Konversi sputum diantara pasien-pasien yang mengalami tuberkulosis paru: apakah ada implikasi untuk pemindahan dari tempat isolasi respirasi
Abstrak
Latar belakang: Masih sedikit data yang tersedia untuk memprediksikan lamanya waktu yang diperlukan untuk seorang pasien dalam mencapai konversi kultur sputum setelah memulai terapi untuk tuberkulosis paru.
Metode: Besarnya hapusan sputum dan konversi kultur ditentukan pada pekan ke 2, 4, 8, dan 16 setelah memulai terapi pada pasien yang dirujuk ke Unit Isolasi Respirasi dari Januari 1997 sampai Desember 1999.
Hasil: Untuk 184 pasien yang dimasukkan dalam analisis ini, waktu rata-rata mulai dari dilakukannya terapi sampai kultur sputum dan konversi hapusan masing-masing adalah 34 ± 26 dan 38 ± 32 hari (nilai mean ± SD). Hanya 53% dari pasien yang mendapatkan kultur sputum negatif dalam empat pekan pertama setelah terapi. Analisis multivariat menunjukkan bahwa kultur positif yang berturut-turut didapatkan selama empat pekan terapi pertama terkait dengan jumlah bakteri yang tinggi dalam hapusan sputum pada saat diagnosis [OR: 2,86; 95% interval kepercayaan (95% CI): 1,20 – 6,66], kavitasi paru (OR: 4,0; 95% CI; 1,63 – 9,09) dan periode gejala yang lama (OR: 3,57; 95% CI: 1,43 – 3,57). Satu-satunya faktor yang terkait dengan persistensi kultur positif setelah lebih dari 16 pekan terapi adalah infeksi dengan turunan bakteri yang resisten banyak obat.
Kesimpulan: Jumlah bakteri sputum/ludah awal yang tinggi dan resistensi obat menghasilkan konversi kultur yang tertunda. Ini harus dipertimbangkan pada saat membuat keputusan tentang penghentian pemisahan pasien. Pengidentifikasian awal resistensi obat penting untuk kontrol infeksi yang efektif dalam laboratorium.
Kata kunci: Mycobacterium tuberculosis, tuberculosis resisten-obat, resistensi, pengendalian infeksi.
PENDAHULUAN
Data yang berkenaan dengan titik waktu dimana isolasi respirasi bisa dihentikan dengan aman untuk pasien-pasien rumah sakit yang mengalami pengobatan untuk tuberculosis aktif (TB) cukup jarang. Bukti yang ada tentang keterinfeksian pasien pada pengobatan diperoleh dari sebuah perbandingan prevalensi uji kulit tuberkulin positif diantara kontak-kontak rumahtangga, model-model eksperimental dan analisis aerosol yang dihasilkan oleh batuk.
Data yang tersedia menunjukkan bahwa ketika pasien yang menderita TB mulai mendapatkan kemoterapi yang efektif, mereka dengan cepat menjadi kurang terinfeksi. Penelitian-penelitian berbeda telah menunjukkan bahwa kondisi-kondisi tertentu, yang mencakup kavitasi paru, keterlibatan laring, perjalanan gejala yang lama dan pengobatan yang tidak tepat, meningkatkan waktu untuk terjadinya konversi sputum.
Di Amerika Serikat, panduan-panduan dari CDC merekomendasikan agar pengisolasian untuk pasien yang dirawat di rumah sakit hanya bisa dihentikan ketika pasien telah mendapatkan kemoterapi yang efektif, kondisinya semakin membaik secara klinis dan apabila tiga sampel sputum berturut-turut, yang dikumpulkan pada hari-hari berbeda, cukup negatif untuk bacilli yang bebas asam (AFB). Rekomendasi terakhir ini disarankan pada pasien-pasien yang kembali tinggal ke tempat tinggal umum (seperti fasilitas tuna wisma atau fasilitas tahanan). Akan tetapi, jumlah pengisolasian tempat tidur yang berkurang di rumah sakit, kebijakan-kebijakan rumah sakit yang ditujukan untuk menghindari perujukan dan perbaikan pasien setelah memulai terapi antituberkulosis, menjadikan sulit untuk menerapkan panduan-panduan ini pada semua keadaan.
Untuk meneliti hal ini lebih lanjut, sebuah penelitian prospektif dilakukan untuk memperkirakan durasi pengisolasian pernapasan yang diperlukan untuk pasien TB berdasarkan hapusan dan kultur AFB setiap pekan. Sebuah analisis sekunder mengamati prediktor-prediktor untuk waktu terbentuknya konversi kultur sputum diantara pasien-pasien yang memiliki TB aktif. Disamping itu, kami ingin menentukan apakah pengisolasian pernapasan bisa dihentikan pada pasien-pasien tertentu.
PASIEN DAN METODE
Setting
Rumah sakit Ramon y Cajal merupakan sebuah rumah sakit universitas dimana lebih dari 80 pasien TB berkunjung setiap tahun. Pasien-pasien TB yang memerlukan perawatan rumah sakit bisa dimasukkan ke departemen-departemen dalam rumah sakit ini, termasuk Departemen Penyakit Infeksi, Pernapasan, Departemen Penyakit Dalam dan Anak. Sejak 1995, sebuah Unit Pemisahan Respirasi dibuat dalam rumah sakit untuk memasukkan semua pasien dari berbagai departemen yang memerlukan pemisahan daerah pernapasan. Unit Pemisahan Respirasi ini mencakup 11 kamar, semuanya dilengkapi dengan tekanan udara negatif sebagai pembatas.
Subjek
Pasien-pasien yang dimasukkan ke Unit Pemisahan Respirasi antara Januari 1997 sampai Desember 2003, yang ditangani oleh staf Departemen Penyakit Infeksi, diteliti secara prospektif. Resimen-resimen pengobatan dan durasi disesuaikan untuk panduan-panduan CDC. Terkecuali kasus-kasus yang infeksi resisten-nya diketahui, semua pasien mendapatkan pengobatan dengan isoniazid, rifampicin dan pyrazinamida, dengan atau tanpa ethambutol.
Untuk memperkirakan tingkat kesterilan, kami hanya memilih pasien dengan kultur sputum, yang dilakukan setiap pekan selama dan setelah perawatan di rumah sakit sampai sebuah kultur steril didapatkan. Tingkat konversi kultur setelah 2, 4, 8 dan 16 pekan terapi juga dihitung.
Karena penelitian ini adalah penelitian observasional, izin pasien dan persetujuan Badan Review Internal tidak diperlukan.
Metode-metode mikrobiologis
Hapusan auramin digunakan selama penelitian. Diagnosis TB dikonfirmasikan secara mikrobiologi dengan sebuah kultur mikobakteri positif dalam sampel-sampel klinis. Spesies-spesies mikobakteri dan turunan-turunan yang resisten diidentifikasi dengan menggunakan DNA probe untuk kompleks Mycobacterium tuberculosis. Uji pertumbuhan secara biokimia dan penentuan tipe DNA (yang mencakup RFLP dan spoligotyping pada turunan-turunan yang multiresisten) digunakan untuk pengidentifikasian akhir. Kerentanan in vitro terhadap isoniazid, rifampicin, ethambutol, purazinamida dan obat turunan-kedua ditentukan seperti yang direkomendasikan oleh CLSI dengan menggunakan metode proporsi standar pada medium agar Middlebrook 7H19 (Bio Medic SL, Madird, Spanyol).
TB yang multi-resisten dicatat ketika resistensi (kekebalan) terhadap isoniazid dan rifampicin (dengan atau tanpa resistensi terhadpa obat lain) ditemukan.
Analisis statistik
Analisis difoksukan pada faktor-faktor risiko yang terkait dengan lamanya waktu sampai hapusan AFB dan konversi kultur. Uji t-student digunakan untuk data kontinyu dan uji x2 Mantel-Haenszel untuk data kategori. Uji pasti Fisher digunakan apabila jumlah kasus yang diharapkan per sel kurang dari lima. Rasio ganjil, 95% interval kepercayaan dan nilai P dihitung.
Untuk tujuan analisis, faktor-faktor yang terkait dengan konversi sputum ditentukan untuk dua periode berbeda; periode awal (pekan 2 dan 4) dan periode akhir (pekan 8 dan 16). Analisis regresi logistik ganda digunakan pada kedua kasus untuk menentukan faktor-faktor risiko independen yang terkait dengan persistensi kultur sputum positif. Semua variabel dengan nilai P < 0,1 yang diamati dalam analisis univariat dimasukkan dalam model multivariat.
HASIL
Populasi penelitian
Dari Januari 1997 sampai Desember 2003, sebanyak 306 pasien didiagnosa dengan TB paru. Dari pasien-pasien ini, sebanyak 184 (60%) memenuhi semua kriteria inklusi dan merupakan dasar untuk penelitian ini. Sebanyak 122 pasien lainnya tidak dimasukkan karena mereka dirawat sebagai pasien rawat jalan (36 pasien), mereka di rumah sakit tetapi tidak dirawat oleh staf Departemen Penyakit Infeksi (45 pasien) atau pemeriksaan mikrobiologi mingguan tidak bisa dipenuhi (41 pasien; 5 meninggal di rumah sakit, 10 pindah ke kota lain selama bagian pengobatan pertama dan 26 hilang selama follow-up setelah keluar dari rumah sakit). Karakteristik dasar dari 184 pasien yang diteliti ditunjukkan pada Tabel 1. Pasien yang tidak dimasukkan dalam penelitian ini memiliki karakteristik demografi, epidemiologi dan klinis yang sama.
Terapi untuk episode TB paru terbaru dimodifikasi selama 8 pekan pertama pada 34 (18%) dari 184 pasien yang dimasukkan dalam penelitian ini. Alasan dilakukannya perubahan terapi adalah terjadinya toksisitas obat (20 pasien) dan kecurigaan resistensi obat karena respon yang buruk (14 pasien).
Penentuan waktu hapusan sputum dan konversi kultur: faktor-faktor terkait
Waktu rata-rata (±SD) sampai konversi kultur sputum dan konversi hapusan AFB masing-masing adalah 4,8 ± 3,7 dan 5,5 ± 4,6 pekan. Hanya 22% dan 53% yang memiliki kultur sputum negatif masing-masing setelah 2 sampai 4 pekan terapi (Gambar 1a). Durasi rata-rata pengisolasian di rumah sakit adalah 3,28 ± 2,2 pekan atau lebih sepekan dibanding lama rata-rata yang diperlukan untuk mencapai konversi kultur sputum.
Faktor-faktor yang diketahui terkait dengan jumlah bakteri awal yang tinggi terkait signifikan dengan lamanya kultur positif pada periode awal terapi (sampai pekan ke-4) baik pada analisis univariat maupun multivariat. Faktor-faktor ini mencakup jumlah bacillary awal yang tinggi dalam sputum (>1000 AFB per 100 bidang, perbesaran 1000x), kavitasi paru dan periode gejala yang berkepanjangan (>3 bulan) (Gambar 1b dan c dan Tabel 2). Pasien-pasien yang terinfeksi HIV menunjukkan laju konversi kultur yang jauh lebih tinggi pada pekan ke-4 dibanding pasien-pasien negatif HIV dalam analisis univariat (75% berbanding 47%; OR: 3,33; 95% CI: 1,22-9,10; P=0,02). Kultur-kultur negatif pada titik waktu ini lebih umum pada pasien yang memiliki jumlah CD4 kurang dari 200 sel/mm3 (82%) dibanding pada pasien yang memiliki lebih dari 200 sel CD4/mm3 (64%). Akan tetapi, pada analisis multivariat, status HIV tidak terlihat terkait signifikan dengan konversi kultur selama periode awal (Tabel 2).
Untuk mengevaluasi kontribusi dari resistensi obat terhadap tundaan laju konversi selama 4 pekan pertama terapi, analisis juga diulangi, dengan mengeluarkan pasien yang memiliki resistensi terhadap obat (resistensi isoniazid atau resisten multi-obat). Hasilnya cukup mirip dengan yang didapatkan untuk semua pasien.
Kami juga menganalisis pengaruh resimen obat terhadap laju sterilisasi kultur. Setelah mengeluarkan pasien yang telah merubah spesimen karena resistensi obat, tidak ada perbedaan signifikan untuk laju konversi kultur yang diamati pada pasien yang memerlukan perubahan terapi karena toksisitas. Laju konversi sputum tidak berbeda untuk pasien yang terinfeksi dengan turunan bakteri yang rentan obat, yang mendapatkan atau tidak mendapatkan ethambutanol disamping isoniazid, rifampicin dan pyrazinamida.
Analisis multivariat terhadap faktor-faktor yang mempengaruhi konversi kultur pada periode terapi akhir (lebih lambat dari pekan ke-16) menunjukkan bahwa infeksi dengan turunan bakteri yang resisten terhadap banyak obat merupakan satu-satunya faktor yang terkait dengan konversi kultur sputum akhir (Gambar 1d dan Tabel 2).
Konversi hapusan selama terapi terjadi lebih lambat dibanding konversi kultur (Gambar 1a). Faktor-faktor yang terkait signifikan dengan tundaan konversi hapusan ke negatif adalah pemberian obat antituberkulosis sebelumnya (terapi atau profilaksis), hapusan AFB sputum awal yang tinggi, durasi gejala lebih dari 3 bulan dan infeksi dengan turunan bakteri yang resisten (resisten isoniazid atau resisten terhadap banyak obat.
PEMBAHASAN
Kesimpulan kunci dari penelitian ini adalah bahwa kultur-kultur sputum tetap positif selama satu bulan setelah dilakukannya pengobatan dengan obat standar, sehingga waktu yang diperlukan untuk konversi kultur pada pasien TB paru lebih lama dibanding dari yang sering diduga. Ini memiliki implikasi untuk praktek pengisolasian pasien karena, meskipun jumlah bakteri berkurang dengan pengobatan, namun pasien berpotensi terinfeksi oleh bakteri lainnya meskipun mereka tetap positif kultur.
Pada periode awal pengobatan, jumlah bakteri sputum yang tinggi pada saat diagnosis, lesi paru kavitary dan perjalanan gejala yang lama adalah faktor-faktor yang ditemukan terkait dengan laju konversi kultur sputum yang lebih lambat. Setelah delapan pekan pengobatan, hanya resistensi obat yang terkait dengan konversi kultur yang tertunda.
Hasil kami cukup mirip dengan yang dilaporkan oleh Telzak dkk. Mereka menganalisis faktor-faktor yang mempengaruhi waktu sampai konversi sputum diantara pasien-pasien yang memiliki TB positif hapusan dan menemukan bahwa jumlah hari rata-rata sampai terjadinya hapusan sputum negatif pertama dari 3 hapusan berturut-turut adalah 33 hari. Pada penelitian ini, dengan analisis regresi ganda bertahan, penyakit cavitary, AFB yang banyak pada hapusan awal dan tidak ada riwayat Tb adalah faktor-faktor yang terkait independen dengan jumlah hari yang meningkat untuk konversi hapusan dan kultur.
Pada penelitian kali ini, tiga perempat pasien yang mengalami infeksi HIV memiliki kultur negatif setelah 4 pekan terapi berbanding setengah dari pasien yang tidak memiliki infeksi HIV. Sebuah meta-analisis telah menunjukkan berkurangnya frekuensi konversi uji kulit tuberkuli positif diantara kontak dengan pasien tuberkulosis HIV, sehingga menunjukkan risiko pengurangan TB yang berkurang. Angka penyakit kavitari lebih rendah yang diamati pada pasien yang terinfeksi HIV-1, utamanya pada pasien yang memiliki <200 sel CD4/mm3, bisa menyebabkan penyebaran M. Tuberculosis secara kurang efektif ke kontak.
Kebijakan-kebijakan pengendalian infeksi untuk TB berbeda signifikan diantara negara. Di Inggris, panduan yang ada mengindikasikan pemisahan pasien TB hanya selama 2 pekan, selama faktor risiko untuk TB resisten multi-obat ada, karena pasien dianggap tidak terinfeksi setelah periode waktu ini. Akan tetapi, Brindle dkk. telah menunjukkan bahwa pasien yang mendapatkan isoniazid, rifampicin, pyrazinamida dan streptomycin memerlukan 28 hari untuk mengurangi dari 7 mejadi 3,5 log dalam cfu/mL sputum, dan setelah pekan kedua, hanya 2 log reduksi yang diamati.
Penelitian kami menunjukkan bahwa kekebalan terhadap obat sangat terkait dengan konversi kultur lambat (>8 pekan). Pasien seperti ini akan memerlukan pemisahan yang lama. Pengidentifikasian kekebalan terhadap obat dengan demikian sangat penting untuk kebijakan pengendalian infeksi di rumah sakit secara efektif. Untuk mengidentifikasi kasus-kasus yang berbahaya seperti ini, telah direkomendasikan agar kekebalan terhadap obat ditentukan pada kebanyakan kasus positif hapusan pada tahap awal dengan menggunakan teknik-teknik laboratorium yang moderen.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa kehilangan keterinfeksian TB paru selama terapi tidak terjadi dengan cepat pada semua pasien. Pada tahap akhir pengobatan (>8 pekan), hanya resistensi obat yang berkorelasi kuat dengan konversi kultur sputum yang tertunda pada pasien. Kami menyarankan agar kriteria untuk penilaian non-infeksi hanya boleh diterapkan pada kasus-kasus yang memiliki resistensi obat yang telah dipastikan atau diduga atau pada pasien yang kemungkinan memiliki konversi lambat, dengan perhatian khusus yang diberikan jika pasien tetap di rumah sakit atau kembali ke lingkungan normalnya.
Latar belakang: Masih sedikit data yang tersedia untuk memprediksikan lamanya waktu yang diperlukan untuk seorang pasien dalam mencapai konversi kultur sputum setelah memulai terapi untuk tuberkulosis paru.
Metode: Besarnya hapusan sputum dan konversi kultur ditentukan pada pekan ke 2, 4, 8, dan 16 setelah memulai terapi pada pasien yang dirujuk ke Unit Isolasi Respirasi dari Januari 1997 sampai Desember 1999.
Hasil: Untuk 184 pasien yang dimasukkan dalam analisis ini, waktu rata-rata mulai dari dilakukannya terapi sampai kultur sputum dan konversi hapusan masing-masing adalah 34 ± 26 dan 38 ± 32 hari (nilai mean ± SD). Hanya 53% dari pasien yang mendapatkan kultur sputum negatif dalam empat pekan pertama setelah terapi. Analisis multivariat menunjukkan bahwa kultur positif yang berturut-turut didapatkan selama empat pekan terapi pertama terkait dengan jumlah bakteri yang tinggi dalam hapusan sputum pada saat diagnosis [OR: 2,86; 95% interval kepercayaan (95% CI): 1,20 – 6,66], kavitasi paru (OR: 4,0; 95% CI; 1,63 – 9,09) dan periode gejala yang lama (OR: 3,57; 95% CI: 1,43 – 3,57). Satu-satunya faktor yang terkait dengan persistensi kultur positif setelah lebih dari 16 pekan terapi adalah infeksi dengan turunan bakteri yang resisten banyak obat.
Kesimpulan: Jumlah bakteri sputum/ludah awal yang tinggi dan resistensi obat menghasilkan konversi kultur yang tertunda. Ini harus dipertimbangkan pada saat membuat keputusan tentang penghentian pemisahan pasien. Pengidentifikasian awal resistensi obat penting untuk kontrol infeksi yang efektif dalam laboratorium.
Kata kunci: Mycobacterium tuberculosis, tuberculosis resisten-obat, resistensi, pengendalian infeksi.
PENDAHULUAN
Data yang berkenaan dengan titik waktu dimana isolasi respirasi bisa dihentikan dengan aman untuk pasien-pasien rumah sakit yang mengalami pengobatan untuk tuberculosis aktif (TB) cukup jarang. Bukti yang ada tentang keterinfeksian pasien pada pengobatan diperoleh dari sebuah perbandingan prevalensi uji kulit tuberkulin positif diantara kontak-kontak rumahtangga, model-model eksperimental dan analisis aerosol yang dihasilkan oleh batuk.
Data yang tersedia menunjukkan bahwa ketika pasien yang menderita TB mulai mendapatkan kemoterapi yang efektif, mereka dengan cepat menjadi kurang terinfeksi. Penelitian-penelitian berbeda telah menunjukkan bahwa kondisi-kondisi tertentu, yang mencakup kavitasi paru, keterlibatan laring, perjalanan gejala yang lama dan pengobatan yang tidak tepat, meningkatkan waktu untuk terjadinya konversi sputum.
Di Amerika Serikat, panduan-panduan dari CDC merekomendasikan agar pengisolasian untuk pasien yang dirawat di rumah sakit hanya bisa dihentikan ketika pasien telah mendapatkan kemoterapi yang efektif, kondisinya semakin membaik secara klinis dan apabila tiga sampel sputum berturut-turut, yang dikumpulkan pada hari-hari berbeda, cukup negatif untuk bacilli yang bebas asam (AFB). Rekomendasi terakhir ini disarankan pada pasien-pasien yang kembali tinggal ke tempat tinggal umum (seperti fasilitas tuna wisma atau fasilitas tahanan). Akan tetapi, jumlah pengisolasian tempat tidur yang berkurang di rumah sakit, kebijakan-kebijakan rumah sakit yang ditujukan untuk menghindari perujukan dan perbaikan pasien setelah memulai terapi antituberkulosis, menjadikan sulit untuk menerapkan panduan-panduan ini pada semua keadaan.
Untuk meneliti hal ini lebih lanjut, sebuah penelitian prospektif dilakukan untuk memperkirakan durasi pengisolasian pernapasan yang diperlukan untuk pasien TB berdasarkan hapusan dan kultur AFB setiap pekan. Sebuah analisis sekunder mengamati prediktor-prediktor untuk waktu terbentuknya konversi kultur sputum diantara pasien-pasien yang memiliki TB aktif. Disamping itu, kami ingin menentukan apakah pengisolasian pernapasan bisa dihentikan pada pasien-pasien tertentu.
PASIEN DAN METODE
Setting
Rumah sakit Ramon y Cajal merupakan sebuah rumah sakit universitas dimana lebih dari 80 pasien TB berkunjung setiap tahun. Pasien-pasien TB yang memerlukan perawatan rumah sakit bisa dimasukkan ke departemen-departemen dalam rumah sakit ini, termasuk Departemen Penyakit Infeksi, Pernapasan, Departemen Penyakit Dalam dan Anak. Sejak 1995, sebuah Unit Pemisahan Respirasi dibuat dalam rumah sakit untuk memasukkan semua pasien dari berbagai departemen yang memerlukan pemisahan daerah pernapasan. Unit Pemisahan Respirasi ini mencakup 11 kamar, semuanya dilengkapi dengan tekanan udara negatif sebagai pembatas.
Subjek
Pasien-pasien yang dimasukkan ke Unit Pemisahan Respirasi antara Januari 1997 sampai Desember 2003, yang ditangani oleh staf Departemen Penyakit Infeksi, diteliti secara prospektif. Resimen-resimen pengobatan dan durasi disesuaikan untuk panduan-panduan CDC. Terkecuali kasus-kasus yang infeksi resisten-nya diketahui, semua pasien mendapatkan pengobatan dengan isoniazid, rifampicin dan pyrazinamida, dengan atau tanpa ethambutol.
Untuk memperkirakan tingkat kesterilan, kami hanya memilih pasien dengan kultur sputum, yang dilakukan setiap pekan selama dan setelah perawatan di rumah sakit sampai sebuah kultur steril didapatkan. Tingkat konversi kultur setelah 2, 4, 8 dan 16 pekan terapi juga dihitung.
Karena penelitian ini adalah penelitian observasional, izin pasien dan persetujuan Badan Review Internal tidak diperlukan.
Metode-metode mikrobiologis
Hapusan auramin digunakan selama penelitian. Diagnosis TB dikonfirmasikan secara mikrobiologi dengan sebuah kultur mikobakteri positif dalam sampel-sampel klinis. Spesies-spesies mikobakteri dan turunan-turunan yang resisten diidentifikasi dengan menggunakan DNA probe untuk kompleks Mycobacterium tuberculosis. Uji pertumbuhan secara biokimia dan penentuan tipe DNA (yang mencakup RFLP dan spoligotyping pada turunan-turunan yang multiresisten) digunakan untuk pengidentifikasian akhir. Kerentanan in vitro terhadap isoniazid, rifampicin, ethambutol, purazinamida dan obat turunan-kedua ditentukan seperti yang direkomendasikan oleh CLSI dengan menggunakan metode proporsi standar pada medium agar Middlebrook 7H19 (Bio Medic SL, Madird, Spanyol).
TB yang multi-resisten dicatat ketika resistensi (kekebalan) terhadap isoniazid dan rifampicin (dengan atau tanpa resistensi terhadpa obat lain) ditemukan.
Analisis statistik
Analisis difoksukan pada faktor-faktor risiko yang terkait dengan lamanya waktu sampai hapusan AFB dan konversi kultur. Uji t-student digunakan untuk data kontinyu dan uji x2 Mantel-Haenszel untuk data kategori. Uji pasti Fisher digunakan apabila jumlah kasus yang diharapkan per sel kurang dari lima. Rasio ganjil, 95% interval kepercayaan dan nilai P dihitung.
Untuk tujuan analisis, faktor-faktor yang terkait dengan konversi sputum ditentukan untuk dua periode berbeda; periode awal (pekan 2 dan 4) dan periode akhir (pekan 8 dan 16). Analisis regresi logistik ganda digunakan pada kedua kasus untuk menentukan faktor-faktor risiko independen yang terkait dengan persistensi kultur sputum positif. Semua variabel dengan nilai P < 0,1 yang diamati dalam analisis univariat dimasukkan dalam model multivariat.
HASIL
Populasi penelitian
Dari Januari 1997 sampai Desember 2003, sebanyak 306 pasien didiagnosa dengan TB paru. Dari pasien-pasien ini, sebanyak 184 (60%) memenuhi semua kriteria inklusi dan merupakan dasar untuk penelitian ini. Sebanyak 122 pasien lainnya tidak dimasukkan karena mereka dirawat sebagai pasien rawat jalan (36 pasien), mereka di rumah sakit tetapi tidak dirawat oleh staf Departemen Penyakit Infeksi (45 pasien) atau pemeriksaan mikrobiologi mingguan tidak bisa dipenuhi (41 pasien; 5 meninggal di rumah sakit, 10 pindah ke kota lain selama bagian pengobatan pertama dan 26 hilang selama follow-up setelah keluar dari rumah sakit). Karakteristik dasar dari 184 pasien yang diteliti ditunjukkan pada Tabel 1. Pasien yang tidak dimasukkan dalam penelitian ini memiliki karakteristik demografi, epidemiologi dan klinis yang sama.
Terapi untuk episode TB paru terbaru dimodifikasi selama 8 pekan pertama pada 34 (18%) dari 184 pasien yang dimasukkan dalam penelitian ini. Alasan dilakukannya perubahan terapi adalah terjadinya toksisitas obat (20 pasien) dan kecurigaan resistensi obat karena respon yang buruk (14 pasien).
Penentuan waktu hapusan sputum dan konversi kultur: faktor-faktor terkait
Waktu rata-rata (±SD) sampai konversi kultur sputum dan konversi hapusan AFB masing-masing adalah 4,8 ± 3,7 dan 5,5 ± 4,6 pekan. Hanya 22% dan 53% yang memiliki kultur sputum negatif masing-masing setelah 2 sampai 4 pekan terapi (Gambar 1a). Durasi rata-rata pengisolasian di rumah sakit adalah 3,28 ± 2,2 pekan atau lebih sepekan dibanding lama rata-rata yang diperlukan untuk mencapai konversi kultur sputum.
Faktor-faktor yang diketahui terkait dengan jumlah bakteri awal yang tinggi terkait signifikan dengan lamanya kultur positif pada periode awal terapi (sampai pekan ke-4) baik pada analisis univariat maupun multivariat. Faktor-faktor ini mencakup jumlah bacillary awal yang tinggi dalam sputum (>1000 AFB per 100 bidang, perbesaran 1000x), kavitasi paru dan periode gejala yang berkepanjangan (>3 bulan) (Gambar 1b dan c dan Tabel 2). Pasien-pasien yang terinfeksi HIV menunjukkan laju konversi kultur yang jauh lebih tinggi pada pekan ke-4 dibanding pasien-pasien negatif HIV dalam analisis univariat (75% berbanding 47%; OR: 3,33; 95% CI: 1,22-9,10; P=0,02). Kultur-kultur negatif pada titik waktu ini lebih umum pada pasien yang memiliki jumlah CD4 kurang dari 200 sel/mm3 (82%) dibanding pada pasien yang memiliki lebih dari 200 sel CD4/mm3 (64%). Akan tetapi, pada analisis multivariat, status HIV tidak terlihat terkait signifikan dengan konversi kultur selama periode awal (Tabel 2).
Untuk mengevaluasi kontribusi dari resistensi obat terhadap tundaan laju konversi selama 4 pekan pertama terapi, analisis juga diulangi, dengan mengeluarkan pasien yang memiliki resistensi terhadap obat (resistensi isoniazid atau resisten multi-obat). Hasilnya cukup mirip dengan yang didapatkan untuk semua pasien.
Kami juga menganalisis pengaruh resimen obat terhadap laju sterilisasi kultur. Setelah mengeluarkan pasien yang telah merubah spesimen karena resistensi obat, tidak ada perbedaan signifikan untuk laju konversi kultur yang diamati pada pasien yang memerlukan perubahan terapi karena toksisitas. Laju konversi sputum tidak berbeda untuk pasien yang terinfeksi dengan turunan bakteri yang rentan obat, yang mendapatkan atau tidak mendapatkan ethambutanol disamping isoniazid, rifampicin dan pyrazinamida.
Analisis multivariat terhadap faktor-faktor yang mempengaruhi konversi kultur pada periode terapi akhir (lebih lambat dari pekan ke-16) menunjukkan bahwa infeksi dengan turunan bakteri yang resisten terhadap banyak obat merupakan satu-satunya faktor yang terkait dengan konversi kultur sputum akhir (Gambar 1d dan Tabel 2).
Konversi hapusan selama terapi terjadi lebih lambat dibanding konversi kultur (Gambar 1a). Faktor-faktor yang terkait signifikan dengan tundaan konversi hapusan ke negatif adalah pemberian obat antituberkulosis sebelumnya (terapi atau profilaksis), hapusan AFB sputum awal yang tinggi, durasi gejala lebih dari 3 bulan dan infeksi dengan turunan bakteri yang resisten (resisten isoniazid atau resisten terhadap banyak obat.
PEMBAHASAN
Kesimpulan kunci dari penelitian ini adalah bahwa kultur-kultur sputum tetap positif selama satu bulan setelah dilakukannya pengobatan dengan obat standar, sehingga waktu yang diperlukan untuk konversi kultur pada pasien TB paru lebih lama dibanding dari yang sering diduga. Ini memiliki implikasi untuk praktek pengisolasian pasien karena, meskipun jumlah bakteri berkurang dengan pengobatan, namun pasien berpotensi terinfeksi oleh bakteri lainnya meskipun mereka tetap positif kultur.
Pada periode awal pengobatan, jumlah bakteri sputum yang tinggi pada saat diagnosis, lesi paru kavitary dan perjalanan gejala yang lama adalah faktor-faktor yang ditemukan terkait dengan laju konversi kultur sputum yang lebih lambat. Setelah delapan pekan pengobatan, hanya resistensi obat yang terkait dengan konversi kultur yang tertunda.
Hasil kami cukup mirip dengan yang dilaporkan oleh Telzak dkk. Mereka menganalisis faktor-faktor yang mempengaruhi waktu sampai konversi sputum diantara pasien-pasien yang memiliki TB positif hapusan dan menemukan bahwa jumlah hari rata-rata sampai terjadinya hapusan sputum negatif pertama dari 3 hapusan berturut-turut adalah 33 hari. Pada penelitian ini, dengan analisis regresi ganda bertahan, penyakit cavitary, AFB yang banyak pada hapusan awal dan tidak ada riwayat Tb adalah faktor-faktor yang terkait independen dengan jumlah hari yang meningkat untuk konversi hapusan dan kultur.
Pada penelitian kali ini, tiga perempat pasien yang mengalami infeksi HIV memiliki kultur negatif setelah 4 pekan terapi berbanding setengah dari pasien yang tidak memiliki infeksi HIV. Sebuah meta-analisis telah menunjukkan berkurangnya frekuensi konversi uji kulit tuberkuli positif diantara kontak dengan pasien tuberkulosis HIV, sehingga menunjukkan risiko pengurangan TB yang berkurang. Angka penyakit kavitari lebih rendah yang diamati pada pasien yang terinfeksi HIV-1, utamanya pada pasien yang memiliki <200 sel CD4/mm3, bisa menyebabkan penyebaran M. Tuberculosis secara kurang efektif ke kontak.
Kebijakan-kebijakan pengendalian infeksi untuk TB berbeda signifikan diantara negara. Di Inggris, panduan yang ada mengindikasikan pemisahan pasien TB hanya selama 2 pekan, selama faktor risiko untuk TB resisten multi-obat ada, karena pasien dianggap tidak terinfeksi setelah periode waktu ini. Akan tetapi, Brindle dkk. telah menunjukkan bahwa pasien yang mendapatkan isoniazid, rifampicin, pyrazinamida dan streptomycin memerlukan 28 hari untuk mengurangi dari 7 mejadi 3,5 log dalam cfu/mL sputum, dan setelah pekan kedua, hanya 2 log reduksi yang diamati.
Penelitian kami menunjukkan bahwa kekebalan terhadap obat sangat terkait dengan konversi kultur lambat (>8 pekan). Pasien seperti ini akan memerlukan pemisahan yang lama. Pengidentifikasian kekebalan terhadap obat dengan demikian sangat penting untuk kebijakan pengendalian infeksi di rumah sakit secara efektif. Untuk mengidentifikasi kasus-kasus yang berbahaya seperti ini, telah direkomendasikan agar kekebalan terhadap obat ditentukan pada kebanyakan kasus positif hapusan pada tahap awal dengan menggunakan teknik-teknik laboratorium yang moderen.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa kehilangan keterinfeksian TB paru selama terapi tidak terjadi dengan cepat pada semua pasien. Pada tahap akhir pengobatan (>8 pekan), hanya resistensi obat yang berkorelasi kuat dengan konversi kultur sputum yang tertunda pada pasien. Kami menyarankan agar kriteria untuk penilaian non-infeksi hanya boleh diterapkan pada kasus-kasus yang memiliki resistensi obat yang telah dipastikan atau diduga atau pada pasien yang kemungkinan memiliki konversi lambat, dengan perhatian khusus yang diberikan jika pasien tetap di rumah sakit atau kembali ke lingkungan normalnya.
Comments
Post a Comment