Perbandingan efikasi pentoksifylin dan thalidomid untuk pengobatan reaksi tipe II pada kusta: sebuah uji tersamar ganda (double blind)

Saturday, January 16, 2010

Abstrak

Reaksi tipe II pada kusta, atau erythema nodosum leprosum (ENL), sering ditandai dengan gejala-gejala klinis yang parah dengan gangguan fungsi saraf yang berujung pada kecacatan permanen. Thalidomid telah digunakan sebagai obat yang sangat efektif untuk pengobatan ENL. Akan tetapi, obat ini dikontraindikasikan untuk wanita usia subur karena dapat menyebabkan kecacatan pada janin. Disisi lain, pentoxifylin, yang digunakan untuk mengobati pembekuan darah, tidak berbahaya bagi janin dan, seperti halnya thalidomid, bisa menghambat sintesis TNF-α dan sitokin-sitokin lainnya. Pada studi klinis tersamar-ganda acak kali ini kami membandingkan keefektifan pentoxifylin dan thalidomid yang diberikan lewat mulut dalam mengobati reaksi tipe II pada 44 pasien. Dosis harian sebesar 300 mg thalidomid atau 1,2 g pentoxifylin diberikan selama 30 hari kepada pasien-pasien kusta multibacillary yang mengalami reaksi tipe II. Pasien yang dipilih secara acak dimasukkan dalam penelitian sebelum, selama, dan setelah terapi MTD (multidrug therapy) spesifik. Pemeriksaan klinis dilakukan pada hari ke-1, ke-7, ke-14, ke-21, dan ke-30 pengobatan dan uji-uji laboratorium dilakukan pada hari ke-1 dan ke-30. Seperti yang diharapkan, secara keseluruhan, thalidomid terbukti lebih efektif dalam pengobatan reaksi kusta tipe II. Meskipun demikian, pengobatan kontinyu dengan pentoxifylin efektif dalam meredakan tanda-tanda klinis dari ENL, khususnya edema tungkai dan gejala-gejala sistemik, pada 62,5% pasien.


Pendahuluan

Terjadinya reaksi merupakan peristiwa-peristiwa inflammatory yang umum terjadi pada kusta selama perjalanan penyakit ini. Reaksi yang terjadi dikelompokkan sebagai reaksi tipe I, atau reaksi pembalikan (reversal), dan reaksi tipe II, atau erythema nodosum leprosum (ENL). Kedua tipe reaksi ini jarang memerlukan perawatan inap di rumah sakit karena tidak cukup parah dan keduanya telah ditemukan menyebabkan inflamasi saraf (neuritis), yang merupakan penyebab utama terjadinya kecacatan permanen.
   
ENL terjadi pada pasien kusta tipe BL (borderline lepromatous) dan tipe LL (lepromatous-lepromatous). Pada sebuah penelitian terdahulu, ditunjukkan bahwa 57% dari pasien yang menjalani terapi MDT (multidrug therapy) mengalami reaksi, dengan 55% yang mengalami ENL. Reaksi tipe II, yang ditandai dengan kenampakan nodul subkutan erythematous dan nyeri pada kulit normal, seringkali disertai dengan gejala-gejala sistemik seperti demam, malaise/lelah, kelenjar getah bening membesar, dan edema. Organ-organ lain, termasuk testis, sendi, mata, dan saraf, juga bisa dipengaruhi. Lebih lanjut, seorang pasien bisa mengalami leukositosis signifikan yang biasanya reda setelah keadaan dimana reaksi terjadi (reactional state) surut. Beberapa laporan telah menguatkan adanya kadar sitokin proinflammatory yang tinggi seperti TNF-α, IL-6, dan IL-1 dalam sera pasien ENL, yang menunjukkan bahwa sitokin-sitokin pleiotropik ini sekurang-kurangnya dapat bertanggungjawab untuk manifestasi klinis reaksi tipe II.
   
Pengobatan ENL telah lama diperdebatkan. Meskipun sangat efektif, namun thalidomid memiliki efek teratogenik, yang menyebabkan obat ini dilarang penggunaannya di banyak negara. Akan tetapi, walaupun dilarang untuk wanita usia subur, obat ini secara resmi telah direkomendasikan oleh Program Kusta Brazil dari Menteri Kesehatan untuk mengobati reaksi kusta tipe II. Sebaliknya, kortikosteroid adalah obat-obat yang dipilih untuk pasien kusta ENL yang mengalami neuritis. WHO telah merekomendasikan clofazimin anti-inflammatory untuk ENL kronis dan parah yang tidak merespon dengan baik terhadap pengobatan kortikosteroid atau pada kasus dimana risiko toksisitas tinggi. Banyak penelitian yang telah dilakukan selama 10 tahun terakhir yang menunjukkan bahwa thalidomid tidak hanya sebuah modulator potensial untuk respon kekebalan tetapi juga memiliki efek yang sangat bermanfaat dalam memblokir efek TNF-α, yang paling mungkin menjadi faktor penting dalam pengendalian ENL. Telah diketahui bahwa efek samping dari thalidomid tidak memberikan ancaman serius sehingga neuropati perifer jarang terjadi.
   
Pentoxifylin, sebuah turunan metilxantin yang memiliki sifat seperti hemorheologik potensial, pada awalnya diproduksi untuk mengobati pasien yang mengalami klaudikasi intermiten. Pentoxifylin, yang diyakini memiliki efek penting terhadap pengendalian ENL, memblokir sintesis RNA duta TNF-α melalui penghambatan transkripsi gen. Pada penelitian-penelitian yang tidak terkontrol, pentoxifylin telah ditemukan efektif dan ditolerir dengan baik dalam mengurangi gejala lokal atau gejala sistemik dari ENL. Kelebihan utamanya adalah obat ini tidak memiliki efek teratogenik sehingga bisa digunakan oleh pasien wanita usia subur tanpa ada kekhawatiran.

Pasien dan Metode

Sebuah percobaan acak tersamar ganda dilakukan pada dua kelompok pasien untuk membandingkan hasil pengobatan yang terdiri dari 300 mg thalidomid dan 1,2 g pentoxifylin. Penelitian ini dilaksanakan di Oswaldo Cruz Foundation (FIOCRUZ), Rio de Jeneiro, RJ, Brazil, mulai Februari 1998 hingga Juni 2001 dan diakui oleh Komite Etik FIOCRUZ. Semua subjek memberikan informasi persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian.
Kriteria inklusi yang diterapkan adalah sebagai berikut : 1) sebuah diagnosis dari kusta multibacillary, 2) pria yang berumur antara 18-60 tahun dan wanita dengan umur lebih dari 49 tahun (postmenopause), 3) data klinik dan histopatologi yang menggambarkan kejadian dari sebuah reaksi tipe II, yang ditetapkan sebagai nodul-nodul kutan inflammatory atau lesi-lesi kutan polymorphic (erythema multiforme), 4) pemeriksaan saraf yang dilakukan oleh seorang neurologist berpengalaman yang mencakup beberapa tanda neuritis akut yang memerlukan terapi kortikosteroid, dan 5) pasien-pasien yang memberikan persetujuan informasi tertulis .

Wanita yang berusia kurang dari 49 tahun dan semua pasien lepra yang menderita penyakit hati, ginjal, atau penyakit mental, diabetes dan/atau imunodefisiensi yang terkait dengan HIV atau tidak, dikeluarkan dari  penelitian.
Pasien yang tidak menunjukkan perbaikan setelah 15 hari pengobatan, atau yang mengalami efek-efek berbahaya yang terkait dengan pencernaan obat-obatan seperti gangguan gastrointestinal (muntah, diare), sakit kepala, dan pusing, atau terjadinya neuritis akut, tidak dilibatkan dalam penelitian. Pasien-pasien ini diobati dengan resimen reguler yang direkomendasikan oleh Menteri Kesehatan dengan thalidomid atau kortikosteroid. Lebih lanjut, semua pasien dievaluasi klinis pada hari 1, hari 7, hari 14, hari 21, dan hari ke 30 perawatan. Darah dikumpulkan untuk menguji apakah darah mengandung jumlah sel darah yang lengkap dan menilai kadar C-reactive protein (CRP) pada permulaan dan akhir penelitian.
Evaluasi klinis didasarkan pada parameter berikut ini : suhu axillary dan adanya lesi kutan yang reaksif, kelenjar getah bening yang bertambah besar, edema, dan gejala-gejala lain (nausea, muntah, adynamia, sakit kepala, arthralgia, myalgia). Pasien-pasien dianggap terbebas dari reaksi jika pada hari ke 30 perawatan memenuhi kriteria berikut: penghilangan total inflamasi lesi kulit reaksif tipe II, suhu badan normal, dan/atau pemulihan gejala-gejala sistemik.
Analisis didasarkan pada tujuan pengobatan. Data yang dihasilkan kemudian dianalisis secara statistik dengan menggunakan Program Software Epi-Info 6,04 (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA). Signifikansi dari perbedaan antar proporsi diuji dengan Uji chi-square koreksi Yates. Nilai P yang kurang dari 5% digunakan sebagai tingkat signifikan statistik.

Seorang pengamat luar ditugaskan secara periodik untuk mengevaluasi hasil yang mengganggu penelitian jika sebuah perbedaan signifikan ditemukan diantara efek-efek dari obat.

Setelah melakukan screening dengan teliti, 44 pasien lepra dipilih untuk penelitian. Dua diantaranya tercakup dua kali karena dua peristiwa reaksional independent diamati pada pasien-pasien ini pada interval waktu 3 bulan secara terpisah. Sebanyak 20 pasien pada kelompok 1 diberikan thalidomid dan 24 pada kelompok 2 diberikan pentoxifylin. Pada kelompok thalidomid, 19 dari 20 pasien menyelesaikan 30 hari pengobatan, sedangkan pada kelompok pentoxifylin, hanya 17 dari 24 pasien yang mampu menyelesaikan pengobatan.

Pasien-pasien yang dikeluarkan selama perawatan

Dari 7 pasien yang mendapatkan pentoxifylin, 1 mengalami intoleransi gastrointestinal terhadap obat dalam bentuk nausea dan muntah yang sering; 2 mendapatkan pengobatan yang lain (1 meminum pentoxifylin dan yang lainnya mengalami neuritis akut selama rangkaian protokol ketika diberikan kortikosteroid); 3 terjadi demam dan inflamasi lesi lanjutan selama 2 minggu pengobatan; 1 pasien yang dirawat dengan pentoxifylline tidak kembali untuk kunjungan per minggu; 1 pasien yang dirawat dengan thalidomide tidak menyelesaikan perawatan. Semua pasien ini dihilangkan dalam follow-up dan dikategorikan sebagai non-responden pengobatan.

HASIL

Karakteristik-karakteristik dari 2 kelompok terlihat pada tabel 1. Tabel 2 memuat status klinik dan gambaran laboratorium pada hari 1, hari 7, hari 14, hari 21, dan hari 30. Pada akhir penelitian, 20% pasien yang dirawat dengan thalidomid dan sekitar 12% pasien yang dirawat dengan pentoxifylin teta mengalami pembesaran kelenjar getah bening. Pentoxifylin yang sedikit lebih baik dibanding thalidomid dalam mempengaruhi pemulihan  nodus dan edema yang memebsar. Sebaliknya, thalidomide lebih berhasil dalam mengurangi nodul inflammatory yang tipikal dari reaksi tipe 2. Diantara semua pasien yang dianalisis selama reaksi, 91% mengalami nodul kutaneous. Akan tetapi, khususnya sekitar 95% dari pasien-pasien yang dirawat dengan thalidomid dan kurang dari 59% pasien yang dirawat dengan pentoxifylin memperlihatkan pengurangan lesi kulit setelah 7 hari. Analisis gejala lainnya yang terjadi selama reaksi menunjukkan bahwa 74% dari semua pasien menderita nausea, muntah, sakit kepala, adynamia, myalgia, dan/atau arthralgia. Ditemukan pula bahwa diantara 75% pasien yang diobati dengan thalidomide yang mengalami gejala lain pada diagnosa (hari 1), hanya 25% yang memunculkan gejala yang sama pada hari ke-30. Demikian juga pada pasien-pasien yang dirawat dengan Pentoxifylin, diantara 59% yang mengalami gejala lain pada saat diagnosis, hanya 29% yang tetap menampakkan gejala yang sama pada akhir penelitian.

Hasil dari jumlah sel-sel darah putih dan kepositifan dari kadar CRP ditemukan lebih sering dalam keadaan bervariasi. Pada sekitar 45% pasien yang dirawat dengan thalidomid dan 29 % dari pasien yang dirawat dengan pentoxifylin, leukositosis (lebih dari 11.000 sel darah putih/mm3) diamati  pada pemeriksaan awal bahkan penyusutan terjadi pada kedua kelompok. Kadar-kadar CRP ditemukan menjadi positif pada 72% pasien kelompok I dan 60% pasien pada kelompok II, sedangkan pada hari ke-30 persentase pasien yang dirawat dengan thalidomide dan yang dirawat dengan pentoxifylin, yang memiliki hasil tes positif, mengalami penurunan yang tajam masing-masing menjadi 33% dan 20%.

Untuk mengevaluasi hasil dari setiap obat dan membandingkan data respektif, analisis dilakukan untuk mengukur efektifitasnya setelah 2 minggu dan pada akhir perawatan. Tabel 3 merangkum dan mengelompokkan hasil seperti berikut: 1) pemulihan parsial jika 1 atau lebih gejala timbul, 2) pemulihan total jika 100% peningkatan terjadi setelah episode reaksi tipe II; 3) pemulihan umum yang mempertimbangkan kedua kelompok secara bersamaan (pemulihan parsial + pemulihan total). Seperti yang diperlihatkan dalam analisis, pada dua minggu terakhir pasien yang mendapatkan thalidomid memperlihatkan tingkat pemulihan umum sebesar 95% sedangkan yang mendapatkan pentoxifylline mencapai tingkat pemulihan 75%. Akan tetapi, pada 4 minggu terakhir, angka pemulihan umum dari kelompok thalidamid tetap 95%, sedangkan kelompok pentoxifylline turun hingga 62,5%. Ketika data ini dibandingkan dengan metode chi-square koreksi Yates pada minggu ke-empat, terjadi sebuah perbedaan signifikan secara statistik antara kedua obat (P = 0,02).

Kebanyakan dari reaksi berbahaya yang disebabkan oleh setiap obat, khususnya yang terkait dengan keluhan gastrointestinal dan nausea, terjadi selama minggu pertama, yang cenderung untuk tidak muncul lagi selama sisa waktu pengobatan. Hanya satu pasien Pentoxifylin yang pengobatannya tidak dilanjutkan disebabkan karena parahnya gangguan yang berbahaya ini. Tidak ada perbedaan yang signifikan untuk kejadian reaksi berbahaya yang dideteksi diantara kedua obat (pada akhir minggu pertama dan pada akhir minggu ketiga; lihat Tabel 4).

Pembahasan
   
Hasil penelitian ini sangat mendukung manfaat pentoxifylin dalam pengobatan ENL. Akan tetapi, setelah 1 bulan pengobatan, hasil-hasil klinis menunjukkan bahwa respon keseluruhan terhadap thalidomid jauh lebih baik dibanding respon terhadap pentoxifylin. Pada akhir pengobatan, tingkat penyembuhan pasien yang diberi pentoxifylin adalah sebesar 62,5% berbanding 95% untuk pasien yang diberikan thalidomid. Lebih lanjut, thalidomid bekerja lebih cepat dalam mengurangi lesi-lesi kulit. Pada hari ke-7, hanya 5% dari pasien yang mengalami lesi kulit berbanding 41% pasien yang diberi pentoxifylin. Sejalan dengan hasil ini, pada sebuah trial klinis dengan thalidomid dan asam asetilsalisilat, Iyer dkk menunjukkan bahwa pada hari ke-8, lesi-lesi kulit telah hilang pada 73% pasien ENL yang diobati dengan thalidomid. Dalam penelitian kami, pentoxifylin juga memiliki kontribusi besar bagi pemulihan edema dan pemulihan pembesaran kelenjar getah bening.
   
Telah diketahui bahwa pasien ENL sering mengalami leukositosis parah yang mampu mencapai jumlah maksimum 30.000/mm3, ciri khas dari reaksi leukemoid. Oliviera dkk telah menunjukkan bahwa, pada pasien ENL, neutrofil-neutrofil polimorfonuklear yang berpartisipasi dalam respon inflammatory akut sebagai sebuah sumber tambahan bagi TNF-α, berkorelasi dengan infiltrat neutrofil intensif pada lesi-lesi ini. Pada penelitian kali ini, jumlah leukosit berkurang sebagai dampak dari pengobatan dengan kedua obat.
   
Foss dkk telah melaporkan kadar CRP yang tinggi bersama dengan korelasi positif (95%) antara kadar TNF-α dan CRP dalam serum pasien ENL. Pada penelitian kail ini, pada hari ke-1, persentase pasien ENL yang tinggi pada kedua kelompok memiliki kadar CRP serum yang tinggi (72% pada kelompok 1 dan 62% pada kelompok 2) yang reda pada hari ke-30. Leukositosis dan CRP bisa dianggap sebagai parameter laboratorium yang harus digunakan untuk menindaklanjuti respon inflammatory sistemik dan penurunan kadar TNF-α dalam serum.

0 comments:

Post a Comment

BlueDEX Ads
 
Bloggerized by Blogger Template