), dengan virus lain seperti hepatitis B yang lebih jarang terlibat. PCT yang muncul pada orang dewasa muda harus menimbulkan pertimbangan infeksi HIV sebagai penyebab bersangkutan; atau PCT bawaan bisa menjadi pertimbangan.
PCT bawaan (tipe II) mewakili 10-20% kasus. Penyakit ini diwariskan dengan sifat dominan autosomal disertai penetransi tidak lengkap; 90% karier gen asimptomatik. Banyak faktor yang releven dengan PCT sporadis, termasuk alel-alel yang menyebabkan kerentanan terhadap hemokromatosis, yang bisa berkontribusi bagi ekspresi penyakit, walaupun beberapa interaksi yang terjadi belum dipahami dengan baik. Pada PCT tipe II, mutasi ganda telah ditemukan. Banyak kasus bawaan yang sebenarnya bersifat heteroalel, yang memiliki alel bermutasi berbeda dari masing-masing orang tua; jarang ada pasien yang homoalel. PCT familial bisa tampak pada usia dini sebagai dampak dari pewarisan-ganda alel tertentu dari gen hemokromatosis: peranan metabolisme zat besi pada ekspresi penyakit juga sangat penting. Terakhir, jika seorang anak mewarisi defisiensi Uro-D dari masing-masing orang tuanya, sebuah tipe profiria parah yang muncul pada anak, porfiria eeritropoietik hepatik bisa terjadi.
Gambaran Klinis
Gambaran klinis dari PCT cukup bervariasi keparahannya dan dirangkum pada Tabel 50.3. Gambar 50-4 mengilustrasikan kenampakan klasik dari PCT. Kebanyakan PCT adalah penyakit yang tidak diwariskan (tipe 1) dan penyebabnya terdiri dari banyak faktor.
Pasien yang mengalami PCT biasanya memiliki pelepuhan pada kulit yang terpapar sinar matahari, paling umum di permukaan dorsal tangan (Gbr. 50.4) dan kulit kepala (khususnya jika mereka botak, karena kulit kepala tidak lagi terlindungi dari sinar matahari). Wajah juga sering terkena (Gbr. 50.5). Pelepuhan menjadi semakin buruk selama bulan-bulan musim panas, dan terkait dengan tingkat keterpaparan cahaya. Lepuh bisa besar dan padat dan tanda Nikolsky negatif. Erosi juga terjadi, dan terkadang hanya erosi yang telrihat (Gbr. 50-6). Kerapuhan kulit terjadi bahkan dengan trauma yang sangat ringan dan mengarah pada erosi atau pelepuhan. Lepuh terjadi subepidermal dan sering menghasilkan scar jika telah sembuh, disertai pembentukan milia.
Disamping kerapuhan, erosi, milia dan vesikula, pasien bisa mengalami hipertrokosis, hiperpigmentasi, alopecia scarring, dan pelepuhan sklerodermoid. Hipoertrikosis lebih menyukai wajah pada wanita, dan terkadang salah didiagnosa sebagai hirsutisme. Plak-plak sklerotik bisa menyerupai morphea (yakni morpheaform), tetapi sebagian besar terdapat pada daerah yang terpapar sinar matahari seperti hiperpigmentasi difus. Alopecia scarring dan perubahan “skeloridermoid” cenderung terjadi dengan PCT yang lama tidak diobati; ini bisa disembuhkan dengan pengobatan porfiria. Onikolisis bisa ditemukan pada tahapan PCT yang aktif akut. Pasien yang mengalami porfiria hepatoeritorpoietik bisa mengalami manifestasi-manifestai parah (Gbr. 50.7).
Pasien bisa menunjukkan stigmata penyakit yang menyertai seperti penyakit liver atau hemokromatosis dengan “diabetes legam”. Pasien yang mengalami gagal ginjal kronis atau menderita gagal ginjal dan mengalami dialisis akan mengalami juga PCT dan pseudoporfiria lebih dari sekedar yang diduga secara kebetulan. Ini karena pasien dialisis membersihkan profirin dengan buruk dan memiliki kadar porfirin yang jauh lebih tinggi dibanding populasi normal. Di masa lalu, pasien sering dikaitkan dengan overload zat besi karena anemia yang terkait dengan gagal ginjal dobati dengan transfusi darah rutin. Sekarang ini masalah ini sedikit banyak telah diatasi karena kebanyakan pasien dapat diobati dengan eritropoietin.
Penyakit yang terkait dengan PCT ditunjukkan pada Tabel 50.3. Pasien bisa mengalami hipertrikosis, hiperpigmentasi, fungsi hati abnormal, sirosis hati, atau karsinoma hepatoseluler. Infeksi HCV jangka panjang bisa mengarah pada sirosis dan berujung karsinoma hepatoseluler. PCT juga bisa terdapat pada konteks β-thalassemia. Overload zat besi merupakan faktor risiko yang relevan, karena zat besi yang meningkat mengarah pada gangguan aktivitas Uro-D. Pasien yang terinfeksi HIV bisa memanifestasikan PCT lebih dini dalam perjalanan penyakit, dan PCT telah menjadi sifat dari penyakit HIV. PCT yang muncul pada orang berusia antara 18-40 tahun harus menimbulkan pertimbangan tentang infeksi HIV, PCT familial dan hemokromatosis. Penyakit autoimun, khususnya lupus eritematosus, dan tumor ganas hematologik terkait dengan PCT lebih dari yang diduga.
Patologi
Lepuh subepidermal dari PCT biasanya memiliki reaksi inflammatory yang “buruk-sel” (Gbr. 50.8A). Lepuh buruk-sel juga merupakan temuan umum pada kebanyakan tipe bulosa epidermolisis, amiloidosis bulosa, pseudoporfiria dan beberapa contoh pemfigoid bulosa. Papila dermal biasanya terlindungi dan berubah menjadi lepuh. Material membran dasar bersegmen, linear, eosinofilik terkadang ditemukan pada bagian atas lepuh, dan tidak spesifik untuk porfiria. Deposit-deposit eosinofilik ringan bisa terbentuk di sekitar pembuluh darah, khususnya dalam dermis papillary. Deposisi ini cukup halus dengan staining H&E, tetapi jelas dengan staining PAS (Gbr. 50.8B). Imunofluoresensi langsung tidak biasanya dianjurkan pada pasien-pasien yang suspek PCT. Akan tetapi, temuan dari uji ini cukup membantu karena uji ini tanpa disadari bisa dilakukan pada seorang pasien yang mengalami PCT yang salah didiagnosa sebagai penyakit melepuh. Pada PCT biasanya ada deposisi IgG dan C3 di sekitar pembuluh dermal papillary dengan lebih sedikit staining pada pertemuan dermal-epidermal dalam lamina lucida.
Diagnosis Banding
Kerapuhan kulit dan erosi bisa salah didiagnosa selama bertahun-tahun sebagai “dermatitis”. Diagnosis banding PCT mencakup bentuk-bentuk porfiria yang lain (Gbr. 50.2), epidermolisis bulosa acquisita dan pseudoporfiria pemfigoid bulosa akibat gagal ginjal kronis (Gbr. 50.9) atau obat, khususnya naproksen. Pengamatan-pengamatan pendahuluan yang disarankan untuk pasien PCT ditunjukkan pada Tabel 50.3. Semua pasien harus menjalani ultrasound untuk hati, dan harus dievaluasi setiap tahun setelah remisi terjadi karena kekambuhan umum khususnya pada mereka yang mengalami penyebab berlanjut seperti alkoholisme.
Pengobatan
Protokol-protokol terapeutik dirangkum pada Tabel 50.4. Phlebotomi adalah pengobatan yang dipilih untuk pasien yang mengalami hemokromatosis dan PCT. Ini harus dilakukan setiap pekan jika memungkinkan, dengan mengambil 500 ml darah setiap waktu, sampai simpanan zat besi mencapai batas defisien (ferritin < 25 μg/l). Menghindari alkohol secara total diperlukan untuk semua pasien tetapi estrogen bisa dilanjutkan apabila ada indikasi klinis yang cukup kuat. Pada setting eritropoietin bisa memfungsikan utilisasi simpanan zat besi tubuh tanpa memerlukan phlebotomi. Interferon α, yang digunakan dalam penyakit liver terkait HCV progresif, bisa memperbaiki gejala-gejala PCT; akan tetapi, bukti yang ada masih kontradiksi apakah interferon memperburuk gejala-gejala porfiria pada beberapa kasus atau tidak. Hidroksikloroquin dosis-rendah, yakni 200 mg dua kali sepekan, menghasilkan remisi pada kebanyakan pasien dan khususnya bermanfaat pada pasien yang terinfeksi HCV dan HIV. Obat ini membentuk kompleks dengan porfirin, sehingga mempromosikan ekskresi porfirin dalam empedu dan mengurangi porfirin yang berlebihan dalam hati.
Comments
Post a Comment