Hubungan antara Sarcoidosis Kutaneous dan Sirosis Hati Primer

Saturday, January 16, 2010

Abstrak

Sarcoidosis dan sirosis hati primer (PBC) dianggap sebagai dua penyakit yang berbeda dengan asal-usul yang tidak diketahui. Akan tetapi, kedua penyakit ini ditandai dengan pembentukan granuloma hati dan bisa memanifestasikan inflamasi granulomatous kutaneous. Dalam laporan kali ini, kami menemukan dua kasus sarcoidosis kutaneous yang terjadi bersama dengan PBC dan kami mereview 7 kasus lain dair literatur tentang penyakit kulit granulomatous yang terkait dengan PBC. Walaupun patogenesis sarcoidosis dan PBC masih belum pasti, namun kejadian penyakit ini yang selalu bersamaan menunjukkan adanya kesamaan jalur umum yang  mungkin berkontribusi bagi pembentukan granuloma pada kedua penyakit ini.


Kasus 1
   
Seorang wanita berusia 52 tahun telah mengalami nyeri abdominal, pruritus rampan, dan letih selama 2 tahun. Pruritus yang dialaminya terus berlanjut, paling parah pada telapak tangan dan kakinya, dan tidak terkait dengan ruam. Riwayat medis yang utama adalah polip kolonik dan endometriosis. Tidak ada riwayat keluarga untuk penyakit autoimun. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningkatan alkalin fosfatase (939 U/L; 37-116 U/L), aspartat aminotransferase (88 U/L; 9-34 U/L), alanin aminotransferase (148 U/L; 6-41 U/L), total protein (9,0 g/dL; 6,0-7,6 g/dL), kolesterol (377 mg/dL; 100-200 mg/dL) dan biliburin langsung (0,4 mg/dL; 0,0-0,2 mg/dL). Pemeriksaan imunologi menunjukkan peningkatan IgG serum (2440 mg/dL; 642-1730 mg/dL) dan IgM (1420 mg/dL; 34-342 mg/dL), dan antibodi antimitokondria positif (AMA) dan antibodi antinuklear. Jumlah total biliburin, albumin, elektrolit serum, jumlah sel darah lengkap dengan waktu prothrombin diferensial, waktu thromboplastin parsial, dan gamma-glutamil transferase berada dalam batas-batas normal. Pemeriksaan cholangiopankreatografi retrogade endoskopik memberikan hasil normal. Berdasarkan temuan ini, diagnosa klinis dari sirosis hati primer (PBC) ditegakkan dan perawatan dengan cholesturamin dan asam ursodeoksicholat dimulai, namun gagal meredakan pruritus.
   
Selanjutnya, biopsy hati perkutaneous dilakukan. Gambaran histologi yang berbeda dari kedua penyakit mulai nampak (Gambar 1). Tiga core hati diperiksa – semuanya menunjukkan fibrosis penghubung antar portal dan tidak ada pembuluh interlobular. Terdapat cholestatis yang menonjol pada hepatosit-hepatosit yang mengisi area-area portal yang terkait dengan hepatitis interface sedang sampai parah dan inflamasi portal sedang. Akumulasi unsur tembaga ditemukan dalam hepatosit-hepatosit cholestatik. Disamping sifat-sifat ini, dua dari core menunjukkan kumpulan granuloma epithelioid yang bergabung. Degenerasi kolagen ditemukan pada pusat granuloma tetapi tidak ada nekrosis. Morfologi dan pengaturan granuloma mengindikasikan sarcoidosis sedangkan kekurangan ductal, cholestasis, dan ketiadaan granuloma dari salah satu cores lebih menunjukkan PBC.
   
Pasien kemudian masuk ke klinik kulit dan melaporkan bahwa scar abdominal dari appendektomi sebelumnya telah muncul dan warnanya lebih ungu. Pada pemeriksaan, pasien terlihat mengalami penyakit kuning. Terdapat papula-papula berbentuk kubah yang berwarna kuning-kemerahan monomorfis dengan ukuran 2 sampai 5 mm pada aspek volar lengan bawah, secara bilateral. Scar horizontal linear 10-cm pada aspek kanan bawah dari abdomennya memiliki batas yang bertambah dengan warna lilac. Sebuah spesimen biopsy jarum 4-mm dari sebuah papula pada lengan bawah menunjukkan epitheloid dan granuloma sel raksasa dalam dermis papillary dengan penipisan infiltrat limfosit dan ini sejalan dengan sarcoidosis kutaneous. Radiografi dada menunjukkan adenopati hilar yang menonjol dan penebalan interstitial yang kompatibel dengan sarcoidosis pulmonary. Uji fungsi paru-paru, termasuk spirometri, volume paru-paru, dan kapasitas difusi, berada dalam batas-batas normal. Metoxetrat (15 mg/pekan) mulai diberikan. Setelah 6 bulan perawatan, pasien melaporkan pengurangan pruritus dan penurunan papula pada lengan bawahnya. Banyak papula baru yang diidentifikasi pada kunjungan ini. Pemeriksaan histologis menemukan kelompok-kelompok makrofage dengan sitoplasma berbusa dalam dermis papillary yang konsisten dengan xanthoma.
   
Sebuah spesimen biopsy hati yang berulang setelah 1 tahun perawatan dengan metotrexat menunjukkan tidak ada granuloma. Struktur hepatik yang terdistorsi dengan berkas-berkas berserat dan perubahan-perubahan cholestatik kronis dan ductopenia juga ada, ini konsisten dengan PBC. CT scan dada menunjukkan penyembuhan adenopati hilar yang hampir lengkap. Selama 4 tahun selanjutnya, penyakit hati pasien bertambah parah menghasilkan sirosis yang ditemukan pada spesimen biopsy hati 2 dan 4  tahun setelah dilakukannya terapi, trombositopenia, splenomegaly, dan varices esophageal kelas-IV juga terjadi. Sebelas tahun setelah diagnosa awal, pasien mengalami transplantasi hati dan selanjutnya tidak mengalami kekambuhan penyakit kulit atau hati.

Kasus 2
   
Seorang wanita 56 tahun dengan riwayat hypercholesterolemia, hypertensi, penyakit arteri koroner, dan depresi menemui dokter paribadinya dengan keluhan pruritus rampan yang telah diderita selama beberapa bulan, kelelahan, xerophthalmia, xerostomia, dan nyeri kuadran atas kanan yang ringan dan sesekali. Pemeriksaan awal menunjukkan peningkatan kadar aspartat aminotransferase (61 U/L; 9-34 U/L), alanin aminotransferase (83 U/L; 6-41 U/L), alkalin fosfatase (133 IU/L; 33-126 IU/L), protein total (9,0 g/dL; 6,0-6,7 g/dL), kolesterol (280 mg/dL; 20-200 mg/dL). AMA serum positif (2,2 U; 0,0-0,3U) dan antibodi antinuklear juga sangat positif (7,3 EU; 0,0-0,9 EU). Kajian-kajian immunologi menunjukkan IgG serum yang meningkat (1860 mg/dL; 642-1730 mg/dL) dan IgM normal (329 mg/dL; 34-342 mg/dL). Sebuah panel hepatitis virus (A, B, dan C) tidak reaktif.
   
Elektrolit serum, jumlah sel darah total dengan waktu diferensial, waktu prothrombon, waktu thromboplastin parsial, gamma-glutamil transferase, albumin, total biliburin, biliburin langsung, faktor rheumatoid, anti SS-A, anti SS-B, alfa-1 antitrypsin, dan kadar ceruloplasmin berada dalam batas-batas normal.
   
Untuk menguatkan diagnosa PBC, sebuah spesimen biopsy hati diambil yang mengindentifikasi inflamasi portal kronis dan hepatitis interface dengan campuran limfosit, sel-sel plasma, dan eosinofil yang sesekali terjadi. Salah satu area portal menunjukkan lesi pembuluh granulomatous dan pembuluh-pembuluh tidak bisa diidentifikasi pada sepertiga dari saluran-saluran porta (Gbr. 2). Perubahan-perubahan ini semuanya konsisten dengan PBC dan tidak menunjukkan sarcoidosis. Pruritus yang dideritanya pada awalnya pulih setelah pengobatan dengan asam ursodeoksicholat tetapi kambuh kembali setelah 3 bulan meskipun pengobatan dilanjutkan. Gejala-gejalanya tidak membaik setelah dilakukan trial singkat dengan S-adenosyll-L-metionin.
   
Dua tahun setelah diagnosa PBC ditegakkan, dia datang ke klinik kulit karena terjadinya lesi-lesi kulit permukaan pada lututnya dan kaki bawah kanan dan nodula-nodula mendalam pada lengan bawahnya (Gambar 3). Pemeriksaan kulit menunjukkan 10 nodula subkutaneous yang jelas dan lunak yang dipalpasi pada aspek-aspek ekstensor dari lengan bawah. Papula-papula erythematous berukuran 3 sampai 4 mm dapat dilihat pada kedua lututnya. Spesimen biopsy lengan bawah menunjukkan inflamasi granulomatous dalam dermis retikular dengan inflamasi kronis yang meluas sampai ke panniculus, dan ini konsisten dengan sarcoidosis subkutaneous. Spesimen biopsy jarum diambil dari sebuah nodula pada lengan bawah kanan dan dari sebuah papula pada lutut kiri. Histologi dari kedua area ini menunjukkan dermatitis granulomatous yang tidak mengalami nekrosis (Gbr. 4). Spesimen biopsy dari lutut menunjukkan granuloma pada dermis tengah dan papillary. CT scan dada menemukan fibrosis lobe tengah kanan, lingular dan bibasilar disertai hilar inferior ringan dan adenopati subkranial yang konsisten dengan sarcoidosis paru-paru tahap II. Enzim pengkonversi angiotensi serum dan kadar kalsium berada dalam range normal. Uji fungsi paru-paru juga berada dalam batas-batas normal. Pasien diobati selama 3 bulan dengan metotrexat (15 mg/pekan) dan hidroksikloroquin (200 mg dua kali sehari). Setelah terapi dimulai, lesi-lesi nodular meningkat ukuran dan kelunakannya, tetapi pruritusnya tetap tidak berubah.

PEMBAHASAN
   
PBC merupakan sebuah penyakit hati autoimun progresif dengan kejadian tahunan di seluruh dunia sebesar 3,9 sampai 15 kasus/1.000.000. Wanita, umumnya pada uisa 40an dan 50an, mewakili 90% sampai 95% kasus PBC. Rasa lelah merupakan gejala yang paling sering. Akan tetapi, sebuah penelitian kasus-kontrol terhadap 49 pasien yang mengalami PBC menunjukkan bahwa 88% dari pasien juga mengalami gejala-gejala kulit, dan  pada hampir 40% kasus, gejala kulit ini dapat memberikan petunjuk diagnosa. Pruritus paling umum, dan bisa terjadi tersembunyi sebagai gatal-gatal pada area genital atau permukaan palmoplantar. Pruritus tidak dapat dihindarka dengan penggarukan dan akhirnya menjadi difusif dan sulit disembuhkan. Manifestasi kutaneous lainnya antara lain tanda butterfly (hyperpigmentasi rampan dengan sparing area interscapular dan capular pada punggung), dan stigmata dari penyakit hati kronis, seperti xanthoma, erythema palmar, dan angioma spider. Penyakit kuning kurang umum dan biasanya merupakan sebuah manifestasi dari penyakit tahap-akhir.
   
Pemeriksaan serologi penting untuk diagnosa PBC. Keberadaan AMA memiliki sensitifitas 90% dan spesifitas 95% untuk diagnosa PBC. Keberadaan AMA subkelas M2 (antibodi terhadap  sub-unit E2 dari piruvat dehidrogenase mitokondria) yang dideteksi dengan uji inhibitory enzim memiliki spesifitas yang hampir mencapai 100%. Kelainan-kelainan imunologi lainnya yang terkait dengan PBC antara lain mencakup keberadaan antibodi antinuklear dan immunoglobulin yang meningkat, khususnya IgM. Diagnosa lebih lanjut dibantu dengan adanya bukti cholestasis. Alkalin fosfatase, gamma-glutamil transpeptidase, dan biliburin serum sering meningkat, disertai kadar peningkatan kadar perkembangan penyakit.
   
Gambaran histologi dari penyakit hati PBC dikelompokkan menjadi 4 tahapan. Tahap I ditandai dengan inflamasi portal dengan limfosit, sel-sel plasma, dan eosinofil, dan kerusakan saluran emepdu kecul dan sedang. Granuloma hepatik paling sering terlihat pada tahap I dan terdapat utamanya dalam rangkaian portal. Granuloma ini biasanya tidak nekrosis dan tersusun atas sel-sel epitheloid dengan sedikit sel-sel raksasa yang berinti banyak. Tahap-tahap yang lain memiliki penyebaran lesi yang meningkat, pembentuk lumen saluran empedu yang tidak beraturan, ductopenia, dan fibrosis.
   
PBC terkait dengan fenomena autoimun yang lain, seperti penyakit Raynaud, sclerosis sistemik, sindrom CREST, dan sindrom Sjögren. Autoantibodi, inflamasi periduktal, dan kenampakan limfosit CD4+ autoreaktif adalah sifat-sifat yang dimiliki oleh PBC dan juga sindrom Sjögren. Meskipun ada kemiripan sifat ini, namun tidak ada hubungan dengan alel kompleks histokompatibilitas utama yang telah ditemukan pada PBC. Perkembangan terbaru di bidang perawatan (seperti asam ursodeoksicholat) telah merubah perjalanan penyakit yang progresif ini. Jika diobati secara dini, banyak pasien yang memiliki ekspektansi hidup yang mirip dengan ekspektansi populasi kontrol yang sehat. Akan tetapi, pasien yang mengalami penyakit tahap-akhir masih memiliki risiko morbiditas dan mortalitas yang signifikan akibat penyakit hati tahap-akhir. Komplikasi dari hypertensi portal (eosphageal varices, ascites), sirosis, dan sepsis sering menyebabkan kematian.
   
Sarcoidosis merupakan sebuah penyakit inflammatory multisistem dengan manifestasi-manifestasi protein. Lazimnya, diagnosa ditegakkan berdasarkan keberadaan pauci-inflammatory, granuloma nekrosis bersama dengan tanda-tanda dan gejala-gejala klinis yang mendukung. Kadar kalsium serum yang meningkat dan kadar enzim pengkonversi angiotensin bisa menjadi petunjuk tambahan untuk diagnosa. Organ yang umum terlibat antara lain paru-paru, kulit, mata dan hati.
   
Prevalensi granuloma hepatik pada sarcoidosis berkisar antara 11% hingga 65%. Ciri-ciri tertentu membantu membedakan granuloma pada PBC dari yang terkait dengan penyakit sarcoidosis. Granuloma pada sarcoidosis cenderung banyak dan bisa bergabung menjadi kelompok-kelompok besar. Berbeda dengan itu, granuloma hepatik dari PBC pada umumnya kurang pasti, mengandung limfosit yang lebih bercampur, dan pada umumnya hanya ditemukan pada beberapa daerah portal, jika ada. Disamping itu, berbeda dengan PBC, granuloma sarcoidal biasanya asimptomatik dan tidak mengarah pada cholestasis. Granuloma sarcoidal yang banyak bisa bergabung dalam area portal dan area periorbital tetapi kepadatan saluran empedu pada umumnya tetap utuh. Nekrosis memusat bisa ditemukan tetapi bukan ciri yang menonjol. Meskipun ada karakteristik yang membedakan seperti ini (Tabel I), namun masih jarang laporan tentang fibrosis tahap-akhir, hypertensi portal, dan cholestasis kronis yang terkait dengan granuloma sarcoidal. Sebuah penelitian spesimen biopsy hati pada 100 pasien yang mengalami penyakit hati sarcoidal menemukan bahwa pada 19% kasus lesi-lesi saluran empedu tidak bisa dibedakan dengan yang ditemukan pada PBC.
   
Yang mempersulit pembedaan antara kedua penyakit ini adalah beberapa laporan tentang gejala-gejala ekstrahepatik pada pasien yang mengalami PBC. Gejala-gejala paru-paru yang terkait PBC mencakup batuk, dyspnea saat aktif, dan produksi sputum. Penelitian fungsi paru-paru abnormal, khususnya kapasitas difusi yang berkurang (seperti pola paru-paru restriktif), telah dilaporkan pada pasien-pasien penderita PBC yang juga mengalami sindrom Sjögren. Stanley dkk menemukan sebuah kasus wanita positif-AMA yang mengalami granulomata hati, paru-paru, dan lymph node. Apabila granuloma intrapulmonary ditemukan, pembedaan PBC paru-paru dan sarcoidosis menjadi lebih sulit.
   
Laporan-laporan sebelumnya tentang kejadian sarcoidosis dan PBC secara bersamaan ditunjukkan pada Tabel II. Sejauh pengetahuan kami, baru ada 7 laporan yang melaporkan keterlibatan granulomatous pada PBC (Tabel III). Pada 3 dari kasus ini, lesi-lesi dianggap merepresentasikan granuloma ekstrahepatik dari PBC dan bukan sarcoidosis. Perbedaan ini didasarkan pada kurangnya bukti untuk sarcoidosis sistemik pada saat diagnosa dilakukan (pencitraan normal terhadap dada dan uji fungsi paru-paru, dan uji Kveim-Siltzbach negatif). Pada beberapa penelitian, salah satu kasus dilaporkan sebagai sebuah sindrom gabungan antara kedua penyakit, dan 3 kasus lainnya dianggap terjadi bersamaan.
   
Pada kedua kasus yang disebutkan dalam artikel ini, diagnosa PBC didukung oleh adanya AMA, sebuah pola cholestatik dari enzim-enzim hati, histologi hati yang konsisten dengan PBC, dan gejala-gejala klinis yang biasanya terkait dengan penyakit ini. Akan tetapi, kedua pasien juga mengalami hilar adenopati dan infiltrat lobar bilateral yang konsisten dengan sarcoidosis pulmonary, disamping penyakit kulit granulomatous yang konsisten dengan sarcoidosis kutaneous. Tidak ada bukti penyakit paru-paru sebagaimana didukung oleh hasil uji fungsi jantung yang normal. Menariknya, pasien pertama hampir sembuh dari granuloma hati dan jantung setelah pengobatan dengan methotrexat, meskipun sebenarnya pengobatan ini tidak biasanya dapat membantu meredakan pembentukan granuloma, fibrosis, atau kehilangan saluran air empedu pada PBC. Meski demikian, walaupun pasien ini telah diobati dengan methotrexat, fungsi hatinya terus memburuk dan pada akhirnya dia memerlukan transplantasi hati, yang konsisten dengan riwayat alami dari PBC yang progresif. Pemulihan pembentukan granuloma pulmonary tetapi disertai disfungsi hati yang terus berlanjut setelah perawatan dengan kortikosteroid oral telah disebutkan pada kasus-kasus PBC lain yang terkait dengan penyakit paru-paru. Lebih lanjut, varices esophageal pada pasien pertama merupakan komplikasi yang jarang terjadi untuk sarcoidosis hati tetapi umum pada PBC. Pada kasus 2, nodul subkutaneous pasien sembuh setelah 3 bulan terapi metotrexate tetapi pruritusnya dan enzim yang yang meningkat masih tetap ada.
   
Salah satu penjelasan untuk hubungan yang jelas antara kedua penyakit ini adalah bahwa kedua penyakit bisa memiliki kelainan yang serupa pada imunitas yang diperantarai sel. Granuloma pada PBC dan sarcoidosis menunjukkan akumulasi sel T (helper) CD4 dalam pusat granuloma. Sel-sel CD8 (sitotoksik) terlihat pada daerah sekitar granuloma sarcoidal untuk kerusakan saluran empedu dan ductopenia terlihat secara histologi. Sherman dkk menyebutkan bahwa pemeriksaan sub-set sel T dan rasio helper/supressor dalam darah dan jaringan pasien yang mengalami sarcoidosis dan PBC aktif bisa membantu mengklarifikasi diagnosa. Pada sarcoidosis, terdapat limfopenia perifer tetapi akumulasi limfosit CD4 dalam kaitannya dengan sel-sel CD8 dalam jaringan, menyebabkan meningkatnya rasio CD4:CD8 secara keseluruhan. Pada PBC, terdapat kemiripan akumulasi limfosit dalam jaringan, akan tetapi, pada penyakit tahap akhir, peningkatan disproporsionasi pada sel-sel sitotoksik menyebabkan penurunan rasio helper/supressor.
   
Walaupun diagnosa PBC dan sarcoidosis pada umumnya dilakukan tanpa kesulitan, namun kejadian yang tidak umum dari sifat-sifat yang saling timpang-tindih dari kedua penyakit ini bisa menimbulkan dilema diagnosa dan pengobatan. Mungkin penelitian lebih lanjut terhadap pasien-pasien PBC yang memiliki ciri-ciri sarcoidal extrahepatik dapat memberikan pengetahuan tambahan tentang patogenesis kedua penyakit yang membingungkan ini.

0 comments:

Post a Comment

BlueDEX Ads
 
Bloggerized by Blogger Template