Nekrolisis Epidermal (Sindrom Stevens-Johnson dan Nekrolisis Epidermal Toksik)
Nekrolisis epidermal toksik (TEN) dan sindrom Stevens-Johnson (SJS) adalah reaksi mukokutan akut yang berbahaya ditandai dengan nekrosis luas dan pengelupasan epidermis. Stevens dan Johnson pertama kali melaporkan dua kasus erupsi kutaneous diseminata dengan somatisis erosif dan keterlibatan okular yang parah. Pada tahun 1956, Lyell melaporkan pasien-pasien yang mengalami pengelupasan epidermal akibat nekrosis dan Lyell pertama kali memperkenalkan istilah nekrolisis epidermal toksik. SJS dan TEN ditandai dengan keterlibatan kulit dan membran mukus. Makula-makula eritematosa, utamanya yang terdapat pada trunkus dan tungkai proksimal, berkembang dengan cepat menjadi lepuh kulai (flaccid blisters) yang bergabung, sehingga menyebabkan pengelupasan epidermal. Karena kemiripan gambaran klinis dan histopatologi, etiologi, dan mekanisme, maka kedua kondisi ini merupakan varian dari sebuah proses identik yang hanya berbeda dalam hal persentase permukaan tubuh yang terlibat. Dengan demikian, penggunaan istilah nekrolisis epidermal lebih tepat untuk mewakili kedua kondisi ini, sebagaimana diusulkan oleh Ruiz-Maldonado (nekrolisis epidermal diseminata akut) dan Lyell (nekrolisis eksantematik).
EPIDEMIOLOGI
Nekrolisis epidermal (EN) jarang terjadi. Kejadian SJS di seluruh dunia diperkirakan 1 sampai 6 kasus per 1 juta orang dan 0,4 sampai 1,2 kasus per 1 juta orang untuk TEN. EN bisa terjadi pada usia berapa pun,dengan risiko yang meningkat seiring dengan usia setelah usia 40an, dan lebih sering mengenai wanita, dengan rasio jender 0,6. Pasien yang terinfeksi HIV dan beberapa pasien yang mengalami penyakit vaskular kolagen dan kanker memiliki risiko yang meningkat. Tingkat mortalitas secara keseluruhan yang terkait dengan EN adalah 20 persen sampai 25 persen, bervariasi mulai dari 5 persen hingga 12 persen untuk SJS sampai lebih dari 30 persen untuk TEN. Usia yang bertambah, komorbiditas signifikan, dan keterlibatan kulit yang lebih luas berkorelasi dengan prognosis yang buruk.
Skor prognosis (SCORTEN) telah dibuat untuk EN, dan manfaatnya telah dibuktikan oleh beberapa peneliti. Kinerja skor ini paling baik pada hari ke-3 perawatan di rumah sakit (Tabel 39-1).
ETIOLOGI
Patofisiologi EN masih belum jelas; akan tetapi, sekarang diketahui bahwa obat-obatan merupakan faktor etiologi yang paling penting. Lebih dari 100 obat telah dilaporkan sebagai penyebab yang mungkin. Pengaruh salah satu obat bisa diketahui pada sekitar 70 persen kasus. Penelitian prospektif yang berbasis-populasi atau seri kasus tidak cukup akurat untuk menghitung besarnya risiko obat. Sebuah penelitian kasus-kontrol multinasional menganalisis hubungan EN dengan obat-obat tertentu bersama dengan faktor-faktor epidemiologi lainnya. Kurang dari 12 obat “berisiko tinggi” berdampak pada setengah kasus EN di Eropa (Tabel 39-2). Obat-obat yang berisiko tinggi ini sebagian besar adalah sulfonamida antibakteri, antikonvulsan aromatik, obat anti-inflammatory nonsteroidal oxicam, lamotrigin, dan nevirapin. Risiko tampaknya terbatas pada 8 pekan pertama pengobatan. Pengurangan dosis lamotrigin dan nevirapin secara perlahan mengurangi jumlah ruam, tetapi tidak ada bukti bahwa pengurangan dosis mengurangi risiko EN. Okskarbamazepin, yang dianggap memiliki risiko lebih rendah, ditemukan bereaksi-silang secara signifikan dengan karbamazepin. Banyak obat anti-inflammatory non steroid (NSAID) yang diduga terkait dengan EN, utamanya turunan oxicam dan diklofenak. Risiko yang jauh lebih rendah tetapi signifikan juga telah dilaporkan untuk antibiotik-antibiotik non-sulfonamida seperti aminopenisilin, quinolon, sefalosporin, dan tetrasiklin. Peranan kortikosteroid dalam menimbulkan EN masih belum jelas. Pada sebuah studi kasus-kontrol. Kortikosteroid ditemukan terkait dengan risiko yang relatif tinggi, tanpa tergantung pada penyakit tertentu yang menyertai.
Peranan agen-agen penginfeksi dalam terjadinya EN jauh lebih kecil dibanding untuk eritema multiformis. Akan tetapi, beberapa kasus EN baru yang terkait dengan infeksi Mycoplasma pneumoniae, penyakit yang disebabkan virus, dan imunisasi telah dilaporkan. Temuan ini menekankan fakta bahwa obat bukan satu-satunya penyebab EN, meski masih sedikit bukti bahwa infeksi bisa menjadi penyebab pada beberapa kasus.
Beberapa kasus EN telah dilaporkan terjadi setelah transplantasi sumsum tulang. Beberapa diantaranya adalah bentuk ekstrim dari penyakit graft-versus-host; yang lainnya bisa ditimbulkan obat. Hubungan antara EN dan penyakit graft-versus-host sulit dinilai karena lesi-lesi kulit dan gambaran histologi kulit hampir tidak dapat dibedakan.
Terakhir, mekanisme-mekanisme fisik seperti radioterapi disamping pengobatan dengan obat anti-epilepsi seperti fenitoin, fenobarbital, atau karbamazepin bisa memicu EN pada bagian-bagian tubuh yang terkena radiasi.
PATOGENESIS
Bahkan jika urutan proses seluler dan molekuler sedikit dipahami, beberapa penelitian memberikan petunjuk penting tentang patogenesis EN. Pola imunologi dari lesi-lesi awal menunjukkan adanya reaksi sitotoksik yang diperantarai sel terhadap keratinosit yang berujung pada apoptosis. Kajian imunopatologi telah menunjukkan adanya limfosit T pembunuh CD8+ dalam epidermis dan dermis pada reaksi berbahaya bulosa, dengan beberapa sifat yang mirip sel pembunuh alami, selama fase awal EN, sedangkan monosit-monosit terdapat lebih banyak selama fase akhir. Sel T CD8+ sitotoksik ini menampakkan reseptor sel-T α-β dan mampu membunuh melalui perforin dan granzim B tetapi tidak melalui Fas atau Trail.
Sekarang ini telah diketahui bahwa ekspansi CD8+ oligoklonal ini berkaitan dengan sitotoksisitas yang terbatas kompleks histokompatibilitas utama dan spesifik-obat terhadap keratinosit. Lebih lanjut, sel T CD4+CD25+ regulatory telah dibuktikan penting dalam pencegahan kerusakan epidermal parah yang ditimbulkan oleh limfosit T sitotoksik reaktif. Sitokin-sitokin penting seperti interleukin 6, TNF-α dan ligan Fas (Fas-L) juga terdapat dalam kulit pasien EN yang berlesi. Viard dkk menyebutkan bahwa apoptosis keratinosit pada kulit berlesi terkait dengan ekspresi Fas yang meningkat pada membrannya dan diblokir oleh konsentrasi imunoglobulin yang tinggi sehingga mengganggu interaksi Fas dan Fas-L. TNF kemungkinan juga penting. Molekul ini terdapat pada epidermis berlesi, pada cairan lepuh, dan pada sel mononuklear perifer dan makrofage.
Proses asetilasi (penambahan gugus asetil -COCH3 ke sebuah molekul) ditemukan berlangsung lambat pada pasien dengan TEN yang ditimbulkan sulfonamida, yang menunjukkan meningkatnya produksi metabolit reaktif. Akan tetapi, respon imunologi diarahkan untuk obat utama dan bukan metabolit reaktif.
Terakhir, kerentanan genetik bisa memegang peranan penting. Korelasi kuat ditemukan antara antigen leukosit manusia HLA-B1502 dan SJS yang ditimbulkan karbamazepin dan antara HLA-B5801 dan SJS yang ditimbulkan allopurinol pada warga Cina Han. Akan tetapi, korelasi antara epidermal nekrolisis dan HLA-B1502 tidak ditemukan pada pasien-pasien Eropa yang tidak berdarah Asia.
GAMBARAN KLINIS
Bahkan pada kasus yang memerlukan perujukan langsung ke rumah sakit, ahli kulit tetap memiliki peranan khusus dalam penatalaksanaan pasien yang mengalami nekrolisis epidermal (Gbr. 39-1).
Riwayat
Nekrolisis epidermal (EN) secara klinis dimulai dalam 8 pekan (biasanya 4 sampai 30 hari) setelah onset keterpaparan obat. Sangat jarang reaksi timbul lebih cepat dalam waktu beberapa jam setelah penggunaan obat. Gejala-gejala non-spesifik seperti demam, sakit kepala, rinitis, dan mialgia bisa mendahului lesi mukokutan 1 sampai 3 hari. Nyeri pada saat menelan dan sensasi luka bakar atau sengatan pada mata berkembang dengan cepat, sehingga memperluas keterlibatan membran mukus. Sekitar sepertiga kasus dimulai dengan gejala-gejala non-spesifik, sepertiga memiliki gejala keterlibatan membran mukus, dan sepertiga dimulai dengan eksantema. Apapun gejala awal yang timbul, perkembangannya yang cepat, munculnya tanda-tanda baru, nyeri parah, dan gejala-gejala konstitusional harus menimbulkan kecurigaan tentang onset sebuah penyakit yang parah.
Lesi kutaneous
Erupsi pada awalnya tersebar merata di wajah, trunkus atas, dan ekstremitas proksimal. Bagian distal dari lengan serta kaki relatif tidak terkena, tetapi ruam bisa tersebar dengan cepat ke seluruh tubuh dalam waktu beberapa hari dan bahkan dalam beberapa jam. Lesi kulit awal ditandai dengan makula-makula eritematosa yang berwarna merah gelap, purpura, dan tidak beraturan bentuknya yang menyatu dengan cepat. Lesi target atipikal dengan pusat yang gelap sering diamati (Gbr. 39-2A). Penggabungan lesi-lesi nekrotik menghasilkan eritema difus dan ekstensif. Tanda Nikolsky, atau pengelupasan epidermis oleh tekanan lateral, ditemukan pada zona-zona eritematosa (Gbr. 39-3). Pada tahapan ini, lesi-lesi berkembang menjadi lepuh kulai (flaccid blisters), yang menyebar dengan tekanan dan pecah dengan mudah (lihat Gbr. 39-2B). Epidermis nekrotik mudah terkelupas jika tertekan atau dengan trauma gesekan, sehingga menyisakan daerah dermis yang terbuka, kemerahan, dan terkadang berdarah (lihat Gbr. 39-2C). Pada daerah yang lain, epidermis tetap utuh.
Pasien dikelompokkan menjadi tiga kelompok berdasarkan total daerah yang mengalami pengelupasan epidermis atau yang dapat terkelupas (positif Nikolsky), yaitu: SJS, kurang dari 10 persen daerah permukaan tubuh (BSA); SJS/TEN timpang tindih, antara 10 persen sampai 30 persen; TEN, lebih dari 30 persen daerah permukaan tubuh. Pemeriksaan luas lesi secara tepat sulit dilakukan, khususnya pada daerah-daerah yang memiliki lesi berbintik. Perlu diingat bahwa permukaan satu tangan (telapak dan jejari) mewakili kurang dari 1 persen daerah permukaan tubuh (BSA).
Keterlibatan membran mukus
Keterlibatan membran mukus (hampir selalu pada sekurang-kurangnya 2 tempat) ditemukan pada sekitar 90 persen kasus dan bisa mendahului atau mengikuti erupsi kulit. Lesi dimulai dengan eritema yang diikuti dengan erosi mukosa bukal, okular, dan genital yang terasa nyeri. Ini biasanya mengarah pada terganggunya proses alimentasi (mengunyah, menelan, pencernaan, penyerapan dan asimilasi), fotofobia, synechiae (perlekatan selaput pelangi ke kornea atau pupil ke lensa mata), dan mikturisi. Rongga mulut dan batas vermilion (merah bibir) terkena tanpa kecuali dan tampak sebagai erosi hemoragik nyeri yang dilapisi dengan pseudomembran putih keabu-abuan dan kerak pada bibir (Gbr. 39-4A dan B). Sekitar 85 persen pasien mengalami lesi konjungtiva, utamanya yang dimanifestasikan sebagai hiperemia, erosi, kemosis, fotofobia, dan lakrimasi. Kemungkinan terjadi kerontokan bulu mata (lihat Gbr. 39-4B). Bentuk-bentuk yang parah bisa berujung pada ulserasi kornea, uveitis anterior, dan konjungtivitis purulen. Synechiae antara kelopak mata dan konjungtiva sering terjadi. Kerontokan kuku terjadi pada bentuk yang parah.
Gejala-gejala ekstra-kutaneous
EN terkait dengan demam tinggi, nyeri dan kelemahan. Keterlibatan visera juga mungkin, khususnya dengan komplikasi paru dan pencernaan. Komplikasi paru awal terjadi pada sekitar 25 persen pasien dan dimanifestasikan dengan dyspnea, hypersekresi bronkial, dan hipoksemia disamping hemoptysis dan ekspektorasi cast mukosal bronkial. Keterlibatan bronkial pada EN tidak terkait dengan luasnya lesi kulit atau dengan agen penyebab terkait. Pada kebanyakan kasus, radiograf dada memperlihatkan hasil normal saat perujukan ke rumah sakit tetapi bisa dengan cepat menunjukkan sindrom interstitial. Pada semua kasus yang dilaporkan, apabila gagal pernapasan akut terjadi dengan cepat setelah onset keterlibatan kulit, maka kasus tersebut akan terkait dengan prognosis yang buruk. Untuk abnormalitas pernapasan, bronkoskopi serat-optik merupakan prosedur sederhana untuk membedakan pengelupasan epitelium spesifik dalam bronkial akibat penumonitis infeksi, yang memiliki prognosis jauh lebih baik.
Keterlibatan saluran gastrointestinal kurang umum diamati, dengan nekrosis epitelium pada esofagus, usus kecil, atau usus besar yang bermanifestasi sebagai diare profus disertai malabsorbsi, melena, dan bahkan perforasi kolon.
Keterlibatan ginjal telah dilaporkan. Proteinuria, mikroalbuminuria, hematuria, dan azotemia tidak jarang terjadi. Kerusakan tubula proksimal bisa terjadi akibat nekrosis sel-sel tubulus dengan proses yang sama seperti penghancuran sel-sel epidermal. Keterlibatan struktur-struktur glomerular juga mungkin.
TES LABORATORIUM
Gambaran laboratorium
Evaluasi laju pernapasan dan oksigenasi darah merupakan tahapan-tahapan pertama yang dilakukan di UGD. Setiap perubahan harus diperiksa melalui pengukuran kadar gas dalam darah arterial. Kadar bikarbonat serum dibawah 20 mM menandakan prognosis buruk. Ini biasanya terjadi akibat alkalosis respirasi yang terkait dengan keterlibatan bronkus dan terkadang disebabkan asidosis metabolik.
Kehilangan cairan transdermal dalam jumlah besar bertanggungjawab atas ketidakseimbangan elektrolit, hipoalbuminemia, dan hipoproteinemia, dan payah ginjal ringan atau sementara serta azotemia prarenal umum terjadi. Kadar nitrogen urea darah yang meningkat merupakan salah satu indikator keparahan. Anemia biasa terjadi, dan leukositosis ringan serta trombositopenia bisa terjadi. Neuropenia sering dianggap sebagai faktor prognostik yang buruk tetapi jarang memiliki dampak signifikan terhadap nilai SCORTEN. Limfopenia CD4+ perifer hampir selalu diamati secara konstan dan terkait dengan fungsi sel-T yang berkurang. Sedikit peningkatan kadar enzim hepatik dan amylase (kemungkinan besar berasal dari kelenjar ludah) sering ditemukan tetapi tidak memiliki imbas terhadap prognosis. Status hiperkatabolik bertanggungjawab atas inhibisi sekresi insulin atau resistensi insulin, yang menghasilkan hiperglikemia dan terkadang diabetes. Kadar glukosa darah di atas 14 mM merupakan salah satu penanda keparahan. Abnormalitas-abnomalitas lainnya bisa ditemukan dalam tes laboratorium, yang menandakan keterlibatan organ-organ lain dan komplikasi seperti sepsis.
Histopatologi
Biopsi kulit untuk pemeriksaan imunofluoresensi dan pemeriksaan histologi rutin harus dilakukan pada setiap kasus EN, sekalipun diagnosis telah jelas secara klinis, karena besarnya kemungkinan adanya tuntutan hukum terhadap dokter dan karena pemeriksaan ini merupakan satu-satunya cara untuk memastikan tidak adanya kebanyakan diagnosa banding.
Pada tahapan-tahap awal, keterlibatan epidermal ditandai dengan keratinosit apoptotik dalam lapisan-lapisan suprabasal, yang dengan cepat berkembang menjadi EN lengkap dan pengelupasan epidermal (Gbr. 39-5). Infiltrat sel mononuklear kepadatan sedang pada dermis papiler bisa ditemukan, utamanya yang diwakili oleh limfosit dan makrofage. Diantara populasi sel-T, limfosit CD8+ dengan karakteristik fenotip dari sel-sel sitotoksik direpresentasikan dengan jelas, sehingga menunjukkan adanya reaksi imunologi yang diperantarai sel. Eosinofil terlihat lebih sedikit pada pasien yang mengalami bentuk EN paling parah. Pemeriksaan imunofluoresensi langsung menunjukkan hasil yang negatif.
DIAGNOSIS BANDING
Tidak terlibatnya mukus atau keterbatasan lesi pada satu tempat harus menimbulkan kecurigaan tentang adanya diagnosis alternatif, seperti: sindrom kulit melecur staphylococcal (sindrom SSSS) pada bayi, purpura fulminan pada anak dan remaja, pustulosis eksantematosa menyeluruh akut, hangus termal, fototoksisitas, atau lepuh tekanan pada dewasa. Penyakit bulosa imunoglobulin A linear dan pemfigus paraneoplastis terjadi dengan perkembangan yang kurang akut. Temuan patologi dan hasil positif pada uji imunofluoresensi langsung penting untuk penyakit-penyakit banding ini.
Kasus EN dini pada awalnya sering didiagnosa sebagai varisela. Perkembangan lesi kulit dengan cepat dan keparahan keterlibatan membran mukus harus menimbulkan kecurigaan tentang adanya EN.
Dalam semua aspek, termasuk patologi, erupsi bulosa menyeluruh akibat obat (GBFDE) menyerupai EN. GBFDE bisa memiliki mekanisme terkait obat yang mirip dengan EN. Akan tetapi, perbedaannya sangat jelas, karena GBFDE memiliki prognosis yang jauh lebih baik, kemungkinan karena sedikitnya keterlibatan membran mukus dan tidak adanya komplikasi viseral. Onset cepat setelah minum obat, dan lepuh berbatas tegas yang sangat besar, merupakan tanda-tanda GBFDE.
Hangus termal atau scalding terkadang menjadi pertimbangan jika terjadi kehilangan kesadaran sepintas. Kerusakan epitelium oleh toksin, baik melalui kontak (fumigant) atau pencernaan (keracunan kolkisin, overdosis metotreksat), bisa menghasilkan gambaran klinis dari EN. Pada sedikit kasus, kausalitas umumnya jelas.
Pelaporan SJS yang keliru umum ditemukan. Kekeliruan biasanya muncul karena kebingungan membedakan antara deskuamasi dan pengelupasan epidermis dan juga antara membran mukus dan kulit periorifisial. Karena kebingungan ini, pasien yang mengalami ruam deskuamatif dan bibir berkerak terkadang didiagnosa dengan SJS dan dilaporkan mengalami SJS.
KOMPLIKASI
Selama fase akut, komplikasi EN yang paling umum adalah sepsis. Kehilangan epitelium menyebabkan predisposisi terhadap infeksi bakteri atau jamur, yang merupakan penyebab utama kematian. Gagal organ multisistem diamati pada lebih dari 30 persen dan komplikasi paru pada lebih dari 15 persen kasus. Komplikasi mata pada tahap akhir ditemukan pada 20 sampai 75 persen pasien EN. Korelasi antara keparahan awal keterlibatan mata dan terjadinya komplikasi akhir sekarang ini telah diketahui. Komplikasi mata pada tahap akhir sebagian besar disebabkan oleh perubahan fungsional dari epitelium konjungtiva dengan kekeringan dan film lakrimal abnormal. Ini mengarah pada inflamasi kronis, fibrosis, entropion, trichiasis, dan symblepharon. Iritasi jangka panjang dan defisiensi sel batang dalam limbus bisa menghasilkan metaplasia epitelium kornea dengan ulserasi nyeri dan pengaburan penglihatan.
Hipopigmentasi dan/atau hiperpigmentasi sering diamati, tetap jarang terkait dengan scar hipertropi atau atropi. Perubahan kuku, yang mencakup perubahan pigmentasi bantal kuku, pelengkungan kuku, kuku distropis, dan anonikia permanen, terjadi pada lebih dari 50 persen kasus.
Komplikasi vulvar dan vaginal dari EN masih sedikit dilaporkan. Dyspaerunia tidak jarang terjadi dan terkait dengan kekeringan vaginal, gatal, nyeri dan perdarahan. Adhesi genital bisa menyebabkan diperlukannya perawatan bedah. Striktur esofageal, intestinal, bronkial, uretral, dan anal juga bisa terjadi pada beberapa kasus.
Karena komplikasi-komplikasi tahap akhir ini dan dampaknya bisa terjadi secara samar, maka sangat dianjurkan agar semua pasien yang menderita EN menjalani follow-up klinis beberapa pekan setelah keluar dari rumah sakit, termasuk pemeriksaan oleh seorang ahli mata.
Gejala-gejala yang menunjukkan gangguan stres pasca-trauma juga tidak jarang, dan konsultasi psikiatri mungkin diperlukan.
PROGNOSIS DAN PERJALANAN KLINIS
Pengelupasan epidermal berlangsung 5 sampai 7 hari. Selanjutnya, pasien memasuki tahap puncak tetap, yang terkait dengan re-epitelisasi progresif. Ini bisa memakan waktu beberapa hari sampai beberapa pekan, tergantung pada keparahan penyakit dan kondisi umum pasien sebelumnya. Selama periode ini, komplikasi-komplikasi yang mengancam nyawa pasien seperti sepsis atau gagal organ sistemik bisa terjadi. Tingkat mortalitas adalah 5 sampai 12 persen untuk SJS dan lebih dari 30 persen untuk TEN. Prognosisnya dipengaruhi oleh tipe atau dosis obat penyebab atau keberadaan infeksi HIV (lihat Tabel 39-1).
PENGOBATAN
EN merupakan penyakit berbahaya yang memerlukan penatalaksanaan optimal: pengenalan dini dan penghentian pemakaian obat penyebab dan perawatan suportif dalam setting rumah sakit yang sesuai.
Penghentian pemakaian obat penyebab dengan segera terkait dengan meningkatnya tingkat kelangsungan hidup pada pasien EN yang ditimbulkan obat dengan waktu-paruh penghilangan lesi yang singkat. Disisi lain, lebih dipilih untuk melanjutkan obat yang sangat penting dan tidak dicurigai sebagai agen penyebab. Ini akan menghindari keragu-raguan dokter dalam meresepkan obat-obat yang tidak dicurigai ini pada pengobatan selanjutnya. Jika meragukan, semua obat yang tidak mendukung kehidupan harus dihentikan dan terkhusus lagi yang diberikan dalam 3 pekan terakhir.
Pengobatan simptomatik
Hanya pasien dengan keterlibatna kulit terbatas dan skor SCORTEN 0 atau 1 yang bisa diobati dalam unit perawatan umum. Sedangkan yang lainnya harus dirujuk ke unit perawatan intensif atau unit luka bakar.
Perawatan suportif terdiri dari mempertahankan keseimbangan hemodinamik dan mencegah komplikasi yang membahayakan. Tujuannya pada dasarnya sama untuk luka bakar ekstensif.
EN terkait dengan kehilangan cairan yang signifikan akibat erosi, yang menghasilkan hipovolemia dan ketidakseimbangan elektrolit. Penggantian cairan harus dilakukan secepat mungkin dan disesuaikan setiap hari. Volume infusi biasanya lebih sedikit dari volume untuk luka-bakar yang luasnya sama, karena edema interstitial tidak ada. Saluran vena perifer lebih dipilih jika memungkinkan, karena tempat penyisipan saluran sentral sering terlibat dalam pengelupasan epidermis dan rentan terhadap infeksi.
Suhu lingkungan harus ditingkatkan menjadi 28oC sampai 30oC (82,4oF sampai 86oF). Penggunaan bantal udara dapat menambah kenyamanan pasien.
Asupan gizi dini disediakan melalui tabung nasogastrik untuk mempromosikan penyembuhan dan untuk mengurangi risiko translokasi bakteri dari saluran gastrointestinal.
Untuk mengurangi risiko infeksi diperlukan penanganan yang cermat dan aseptik. Spesimen kulit, darah, dan urin harus dikulturkan untuk bakteri dan jamur dengan interval sering.
Antibiotik profilaksis tidak diindikasikan. Pasien harus diberikan antibiotik jika infeksi klinis diduga. Antikoagulan profilaksis diberikan selama perawatan inap di rumah sakit.
Debridema ekstensif dan agresif untuk epidermis nekrotik tidak dianjurkan pada EN karena nekrosis superfisial bukan merupakan sebuah hambatan untuk re-epitalisasi, dan bahkan bisa memicu perkembangan sel-sel batang sebagai akibat dari sitokin-sitokin inflammatory.
Belum ada prosedur standar untuk penutupan luka dan penggunaan antiseptik. Keterampilan segenap perawat khusus, manipulasi perawatan, dan protokol pencegahan agresif dan pengobatan nyeri sangat penting.
Mata harus diperiksa setiap hari oleh ahli mata. Air mata buatan (artificial tears), tetes mata antibiotik atau antiseptik, dan vitamin A sering digunakan setiap 2 jam pada fase akut, dan diindikasikan pemisahan perlekatan bagian mata (synechiae) secara dini. Mulut harus dibersihkan dengan berkumur beberapa kali sehari dengan larutan antiseptik atau antijamur.
Pengobatan khusus
Karena pentingnya mekanisme imunologi dan sitotoksik pada penyakit ini, banyak terapi imunosupresif dan/atau anti-inflammatory yang telah dicoba untuk menghambat perkembangan penyakit. Tak satupun yang memiliki efikasi jelas. Prevalensi penyakit yang rendah menyulitkan dilakukannya trial-trial klinis acak.
Kortikosteroid. Penggunaan kortikosteroid sistemik masih kontroversial. Beberapa penelitian menemukan bahwa terapi semacam ini bisa mencegah perluasan penyakit jika diberikan pada fase awal. Sementara penelitian lain menyimpulkan bahwa steroid tidak dapat menghentikan perkembangan penyakit dan bahkan terkait terkait dengan meningkatnya tingkat mortalitas dan efek-efek berbahaya, khususnya sepsis. Lebih lanjut, banyak kasus yang telah dilaporkan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan kortikosteroid, yang mana bisa meningkatkan risiko EN. Sehingga, kortikosteroid sistemik tidak boleh direkomendasikan sebagai pengobatan utama untuk EN.
Imunoglobulin intravena. Usulan untuk menggunakan imunoglobulin intravena dosis tinggi didasarkan pada fakta bahwa kematian sel yang diperantarai Fas bisa dilawan dengan aktivitas anti-Fas yang terdapat dalam imunoglobulin manusia normal. Manfaatnya telah ditunjukkan oleh beberapa penelitian dan laporan kasus tetapi ada sebagian yang menolak penggunaannya. Sehingga, imunoglobulin intravena tidak bisa dipertimbangkan sebagai standar perawatan, tetapi jika digunakan, tindakan pencegahan minimal yang perlu dilakukan adalah menghindari preparasi yang berpotensi nefrotoksik.
Siklosporin A. Siklosporin merupakan agen imunosupresif potensial yang terkait dengan efek-efek biologis yang secara teoritis bermanfaat dalam pengobatan EN, seperti: aktivasi sitokin T helper 2, inhibisi mekanisme sitotoksik CD8+, dan efek anti-apoptosis melalui inhibisi Fas-L, faktor nuklear B, dan TNF-α. Beberapa laporan kasus menunjukkan efikasi siklosporin A. Akan tetapi, penelitian-penelitian prospektif masih diperlukan untuk membuktikan manfaatnya dan bahwa tidak memiliki efek berbahaya yang signifikan.
Plasmaferesis atau Hemodialisis. Alasan penggunaan plasmaferesis atau hemodialis adalah untuk menyegerakan penghapusan obat penyebab, metabolit-metabolitnya, atau mediator inflammatory seperti sitokin. Beberapa laporan menunjukkan efikasi kedua pengobatan ini dan keamanannya dalam mengobati EN. Akan tetapi, dengan pertimbangan bukti dan risiko yang terkait dengan kateter intravaskular, maka pengobatan ini tidak bisa direkomendasikan
Agen-agen faktor nekrosis tumor. Antibodi monoklonal anti-TNF telah berhasil digunakan untuk mengobati beberapa pasien. Karena pada trial talidomid terdahulu yang acak dan terkontrol, yang melaporkan penghentian pengobatan karena tingkat mortalitas yang meningkat, dimana talidomid ini merupakan sebuah agen anti-TNF, maka diperlukan peringatan keras dalam penggunaan agen TNF untuk mengobati EN.
PENCEGAHAN
Isu yang paling penting adalah mengevaluasi hubungan sebab-akibat dengan obat. Uji-uji in vitro atau uji patch terhadap obat terkadang bermanfaat dalam menyelidiki alergi obat. Jika digunakan pada pasien EN, kesensitifannya cukup rendah.
Penyelidikan cermat untuk semua keterpaparan terhadap obat dalam beberapa pekan sebelum onset reaksi dapat mengidentifikasi obat penyebab yang mungkin pada sekitar 70 persen kasus. Kriteria klinis yang paling bermanfaat adalah durasi pengobatan sebelum onset (biasanya 4 sampai 30 hari), ketiadaan konsumsi obat sebelumnya, dan penggunaan obat yang diketahui terkait dengan risiko tinggi.
Beberapa kasus SJS atau TEN rekuren yang dipublikasikan selalu disebabkan oleh pemberian ulang obat yang sama atau serupa secara membabi buta. Penelitian epidemiologi dan in vitro menunjukkan bahwa daftar obat yang mungkin bereaksi silang relatif sedikit, berdasarkan kemiripan kimiawi. Sebagai sebuah contoh, belum ada bukti bahwa pasien yang mengalami SJS atau TEN pada reaksi terhadap sulfonamida anti-infeksi memiliki risiko yang meningkat untuk mengalami reaksi terhadap obat diuretik atau antidiabetik yang terkait sulfonamida. Hanya sulfonamida anti-infeksi yang harus dikontraindikasikan pada situasi ini.
Daftar obat yang diduga dan molekul yang memiliki struktur biokimia sama harus diberikan kepada pasien dengan jaminan tidak ada alergi yang akan muncul. Juga sangat bermanfaat untuk membuat daftar obat yang umum digunakan yang tidak diduga sebagai penyebab. Karena indikator kerentanan genetik terbaru terhadap perkembangan EN, maka pemberian resep obat penyebab terhadap anggota keluarga juga harus dihindari.
Terakhir, follow-up oftalmologi berjangka lama harus direkomendasikan untuk pasien-pasien yang mengalami gejala-gejala mata. Pengobatan sangat menjanjikan yang sedang dikembangkan sekarang ini untuk dampak EN pada mata mencakup lensa skleral khusus dan penanduran (grafting) sel-sel batang dari limbus kontralateral atau mukosa mulut.
Pembatasan keterpaparan terhadap sinar matahari bisa membantu memulihkan perubahan-perubahan pigmentasi.
EPIDEMIOLOGI
Nekrolisis epidermal (EN) jarang terjadi. Kejadian SJS di seluruh dunia diperkirakan 1 sampai 6 kasus per 1 juta orang dan 0,4 sampai 1,2 kasus per 1 juta orang untuk TEN. EN bisa terjadi pada usia berapa pun,dengan risiko yang meningkat seiring dengan usia setelah usia 40an, dan lebih sering mengenai wanita, dengan rasio jender 0,6. Pasien yang terinfeksi HIV dan beberapa pasien yang mengalami penyakit vaskular kolagen dan kanker memiliki risiko yang meningkat. Tingkat mortalitas secara keseluruhan yang terkait dengan EN adalah 20 persen sampai 25 persen, bervariasi mulai dari 5 persen hingga 12 persen untuk SJS sampai lebih dari 30 persen untuk TEN. Usia yang bertambah, komorbiditas signifikan, dan keterlibatan kulit yang lebih luas berkorelasi dengan prognosis yang buruk.
Skor prognosis (SCORTEN) telah dibuat untuk EN, dan manfaatnya telah dibuktikan oleh beberapa peneliti. Kinerja skor ini paling baik pada hari ke-3 perawatan di rumah sakit (Tabel 39-1).
ETIOLOGI
Patofisiologi EN masih belum jelas; akan tetapi, sekarang diketahui bahwa obat-obatan merupakan faktor etiologi yang paling penting. Lebih dari 100 obat telah dilaporkan sebagai penyebab yang mungkin. Pengaruh salah satu obat bisa diketahui pada sekitar 70 persen kasus. Penelitian prospektif yang berbasis-populasi atau seri kasus tidak cukup akurat untuk menghitung besarnya risiko obat. Sebuah penelitian kasus-kontrol multinasional menganalisis hubungan EN dengan obat-obat tertentu bersama dengan faktor-faktor epidemiologi lainnya. Kurang dari 12 obat “berisiko tinggi” berdampak pada setengah kasus EN di Eropa (Tabel 39-2). Obat-obat yang berisiko tinggi ini sebagian besar adalah sulfonamida antibakteri, antikonvulsan aromatik, obat anti-inflammatory nonsteroidal oxicam, lamotrigin, dan nevirapin. Risiko tampaknya terbatas pada 8 pekan pertama pengobatan. Pengurangan dosis lamotrigin dan nevirapin secara perlahan mengurangi jumlah ruam, tetapi tidak ada bukti bahwa pengurangan dosis mengurangi risiko EN. Okskarbamazepin, yang dianggap memiliki risiko lebih rendah, ditemukan bereaksi-silang secara signifikan dengan karbamazepin. Banyak obat anti-inflammatory non steroid (NSAID) yang diduga terkait dengan EN, utamanya turunan oxicam dan diklofenak. Risiko yang jauh lebih rendah tetapi signifikan juga telah dilaporkan untuk antibiotik-antibiotik non-sulfonamida seperti aminopenisilin, quinolon, sefalosporin, dan tetrasiklin. Peranan kortikosteroid dalam menimbulkan EN masih belum jelas. Pada sebuah studi kasus-kontrol. Kortikosteroid ditemukan terkait dengan risiko yang relatif tinggi, tanpa tergantung pada penyakit tertentu yang menyertai.
Peranan agen-agen penginfeksi dalam terjadinya EN jauh lebih kecil dibanding untuk eritema multiformis. Akan tetapi, beberapa kasus EN baru yang terkait dengan infeksi Mycoplasma pneumoniae, penyakit yang disebabkan virus, dan imunisasi telah dilaporkan. Temuan ini menekankan fakta bahwa obat bukan satu-satunya penyebab EN, meski masih sedikit bukti bahwa infeksi bisa menjadi penyebab pada beberapa kasus.
Beberapa kasus EN telah dilaporkan terjadi setelah transplantasi sumsum tulang. Beberapa diantaranya adalah bentuk ekstrim dari penyakit graft-versus-host; yang lainnya bisa ditimbulkan obat. Hubungan antara EN dan penyakit graft-versus-host sulit dinilai karena lesi-lesi kulit dan gambaran histologi kulit hampir tidak dapat dibedakan.
Terakhir, mekanisme-mekanisme fisik seperti radioterapi disamping pengobatan dengan obat anti-epilepsi seperti fenitoin, fenobarbital, atau karbamazepin bisa memicu EN pada bagian-bagian tubuh yang terkena radiasi.
PATOGENESIS
Bahkan jika urutan proses seluler dan molekuler sedikit dipahami, beberapa penelitian memberikan petunjuk penting tentang patogenesis EN. Pola imunologi dari lesi-lesi awal menunjukkan adanya reaksi sitotoksik yang diperantarai sel terhadap keratinosit yang berujung pada apoptosis. Kajian imunopatologi telah menunjukkan adanya limfosit T pembunuh CD8+ dalam epidermis dan dermis pada reaksi berbahaya bulosa, dengan beberapa sifat yang mirip sel pembunuh alami, selama fase awal EN, sedangkan monosit-monosit terdapat lebih banyak selama fase akhir. Sel T CD8+ sitotoksik ini menampakkan reseptor sel-T α-β dan mampu membunuh melalui perforin dan granzim B tetapi tidak melalui Fas atau Trail.
Sekarang ini telah diketahui bahwa ekspansi CD8+ oligoklonal ini berkaitan dengan sitotoksisitas yang terbatas kompleks histokompatibilitas utama dan spesifik-obat terhadap keratinosit. Lebih lanjut, sel T CD4+CD25+ regulatory telah dibuktikan penting dalam pencegahan kerusakan epidermal parah yang ditimbulkan oleh limfosit T sitotoksik reaktif. Sitokin-sitokin penting seperti interleukin 6, TNF-α dan ligan Fas (Fas-L) juga terdapat dalam kulit pasien EN yang berlesi. Viard dkk menyebutkan bahwa apoptosis keratinosit pada kulit berlesi terkait dengan ekspresi Fas yang meningkat pada membrannya dan diblokir oleh konsentrasi imunoglobulin yang tinggi sehingga mengganggu interaksi Fas dan Fas-L. TNF kemungkinan juga penting. Molekul ini terdapat pada epidermis berlesi, pada cairan lepuh, dan pada sel mononuklear perifer dan makrofage.
Proses asetilasi (penambahan gugus asetil -COCH3 ke sebuah molekul) ditemukan berlangsung lambat pada pasien dengan TEN yang ditimbulkan sulfonamida, yang menunjukkan meningkatnya produksi metabolit reaktif. Akan tetapi, respon imunologi diarahkan untuk obat utama dan bukan metabolit reaktif.
Terakhir, kerentanan genetik bisa memegang peranan penting. Korelasi kuat ditemukan antara antigen leukosit manusia HLA-B1502 dan SJS yang ditimbulkan karbamazepin dan antara HLA-B5801 dan SJS yang ditimbulkan allopurinol pada warga Cina Han. Akan tetapi, korelasi antara epidermal nekrolisis dan HLA-B1502 tidak ditemukan pada pasien-pasien Eropa yang tidak berdarah Asia.
GAMBARAN KLINIS
Bahkan pada kasus yang memerlukan perujukan langsung ke rumah sakit, ahli kulit tetap memiliki peranan khusus dalam penatalaksanaan pasien yang mengalami nekrolisis epidermal (Gbr. 39-1).
Riwayat
Nekrolisis epidermal (EN) secara klinis dimulai dalam 8 pekan (biasanya 4 sampai 30 hari) setelah onset keterpaparan obat. Sangat jarang reaksi timbul lebih cepat dalam waktu beberapa jam setelah penggunaan obat. Gejala-gejala non-spesifik seperti demam, sakit kepala, rinitis, dan mialgia bisa mendahului lesi mukokutan 1 sampai 3 hari. Nyeri pada saat menelan dan sensasi luka bakar atau sengatan pada mata berkembang dengan cepat, sehingga memperluas keterlibatan membran mukus. Sekitar sepertiga kasus dimulai dengan gejala-gejala non-spesifik, sepertiga memiliki gejala keterlibatan membran mukus, dan sepertiga dimulai dengan eksantema. Apapun gejala awal yang timbul, perkembangannya yang cepat, munculnya tanda-tanda baru, nyeri parah, dan gejala-gejala konstitusional harus menimbulkan kecurigaan tentang onset sebuah penyakit yang parah.
Lesi kutaneous
Erupsi pada awalnya tersebar merata di wajah, trunkus atas, dan ekstremitas proksimal. Bagian distal dari lengan serta kaki relatif tidak terkena, tetapi ruam bisa tersebar dengan cepat ke seluruh tubuh dalam waktu beberapa hari dan bahkan dalam beberapa jam. Lesi kulit awal ditandai dengan makula-makula eritematosa yang berwarna merah gelap, purpura, dan tidak beraturan bentuknya yang menyatu dengan cepat. Lesi target atipikal dengan pusat yang gelap sering diamati (Gbr. 39-2A). Penggabungan lesi-lesi nekrotik menghasilkan eritema difus dan ekstensif. Tanda Nikolsky, atau pengelupasan epidermis oleh tekanan lateral, ditemukan pada zona-zona eritematosa (Gbr. 39-3). Pada tahapan ini, lesi-lesi berkembang menjadi lepuh kulai (flaccid blisters), yang menyebar dengan tekanan dan pecah dengan mudah (lihat Gbr. 39-2B). Epidermis nekrotik mudah terkelupas jika tertekan atau dengan trauma gesekan, sehingga menyisakan daerah dermis yang terbuka, kemerahan, dan terkadang berdarah (lihat Gbr. 39-2C). Pada daerah yang lain, epidermis tetap utuh.
Pasien dikelompokkan menjadi tiga kelompok berdasarkan total daerah yang mengalami pengelupasan epidermis atau yang dapat terkelupas (positif Nikolsky), yaitu: SJS, kurang dari 10 persen daerah permukaan tubuh (BSA); SJS/TEN timpang tindih, antara 10 persen sampai 30 persen; TEN, lebih dari 30 persen daerah permukaan tubuh. Pemeriksaan luas lesi secara tepat sulit dilakukan, khususnya pada daerah-daerah yang memiliki lesi berbintik. Perlu diingat bahwa permukaan satu tangan (telapak dan jejari) mewakili kurang dari 1 persen daerah permukaan tubuh (BSA).
Keterlibatan membran mukus
Keterlibatan membran mukus (hampir selalu pada sekurang-kurangnya 2 tempat) ditemukan pada sekitar 90 persen kasus dan bisa mendahului atau mengikuti erupsi kulit. Lesi dimulai dengan eritema yang diikuti dengan erosi mukosa bukal, okular, dan genital yang terasa nyeri. Ini biasanya mengarah pada terganggunya proses alimentasi (mengunyah, menelan, pencernaan, penyerapan dan asimilasi), fotofobia, synechiae (perlekatan selaput pelangi ke kornea atau pupil ke lensa mata), dan mikturisi. Rongga mulut dan batas vermilion (merah bibir) terkena tanpa kecuali dan tampak sebagai erosi hemoragik nyeri yang dilapisi dengan pseudomembran putih keabu-abuan dan kerak pada bibir (Gbr. 39-4A dan B). Sekitar 85 persen pasien mengalami lesi konjungtiva, utamanya yang dimanifestasikan sebagai hiperemia, erosi, kemosis, fotofobia, dan lakrimasi. Kemungkinan terjadi kerontokan bulu mata (lihat Gbr. 39-4B). Bentuk-bentuk yang parah bisa berujung pada ulserasi kornea, uveitis anterior, dan konjungtivitis purulen. Synechiae antara kelopak mata dan konjungtiva sering terjadi. Kerontokan kuku terjadi pada bentuk yang parah.
Gejala-gejala ekstra-kutaneous
EN terkait dengan demam tinggi, nyeri dan kelemahan. Keterlibatan visera juga mungkin, khususnya dengan komplikasi paru dan pencernaan. Komplikasi paru awal terjadi pada sekitar 25 persen pasien dan dimanifestasikan dengan dyspnea, hypersekresi bronkial, dan hipoksemia disamping hemoptysis dan ekspektorasi cast mukosal bronkial. Keterlibatan bronkial pada EN tidak terkait dengan luasnya lesi kulit atau dengan agen penyebab terkait. Pada kebanyakan kasus, radiograf dada memperlihatkan hasil normal saat perujukan ke rumah sakit tetapi bisa dengan cepat menunjukkan sindrom interstitial. Pada semua kasus yang dilaporkan, apabila gagal pernapasan akut terjadi dengan cepat setelah onset keterlibatan kulit, maka kasus tersebut akan terkait dengan prognosis yang buruk. Untuk abnormalitas pernapasan, bronkoskopi serat-optik merupakan prosedur sederhana untuk membedakan pengelupasan epitelium spesifik dalam bronkial akibat penumonitis infeksi, yang memiliki prognosis jauh lebih baik.
Keterlibatan saluran gastrointestinal kurang umum diamati, dengan nekrosis epitelium pada esofagus, usus kecil, atau usus besar yang bermanifestasi sebagai diare profus disertai malabsorbsi, melena, dan bahkan perforasi kolon.
Keterlibatan ginjal telah dilaporkan. Proteinuria, mikroalbuminuria, hematuria, dan azotemia tidak jarang terjadi. Kerusakan tubula proksimal bisa terjadi akibat nekrosis sel-sel tubulus dengan proses yang sama seperti penghancuran sel-sel epidermal. Keterlibatan struktur-struktur glomerular juga mungkin.
TES LABORATORIUM
Gambaran laboratorium
Evaluasi laju pernapasan dan oksigenasi darah merupakan tahapan-tahapan pertama yang dilakukan di UGD. Setiap perubahan harus diperiksa melalui pengukuran kadar gas dalam darah arterial. Kadar bikarbonat serum dibawah 20 mM menandakan prognosis buruk. Ini biasanya terjadi akibat alkalosis respirasi yang terkait dengan keterlibatan bronkus dan terkadang disebabkan asidosis metabolik.
Kehilangan cairan transdermal dalam jumlah besar bertanggungjawab atas ketidakseimbangan elektrolit, hipoalbuminemia, dan hipoproteinemia, dan payah ginjal ringan atau sementara serta azotemia prarenal umum terjadi. Kadar nitrogen urea darah yang meningkat merupakan salah satu indikator keparahan. Anemia biasa terjadi, dan leukositosis ringan serta trombositopenia bisa terjadi. Neuropenia sering dianggap sebagai faktor prognostik yang buruk tetapi jarang memiliki dampak signifikan terhadap nilai SCORTEN. Limfopenia CD4+ perifer hampir selalu diamati secara konstan dan terkait dengan fungsi sel-T yang berkurang. Sedikit peningkatan kadar enzim hepatik dan amylase (kemungkinan besar berasal dari kelenjar ludah) sering ditemukan tetapi tidak memiliki imbas terhadap prognosis. Status hiperkatabolik bertanggungjawab atas inhibisi sekresi insulin atau resistensi insulin, yang menghasilkan hiperglikemia dan terkadang diabetes. Kadar glukosa darah di atas 14 mM merupakan salah satu penanda keparahan. Abnormalitas-abnomalitas lainnya bisa ditemukan dalam tes laboratorium, yang menandakan keterlibatan organ-organ lain dan komplikasi seperti sepsis.
Histopatologi
Biopsi kulit untuk pemeriksaan imunofluoresensi dan pemeriksaan histologi rutin harus dilakukan pada setiap kasus EN, sekalipun diagnosis telah jelas secara klinis, karena besarnya kemungkinan adanya tuntutan hukum terhadap dokter dan karena pemeriksaan ini merupakan satu-satunya cara untuk memastikan tidak adanya kebanyakan diagnosa banding.
Pada tahapan-tahap awal, keterlibatan epidermal ditandai dengan keratinosit apoptotik dalam lapisan-lapisan suprabasal, yang dengan cepat berkembang menjadi EN lengkap dan pengelupasan epidermal (Gbr. 39-5). Infiltrat sel mononuklear kepadatan sedang pada dermis papiler bisa ditemukan, utamanya yang diwakili oleh limfosit dan makrofage. Diantara populasi sel-T, limfosit CD8+ dengan karakteristik fenotip dari sel-sel sitotoksik direpresentasikan dengan jelas, sehingga menunjukkan adanya reaksi imunologi yang diperantarai sel. Eosinofil terlihat lebih sedikit pada pasien yang mengalami bentuk EN paling parah. Pemeriksaan imunofluoresensi langsung menunjukkan hasil yang negatif.
DIAGNOSIS BANDING
Tidak terlibatnya mukus atau keterbatasan lesi pada satu tempat harus menimbulkan kecurigaan tentang adanya diagnosis alternatif, seperti: sindrom kulit melecur staphylococcal (sindrom SSSS) pada bayi, purpura fulminan pada anak dan remaja, pustulosis eksantematosa menyeluruh akut, hangus termal, fototoksisitas, atau lepuh tekanan pada dewasa. Penyakit bulosa imunoglobulin A linear dan pemfigus paraneoplastis terjadi dengan perkembangan yang kurang akut. Temuan patologi dan hasil positif pada uji imunofluoresensi langsung penting untuk penyakit-penyakit banding ini.
Kasus EN dini pada awalnya sering didiagnosa sebagai varisela. Perkembangan lesi kulit dengan cepat dan keparahan keterlibatan membran mukus harus menimbulkan kecurigaan tentang adanya EN.
Dalam semua aspek, termasuk patologi, erupsi bulosa menyeluruh akibat obat (GBFDE) menyerupai EN. GBFDE bisa memiliki mekanisme terkait obat yang mirip dengan EN. Akan tetapi, perbedaannya sangat jelas, karena GBFDE memiliki prognosis yang jauh lebih baik, kemungkinan karena sedikitnya keterlibatan membran mukus dan tidak adanya komplikasi viseral. Onset cepat setelah minum obat, dan lepuh berbatas tegas yang sangat besar, merupakan tanda-tanda GBFDE.
Hangus termal atau scalding terkadang menjadi pertimbangan jika terjadi kehilangan kesadaran sepintas. Kerusakan epitelium oleh toksin, baik melalui kontak (fumigant) atau pencernaan (keracunan kolkisin, overdosis metotreksat), bisa menghasilkan gambaran klinis dari EN. Pada sedikit kasus, kausalitas umumnya jelas.
Pelaporan SJS yang keliru umum ditemukan. Kekeliruan biasanya muncul karena kebingungan membedakan antara deskuamasi dan pengelupasan epidermis dan juga antara membran mukus dan kulit periorifisial. Karena kebingungan ini, pasien yang mengalami ruam deskuamatif dan bibir berkerak terkadang didiagnosa dengan SJS dan dilaporkan mengalami SJS.
KOMPLIKASI
Selama fase akut, komplikasi EN yang paling umum adalah sepsis. Kehilangan epitelium menyebabkan predisposisi terhadap infeksi bakteri atau jamur, yang merupakan penyebab utama kematian. Gagal organ multisistem diamati pada lebih dari 30 persen dan komplikasi paru pada lebih dari 15 persen kasus. Komplikasi mata pada tahap akhir ditemukan pada 20 sampai 75 persen pasien EN. Korelasi antara keparahan awal keterlibatan mata dan terjadinya komplikasi akhir sekarang ini telah diketahui. Komplikasi mata pada tahap akhir sebagian besar disebabkan oleh perubahan fungsional dari epitelium konjungtiva dengan kekeringan dan film lakrimal abnormal. Ini mengarah pada inflamasi kronis, fibrosis, entropion, trichiasis, dan symblepharon. Iritasi jangka panjang dan defisiensi sel batang dalam limbus bisa menghasilkan metaplasia epitelium kornea dengan ulserasi nyeri dan pengaburan penglihatan.
Hipopigmentasi dan/atau hiperpigmentasi sering diamati, tetap jarang terkait dengan scar hipertropi atau atropi. Perubahan kuku, yang mencakup perubahan pigmentasi bantal kuku, pelengkungan kuku, kuku distropis, dan anonikia permanen, terjadi pada lebih dari 50 persen kasus.
Komplikasi vulvar dan vaginal dari EN masih sedikit dilaporkan. Dyspaerunia tidak jarang terjadi dan terkait dengan kekeringan vaginal, gatal, nyeri dan perdarahan. Adhesi genital bisa menyebabkan diperlukannya perawatan bedah. Striktur esofageal, intestinal, bronkial, uretral, dan anal juga bisa terjadi pada beberapa kasus.
Karena komplikasi-komplikasi tahap akhir ini dan dampaknya bisa terjadi secara samar, maka sangat dianjurkan agar semua pasien yang menderita EN menjalani follow-up klinis beberapa pekan setelah keluar dari rumah sakit, termasuk pemeriksaan oleh seorang ahli mata.
Gejala-gejala yang menunjukkan gangguan stres pasca-trauma juga tidak jarang, dan konsultasi psikiatri mungkin diperlukan.
PROGNOSIS DAN PERJALANAN KLINIS
Pengelupasan epidermal berlangsung 5 sampai 7 hari. Selanjutnya, pasien memasuki tahap puncak tetap, yang terkait dengan re-epitelisasi progresif. Ini bisa memakan waktu beberapa hari sampai beberapa pekan, tergantung pada keparahan penyakit dan kondisi umum pasien sebelumnya. Selama periode ini, komplikasi-komplikasi yang mengancam nyawa pasien seperti sepsis atau gagal organ sistemik bisa terjadi. Tingkat mortalitas adalah 5 sampai 12 persen untuk SJS dan lebih dari 30 persen untuk TEN. Prognosisnya dipengaruhi oleh tipe atau dosis obat penyebab atau keberadaan infeksi HIV (lihat Tabel 39-1).
PENGOBATAN
EN merupakan penyakit berbahaya yang memerlukan penatalaksanaan optimal: pengenalan dini dan penghentian pemakaian obat penyebab dan perawatan suportif dalam setting rumah sakit yang sesuai.
Penghentian pemakaian obat penyebab dengan segera terkait dengan meningkatnya tingkat kelangsungan hidup pada pasien EN yang ditimbulkan obat dengan waktu-paruh penghilangan lesi yang singkat. Disisi lain, lebih dipilih untuk melanjutkan obat yang sangat penting dan tidak dicurigai sebagai agen penyebab. Ini akan menghindari keragu-raguan dokter dalam meresepkan obat-obat yang tidak dicurigai ini pada pengobatan selanjutnya. Jika meragukan, semua obat yang tidak mendukung kehidupan harus dihentikan dan terkhusus lagi yang diberikan dalam 3 pekan terakhir.
Pengobatan simptomatik
Hanya pasien dengan keterlibatna kulit terbatas dan skor SCORTEN 0 atau 1 yang bisa diobati dalam unit perawatan umum. Sedangkan yang lainnya harus dirujuk ke unit perawatan intensif atau unit luka bakar.
Perawatan suportif terdiri dari mempertahankan keseimbangan hemodinamik dan mencegah komplikasi yang membahayakan. Tujuannya pada dasarnya sama untuk luka bakar ekstensif.
EN terkait dengan kehilangan cairan yang signifikan akibat erosi, yang menghasilkan hipovolemia dan ketidakseimbangan elektrolit. Penggantian cairan harus dilakukan secepat mungkin dan disesuaikan setiap hari. Volume infusi biasanya lebih sedikit dari volume untuk luka-bakar yang luasnya sama, karena edema interstitial tidak ada. Saluran vena perifer lebih dipilih jika memungkinkan, karena tempat penyisipan saluran sentral sering terlibat dalam pengelupasan epidermis dan rentan terhadap infeksi.
Suhu lingkungan harus ditingkatkan menjadi 28oC sampai 30oC (82,4oF sampai 86oF). Penggunaan bantal udara dapat menambah kenyamanan pasien.
Asupan gizi dini disediakan melalui tabung nasogastrik untuk mempromosikan penyembuhan dan untuk mengurangi risiko translokasi bakteri dari saluran gastrointestinal.
Untuk mengurangi risiko infeksi diperlukan penanganan yang cermat dan aseptik. Spesimen kulit, darah, dan urin harus dikulturkan untuk bakteri dan jamur dengan interval sering.
Antibiotik profilaksis tidak diindikasikan. Pasien harus diberikan antibiotik jika infeksi klinis diduga. Antikoagulan profilaksis diberikan selama perawatan inap di rumah sakit.
Debridema ekstensif dan agresif untuk epidermis nekrotik tidak dianjurkan pada EN karena nekrosis superfisial bukan merupakan sebuah hambatan untuk re-epitalisasi, dan bahkan bisa memicu perkembangan sel-sel batang sebagai akibat dari sitokin-sitokin inflammatory.
Belum ada prosedur standar untuk penutupan luka dan penggunaan antiseptik. Keterampilan segenap perawat khusus, manipulasi perawatan, dan protokol pencegahan agresif dan pengobatan nyeri sangat penting.
Mata harus diperiksa setiap hari oleh ahli mata. Air mata buatan (artificial tears), tetes mata antibiotik atau antiseptik, dan vitamin A sering digunakan setiap 2 jam pada fase akut, dan diindikasikan pemisahan perlekatan bagian mata (synechiae) secara dini. Mulut harus dibersihkan dengan berkumur beberapa kali sehari dengan larutan antiseptik atau antijamur.
Pengobatan khusus
Karena pentingnya mekanisme imunologi dan sitotoksik pada penyakit ini, banyak terapi imunosupresif dan/atau anti-inflammatory yang telah dicoba untuk menghambat perkembangan penyakit. Tak satupun yang memiliki efikasi jelas. Prevalensi penyakit yang rendah menyulitkan dilakukannya trial-trial klinis acak.
Kortikosteroid. Penggunaan kortikosteroid sistemik masih kontroversial. Beberapa penelitian menemukan bahwa terapi semacam ini bisa mencegah perluasan penyakit jika diberikan pada fase awal. Sementara penelitian lain menyimpulkan bahwa steroid tidak dapat menghentikan perkembangan penyakit dan bahkan terkait terkait dengan meningkatnya tingkat mortalitas dan efek-efek berbahaya, khususnya sepsis. Lebih lanjut, banyak kasus yang telah dilaporkan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan kortikosteroid, yang mana bisa meningkatkan risiko EN. Sehingga, kortikosteroid sistemik tidak boleh direkomendasikan sebagai pengobatan utama untuk EN.
Imunoglobulin intravena. Usulan untuk menggunakan imunoglobulin intravena dosis tinggi didasarkan pada fakta bahwa kematian sel yang diperantarai Fas bisa dilawan dengan aktivitas anti-Fas yang terdapat dalam imunoglobulin manusia normal. Manfaatnya telah ditunjukkan oleh beberapa penelitian dan laporan kasus tetapi ada sebagian yang menolak penggunaannya. Sehingga, imunoglobulin intravena tidak bisa dipertimbangkan sebagai standar perawatan, tetapi jika digunakan, tindakan pencegahan minimal yang perlu dilakukan adalah menghindari preparasi yang berpotensi nefrotoksik.
Siklosporin A. Siklosporin merupakan agen imunosupresif potensial yang terkait dengan efek-efek biologis yang secara teoritis bermanfaat dalam pengobatan EN, seperti: aktivasi sitokin T helper 2, inhibisi mekanisme sitotoksik CD8+, dan efek anti-apoptosis melalui inhibisi Fas-L, faktor nuklear B, dan TNF-α. Beberapa laporan kasus menunjukkan efikasi siklosporin A. Akan tetapi, penelitian-penelitian prospektif masih diperlukan untuk membuktikan manfaatnya dan bahwa tidak memiliki efek berbahaya yang signifikan.
Plasmaferesis atau Hemodialisis. Alasan penggunaan plasmaferesis atau hemodialis adalah untuk menyegerakan penghapusan obat penyebab, metabolit-metabolitnya, atau mediator inflammatory seperti sitokin. Beberapa laporan menunjukkan efikasi kedua pengobatan ini dan keamanannya dalam mengobati EN. Akan tetapi, dengan pertimbangan bukti dan risiko yang terkait dengan kateter intravaskular, maka pengobatan ini tidak bisa direkomendasikan
Agen-agen faktor nekrosis tumor. Antibodi monoklonal anti-TNF telah berhasil digunakan untuk mengobati beberapa pasien. Karena pada trial talidomid terdahulu yang acak dan terkontrol, yang melaporkan penghentian pengobatan karena tingkat mortalitas yang meningkat, dimana talidomid ini merupakan sebuah agen anti-TNF, maka diperlukan peringatan keras dalam penggunaan agen TNF untuk mengobati EN.
PENCEGAHAN
Isu yang paling penting adalah mengevaluasi hubungan sebab-akibat dengan obat. Uji-uji in vitro atau uji patch terhadap obat terkadang bermanfaat dalam menyelidiki alergi obat. Jika digunakan pada pasien EN, kesensitifannya cukup rendah.
Penyelidikan cermat untuk semua keterpaparan terhadap obat dalam beberapa pekan sebelum onset reaksi dapat mengidentifikasi obat penyebab yang mungkin pada sekitar 70 persen kasus. Kriteria klinis yang paling bermanfaat adalah durasi pengobatan sebelum onset (biasanya 4 sampai 30 hari), ketiadaan konsumsi obat sebelumnya, dan penggunaan obat yang diketahui terkait dengan risiko tinggi.
Beberapa kasus SJS atau TEN rekuren yang dipublikasikan selalu disebabkan oleh pemberian ulang obat yang sama atau serupa secara membabi buta. Penelitian epidemiologi dan in vitro menunjukkan bahwa daftar obat yang mungkin bereaksi silang relatif sedikit, berdasarkan kemiripan kimiawi. Sebagai sebuah contoh, belum ada bukti bahwa pasien yang mengalami SJS atau TEN pada reaksi terhadap sulfonamida anti-infeksi memiliki risiko yang meningkat untuk mengalami reaksi terhadap obat diuretik atau antidiabetik yang terkait sulfonamida. Hanya sulfonamida anti-infeksi yang harus dikontraindikasikan pada situasi ini.
Daftar obat yang diduga dan molekul yang memiliki struktur biokimia sama harus diberikan kepada pasien dengan jaminan tidak ada alergi yang akan muncul. Juga sangat bermanfaat untuk membuat daftar obat yang umum digunakan yang tidak diduga sebagai penyebab. Karena indikator kerentanan genetik terbaru terhadap perkembangan EN, maka pemberian resep obat penyebab terhadap anggota keluarga juga harus dihindari.
Terakhir, follow-up oftalmologi berjangka lama harus direkomendasikan untuk pasien-pasien yang mengalami gejala-gejala mata. Pengobatan sangat menjanjikan yang sedang dikembangkan sekarang ini untuk dampak EN pada mata mencakup lensa skleral khusus dan penanduran (grafting) sel-sel batang dari limbus kontralateral atau mukosa mulut.
Pembatasan keterpaparan terhadap sinar matahari bisa membantu memulihkan perubahan-perubahan pigmentasi.
Comments
Post a Comment