Disfungsi Kontraksi Ventrikel Kiri dan Risiko Stroke Ischemik Pada Sebuah Populasi Multietnis

Saturday, January 16, 2010

Intisari

Latar belakang dan tujuan – Disfungsi ventrikel kiri (LVD) terkait dengan mortalitas kardiovaskular. Hubungannya dengan stroke ischemik (stroke yang disebabkan oleh tersumbatnya pembuluh darah) kebanyakan ditemuakn setelah serangan jantung. Risiko stroke yang terkait dengan LVD, khususnya LVD ringan, pada populasi umum masih belum jelas. Tujuan dari penelitian kali ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara LVD dan stroke ischemik pada sebuah kohort multietnis.

Metode – Ventrikel kiri diperiksa dengan echokardiografi 2-dimensi transtorakik pada sebuah sub-kelompok subjek yang berasal dari Northern Manhattan Study (NOMAS), 270 pasien dengan stroke ischemik pertama dan 288 kontrol komunitas yang dicocokkan sesuai usia, jender, dan ras. Fraksi pemompaan ventrikel kiri diukur dengan rumus silinder-hemiellipsoid, dan dikategorikan sebagai normal (>50%), berkurang sedikit (41% sampai 50%), berkurang sedang (31% sampai 40%) atau berkurang banyak (>30%). Hubungan antara fraksi pemompaan yang terganggu dengan stroke ischemik dievaluasi dengan analisis regresi logistik setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko stroke.

Hasil -  Disfungsi ventrikel kiri (LVD) lebih sering pada pasien stroke (24,1%) dibanding pada kontrol (4,9%; P<0,0001), dengan perbandingan LVD sedang dan LVD parah adalah 13,3% beranding 2,4%; P<0,001). Fraksi pemompaan ventrikel yang berkurang terkait dengan stroke ischemik bahkan setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko yang lain. Rasio ganjil yang disesuaikan untuk semua kategori LVD adalah 3,92 (95% CI, 1,93 sampai 7,97). Rasio ganjil yang disesuaikan untuk LVD ringan adalah 3,96 (95% CI, 1,56 sampai 10,01) dan untuk LVD sedang/parah 3,88 (95% CI, 1,45 sampai 10,93). Hubungan antara LVD dan stroke terdapat pada semua kelompok usia, jenis kelamin, dan etnis-ras.

Kesimpulan – Disfungsi ventrikel kiri (LVD), meskipun termasuk kategori ringan, terkait independen dengan risiko stroke ischemik yang meningkat. Penilaian fungsi LVD harus dipertimbangkan dalam penilaian risiko stroke.


PENDAHULUAN
   
Stroke yang disebabkan oleh penyumbatan pembuluh darah (stroke ischemik) merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di Amerika Serikat dengan kejadian tahun yang mencapai 700.000 stroke per tahun. Gagal jantung kongestif (CHF) dilaporkan menimpa sekitar 4,5 juta orang Amerika, dan terkait dengan peningkatan risiko stroke 2 sampai 3 kali lipat. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa disfungsi kontraksi ventrikel kiri sekurang-kurangnya dua kali lebih umum dibanding gagal jantung kongestif (CHF), bisa menjadi pemicu gagal jantung simptomatik, dan terkait dengan mortalitas yang meningkat. Sebuah hubungan antara fraksi pemompaan ventrikel kiri yang terganggu dengan stroke ischemik telah ditemukan utamanya pada pasien-pasien yang pernah mengalami serangan jantung, dan kejadian stroke bukan merupakan salah satu dari dampak akhir utama. Belum ada penelitian skala besar yang telah meneliti hubungan antara disfungsi kontraksi ventrikel kiri dengan stroke pada populasi umum. Dengan demikian, belum diketahui apakah disfungsi kontraksi ventrikel kiri bisa menjadi sebuah faktor risiko independen untuk stroke sebelum berkembang menjadi gagal jantung kongestif yang jelas secara klinis. Lebih lanjut, masih sedikit yang diketahui tentang karakterisasi disfungsi ventrikel kiri diantara kelompok-kelompok etnis-ras.
   
Penelitian ini termasuk studi kasus-kontrol yang bertujuan untuk menilai peranan disfungsi ventrikular sebagai sebuah faktor risiko independen untuk stroke ischemik dalam populasi multietnis yang data-datanya didapatkan dari penelitian Northern Manhattan Study (NOMAS).

BAHAN DAN METODE
   
Populasi pasien dalam penelitian kali ini adalah bagian dari penelitian NOMAS, sebuah studi epidemiologi yang menilai kejadian, faktor risiko, dan dampak klinis dari stroke dalam populasi multietnis di Manhattan Utara. Kasus stroke dipastikan melalui surveilans perspektif, yang terdiri dari screening terhadap semua pasien masuk dan keluar, dan catatan scan CT di Rumah Presbyterian New York, satu-satunya rumah sakit dalam komunitas tersebut dimana 80% dari semua pasien di Manhattan Utara yang mengalami stroke dirawat.
   
Kontrol komunitas dianggap memenuhi syarat jika (1) mereka belum pernah didiagnosa dengan stroke, (2) mereka berusia di atas 39 tahun, dan (3) tinggal di Manhattan Utara selama sekurang-kurangnya 3 bulan dalam sebuah rumah tangga yang memiliki saluran telpon (95% dari semua rumahtangga di tahun 1995). Subjek yang bebas stroke diidentifikasi dengan panggilan telpon. Sebanyak 90 persen subjek yang dihubungi setuju untuk diperiksa secara perorangan; 75% dari mereka mau berpartisipasi dalam penelitian ini.
   
Dari tanggal 1 Januari 1994 sampai 31 Desember 1997, sebanyak 1170 subjek (505 pasien stroke, 665 subjek kontrol) mengalami pemeriksaan echokardiografi transtorakik sebagai bagian dari penelitian NOMAS. Laporan kali ini didasarkan pada sebuah sub-kelompok yang terdiri dari 558 subjek (270 pasien yang mengalami stroke ischemik untuk pertama kalinya dan 288 kontrol yang disesuaikan menurut usia, jender, dan ras/etnis) yang memiliki nilai LVEF (fraksi pemompaan ventrikel kiri) telah ditentukan secara semikuantitatif. Penelitian ini disetujui oleh Badan Telaah Institusional Pusat Medis Universitas Columbia.

Evaluasi Diagnostik
   
Data dikumpulkan melalui wawancara kasus dan kontrol, review catatan-catatan medis, pemeriksaan fisik dan neurologi oleh dokter, pengukuran perorangan, dan gambar spesimen darah saat tidak makan. Kasus diwawancarai sesegera mungkin setelah stroke yang diderita telah berlangsug 4 hari. Jika seorang pasien tidak mampu menjawab pertanyaan karena kematian, aphasia, koma, demensia, atau kondisi lain, maka orang lain yang mengetahui riwayat pasien diwawancarai. Subjek-subjek kontrol diwawancara secara perorangan dan dievaluasi dengan cara yang sama seperti pasien stroke.
   
Uji laboratorium rutin mencakup jumlah darah lengkap, uji koagulasi, elektrolit serum, uji fungsi hati, penentuan glukosa dan kolesterol. Hypertensi arterial didefinisikan sebagai adanya riwayat positif atau pengobatan antihypertensi, atau nilai tekanan darah >140/90mm Hg selama wawancara. Hyperkolesterolemia didefinisikan sebagai total kolesterol serum >240 mg/dL atau adanya pengobatan yang tidak sesuai. Diabetes mellitus didefinisikan berdasarkan kadar glukosa saat tidak makan yang >125 mg/dL, riwayat positif pengobatan dengan insulin. Penyakit ateri koroner mencakup riwayat serangan jantung atau angina tipikal atau laporan pasien tentang uji diagnostik positif (uji stress, angiografi koroner) atau pengobatan. Gagal jantung kongestif klinis didiagnosa berdasarkan riwayat pasien, pemeriksaan klinis atau pengobatan medis. Fibrillasi atrial dikelompokkan berdasarkan riwayat (ECG baru atau lama atau pemantauan Holter) dan hasil ECG dilakukan pada saat pendaftaran penelitian. Pemeriksaan neurologi pada pasien stroke mencakup CT atau MRI, ultrasonografi Doppler dupleks arteri vertebra atau karotid, dan pemeriksaan Doppler transkranial arteri serebral anterior dan tengah atau arteri basilar. Angiogarafi serebral dilakukan jika diindikasikan secara klinis.
   
Sebuah diagnosis sub-tipe infark ditentukan oleh seorang ahli-neurologi. Kriteria yang diadopsi dalam pengklasifikasian stroke dengan mekanisme kausal telah disebutkan dalam laporan sebelumnya. Kriteria untuk infark kardioemolik mencakup fibrillasi atrial, endokarditis bakteri, infarksi myokardial dalam 6 pekan sebelumnya, thrombus intrakardial, penyakit katup mitral atau aorta signifikan, myxoma artial, atau thrombosis vena pulmonary.

Pemeriksaan Echokardiografi
   
Echokardiografi dua-dimensi transtorakik dilakukan pada semua subjek, dalam 3 hari mulai dari onset stroke pada pasien dan stroke, dan pada mulai saat pendaftaran pada subjek kontrol. Fraksi pemompaan ventrikel kiri (LVEF) diukur dengan formula silinder-hemiellipsoid yang diusulkan oleh Weyman.

LVEF kemudian dikategorikan sebagai normal (>50%), berkurang ringan (41% sampai 50%), sedang (31% sampai 40%) atau parah (>30%). Nilai-nilai yang dihitung dengan rumus ini berkorelasi baik dengan perkiraan LVEF dengan menggunakan metode disk summation Simpson pada 25 pasien yang dipilih secara acak dengan berbagai nilai fraksi pemompaan (r=0,88; persamaan regresi y=1,06x – 1,3, sy.x = 2,9, P < 0,0001, dan tidak berbeda signifikan dengan garis identitas).

Massa ventrikel kiri dihitung berdasarkan metode Echokardiografi American Society yang dikoreksi:

dimana LVDD menunjukkan diameter diastolik LV; IVS, ketebalan septum antar-vertrikular; PWT, ketebalan dinding posterior. Massa ventrikel kiri kemudian dikoreksi dengan area permukaan tubuh untuk mendapatkan indeks massa ventrikel kiri yang akan digunakan dalam analisis multivariat.

Analisis Statistik
   
Data dinyatakan sebagai nilai mean ± 1 SD untuk variabel kontinyu, dan sebagai proporsi untuk variabel kategori. Rasio ganjil (OR) untuk disfungsi ventrikel kiri (LVD) dan stroke dihitung dengan analisis regresi logistik setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko stroke lainnya (hypertensi, diabetes, hyperkolesterolemia, merokok, fibrillasi atrial, penyakit arteri koroner, gagal jantung kongestif, dan indeks massa ventrikel kiri). Untuk menguji efek usia, jender, dan etnis-ras terhadap hubungan antara disfungsi ventrikel kiri dan stroke, variabel-variabel terpisah dimasukkan dalam modul untuk menghitung efek disfungsi ventrikel kiri secara independen untuk masing-masing sub-kelompok. Perbedaan diantara sub-sub kelompok diuji dengan menggunakan lama interaksi. OR yang disesuaikan dan 95% CI dihitung dari koefisien β dan standar error. Nilai probabilitas <0,05 dianggap signifikan untuk semua analisis.

HASIL

Karakteristik Pasien
   
Karakteristik pasien stroke dan kontrol ditunjukkan pada Tabel 1. Sebanyak 32 persen populasi adalah kulit hitam, 48% adalah ras Hispanis dan 18% kulit putih. Distribusi faktor-faktor risiko stroke dilaporkan pada Tabel 1. Fibrillasi atrial secara signifikan lebih sering pada pasien stroke dibanding pada kontrol diantara kulit putih (17,4% berbanding 1,8%; P = 0,006) dan diantara Hispanis (9,9% berbanding 2,9%; P = 0,02), tetapi tidak pada kulit hitam (1,8% berbanding 2,2%; P=0,08); hypertensi arterial secara signifikan lebih sering pada pasien stroke dibanding pada kontrol diantara ras Hispanis (84,2% berbanding 68,4%; P=0,002) tetapi tidak pada kulit putih (63,0% berbanding 60,7%; P=0,8) atau kulit hitam (77,0 berbanding 68,1%; P=0,2); merokok secara signifikan lebih sering pada pasien stroke dibanding pada kontrol diantara kulit hitam (38,8% berbanding 22,8%; P=0,02), tetapi tidak pada kulit putih (9,3% berbanding 13%; P=0,6%) atau Hispanis (17,7% berbanding 14,7%; P=0,5). Diabetes mellitus secara signifikan lebih sering pada pasien stroke dibanding pada kontrol diantara ketiga kelompok ras (kulit putih: 39,1% berbanding 14,3%, P=0,004; kulit hitam: 42,5% berbanding 23,1%, P=0,006; Hispanis: 50,8% berbanding 24,3%, P<0,0001).
   
Sebanyak 16 persen kasus stroke dianggap memiliki penyebab atherosclerotik atau atheroembolik, 20% kardioembolik, 21% lacunar pembuluh-darah kecil, dan 3% disebabkan oleh penyebab lain. Sebanyak 40% kasus stroke lainnya dianggap kriptogenik.
Disfungsi Ventrikel Kiri (LVD) dan Risiko Stroke Ischemik
   
Disfungsi ventrikel kiri lebih sering pada pasien stroke (24,1%) dibanding pada kontrol (4,9%; P<0,0001), sebagai LVD sedang/parah (13,3% berbanding 2,4%; P<0,001) dan LVD ringan (10,7% berbanding 2,4%; P<0,001; Tabel 2). LVD terkait dengan stroke ischemik baik pada analisis univariat maupun setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko lain. OR yang disesuaikan untuk stroke pada seluruh kelompok adalah 3,92 untuk LVD semua kategori (95% VI, 1,93 sampai 7,97) dan 3,88 untuk LVD sedang/parah (95% CI, 1,45 sampai 10,39). LVD ringan juga terkait independen dengan stroke ischemik, dengan OR 3,96 (95% CI, 1,56 sampai 10,01). Diantara pasien stroke, LVD sangat terkait dengan sub-tipe embolik jika dibandingkan dengan sub-tipe stroke yang digabungkan (OR=7,98, 95% CI, 4,13 sampai 15,40).
Efek Usia, Jender, dan Etnis-Ras
   
Korelasi signifikan ditemukan antara LVD dan stroke pada pria dan wanita. OR yang disesuaikan untuk LVD semua kategori dan stroke adalah 3,53 (95% CI, 1,51 sampai 8,25) pada pria dan 4,90 (95% CI, 1,37 sampai 17,49) pada wanita (Tabel 3). Efek disfungsi ventrikel kiri terhadap risiko stroke berbeda signifikan diantara kedua jender (P=0,65).
   
LVD semua kategori terkait signifikan dengan stroke ischemik baik pada subjek yang lebih mudah atau lebih tua dari 70 tahun (Tabel 3). Pada pasien dibawah 70 tahun, OR yang disesuaikan untuk LVD dan stroke adalah 3,17 (95% CI, 1,21 sampai 8,29), sedangkan pada pasien yang lebih tua OR adalah 4,83 (95% CI, 1,181 sampai 12,92; Tabel 3). Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua sub-kelompok usia (P=0,57).
   
Korelasi antara LVD semua kategori dengan stroke diamati pada ketiga sub-kelompok etnis-ras (Tabel 3).
   
Dalam analisis sub-kelompok multivariat, LVD sedang/parah terkait independen dengan stroke ischemik pada pria dan pada subjek yang berusia di atas 70 tahun. Signifikansi independen tidak dicapai untuk berbagai sub-kelompok etnis-ras, kemungkinan karena ukuran sampel yang lebih kecil.
Sub-tipe Stroke, Fungsi Ventrikel Kiri dan Keparahan Stroke
    Skor NIHSS (skala Institut Stroke Kesehatan Nasional) 0 sampai 5 ditemukan pada 53,7% pasien, 6 sampai 13 pada 32,5%, dan >14 pada 13,8%. Skor >6 jauh lebih sering pada pasien yang memiliki stroke embolik dibanding pada sub-tipe stroke lainnya yang digabungkan (66,0% berbanding  41,6%; P=0,001) dan pada pasien dengan LVD semua kategori dibanding yang memiliki fungsi ventrikel kiri normal (63,1% berbanding 40,9%; P=0,001).

PEMBAHASAN

Disfungsi Ventrikel Kiri (LVD) dan Stroke Ischemik
   
Penelitian kali ini menunjukkan bahwa fungsi ventrikel kiri yang berkurang terkait dengan risiko stroke yang meningkat dalam komunitas setelah disesuaikan untuk faktor risiko stroke yang telah diketahui. Yang lebih penting, hubungan antara risiko stroke yang meningkat diamati pada berbagai keparahan LVD, dan sama kuatnya antara disfungsi kategori ringan dengan disfungsi kategori sedang atau parah, dan menunjukkan bahwa risiko stroke yang meningkat signifikan harus dipertimbangkan ada bahkan pada fraksi pasien yang jauh lebih besar yang memiliki LVEF berkurang ringan.
   
Korelasi antara fraksi pemompaan ventrikel kiri (LVEF) yang menurun dan risiko stroke sichemik sebagian besar diteliti sebagai temuan sekunder dalam penelitian-penelitian yang dilaksanakan pada pasien-pasien yang pernah mengalami serangan jantung. Sebuah analisis retrospektif dari penelitian SOLVD menemukan risiko kejadian thromboemblik yang meningkat terkait dengan LVEF yang rendah, khususnya dengan LVEF yang berkurang parah, tetapi hanya pada wanita. Stroke dan serangan ischemik sementara tidak menjadi hasil utama dalam penelitian tersebut. Dalam sebuah trial yang dilakukan, setiap penurunan 5 poin persentase LVER terkait dengan 18% peningkatan risiko stroke pada 5 tahun pertama setelah serangan jantung. Pasien yang memiliki nilai LVEF 28% atau kurang memiliki risiko stroke relatif sebesar 1,86 dibanding dengan pasien yang memiliki nilai LVEF >35% (P=0,01). Penelitian-penelitian pada populasi umum masih jarang. Kelly dkk mempublikasikan sebuah studi kasus-kontrol yang meneliti 522 pasien yang mengalami kejadian vaskular non-kardiak pertama yang didefinisikan sebagai stroke, serangan ischemik sementara atau penyakit vaskular perifer. LVD (yang didefinisikan sebagai nilai LVEF <40%) 5 kali lebih prevalen diantara pasien yang memiliki kejadian vaskular non-kardiak dibanding pada kontrol yang disesuaikan usia dan jender. Akan tetapi, beberapa pasien stroke dimasukkan, dan populasi penelitian sebagian besar adalah kulit putih dan pria.
   
LVD asimptomatik, yang paling sering ringan, terdapat pada banyak populasi umum (3% sampai 6%), dan membawa peningkatan risiko untuk mengalami gagal jantung kongestif yang lebih dari 4 kali lipat, dan 60% peningkatan risiko kematian. Temuan kami tentang risiko stroke yang meningkat bahkan untuk gangguan ringan pada fungsi kontraksi ventrikel kiri menunjukkan bahwa kondisi yang tidak didiagnosa ini harus dipertimbangkan ketika menilai risiko stroke pasien.
   
Mekanisme yang mendasari hubungan antara LVD dan stroke tidak langsung jelas. Salah satu kemungkinan adalah bahwa LVD mempromosikan stasis darah yang meningkat pada ventrikel kiri dan atrium kiri, sehingga meningkatkan peluang pembentukan thrombus dan risiko stroke embolik. Pada penelitian kami, nilai LVEF yang berkurang lebih terkait dengan subtipe stroke embolik dibanding subtipe lainnya, sehingga menunjukkan sebuah mekanisme embolik sebagai hubungan yang mungkin antara LVD dan risiko stroke. Stroke embolik dan LVD juga memiliki keparahan stroke yang lebih besar seagaimana dinilai menurut NIHSS. Akan tetapi, arrhytmia sementara, dan khususnya fibrillasi atrial, juga bisa terlibat dalam mekanisme stroke. Atau, LVD bisa menjadi penanda kelainan-kelainan vaskular difusif dan parah, kemungkinan dengan melibatkan pembuluh darah serebral. Terakhir, stroke akut saja bisa terkait dengan LVD sementara, yang dengan demikian mengikuti stroke dan bukan terjadi sebelumnya. Akan tetapi, efek negatif terhadap LVEF tampaknya jauh lebih tidak sering untuk stroke ischemik dibanding untuk perdarahan intrakranial.

Disfungsi Ventrikel Kiri pada Sub-kelompok Usia, Jender, dan Ras
   
Hubungan antara disfugsi ventrikel kiri (LVD) semua kateori dan stroke ischemik dideteksi pada semua sub-kelompok jender, usia, dan etnis-ras. Korelasi ditemukan diantara kulit putih, kulit hitam, dan hispanis, meskipun ada perbedaan antar-ras yang signifikan diamati dalam frekuensi faktor risiko stroke tradisional. Konsistens efek LVD ini terhadap risiko stroke lebih lanjut menguatkan konsep peranan independen dari LVD terhadap risiko stroke ischemik.
Kelebihan dan Kekurangan
   
Penelitian ini menunjukkan adanya korelasi antara disfungsi ventrikel kiri dan stroke pada sebuah populasi multietnis. Penelitian induk (NOMAS) dirancang khusus untuk menilai faktor-faktor risiko bagi stroke ischemik dan bukan mempertimbangkan stroke sebagai sebuah kejadian kolateral dari sebuah penelitian untuk menilai risiko jantung, dan jumlah pasien stroke yang dimasukkan termasuk yang paling besar dari semua penelitian seperti ini.
   
Salah satu kekurangan adalah desain penelitian ini, yakni studi kasus-kontrol. Perbedaan mungkin ada antara kasus dan kontrol yang tidak ditemukan dalam analisis. Untuk meminimalisir bias seleksi, kasus dan kontrol dicocokkan menurut usia, ras, dan jenis kelamin, dan semua berasal dari lokasi geografis yang sama dan latar belakang sosialekonomi yang sama. Penelitian kami memasukkan subjek pada usia 39; dengan demikian, hubungan antara LVD dan stroke pada subjek yang lebih muda tidak diteliti. Akan tetapi, stroke semakin jarang terjadi pada anak muda. Walaupun tidak ada batas usia maksimal yang digunakan untuk pendafataran dalam penelitian, namun populasi stroke yang dicakup dalam penelitian ini bisa sedikit lebih muda dari yang diharapkan, kemungkinan mencerminkan tidak dipertimbangkannya pasien yang sangat tua atau yang lebih mudah pada saat stroke dari subjek kulit hitam dan Hispanis, yang paling banyak dalam penelitian ini. Jumlah subjek tidak cukup banyak untuk mendeteksi perbedaan risiko stroke antar-ras pada pasien yang nilai LVEF nya berkurang sedang atau parah.
   
Terakhir, salah satu kekurangan penelitian ini bisa terkait dengan metode yang digunakan untuk menentukan fraksi pemompaan ventrikel kiri. Metode hemielispod silinder tersederhanakan yang digunakan sulit diterapkan apabila kualitas teknnis dari echokardiogram buruk, atau apabila ventrikel kiri terdistorsi secara geometri, dan ada kelainan-kelainan gerakan dinding ventrikel. Akan tetapi, kekurangna-kekurangan ini juga terdapat hampir pada semua metode echokardiografi untuk menentukan fraksi pemompaan ventrikel kiri. Metode yang digunakan bekrorelasi baik dengan  metode Simpson yang banyak digunakan. Lebih daripada itu, hasil kami menunjukkan adanya korelasi kuat antara stroke dan LVD semua kategori dibanding menentukan titik penggal (cutoff) dari risiko yang meningkat, yang bisa lebih rentan terhadap perbedaan teknis. Kategorisasi fraksi pemompaan ventrikel kiri yang digunakan bisa bermanfaat sebagai alat screening untuk penilaian risiko stroke secara cepat pada subjek-subjek yang mengalami pemeriksaan echokardiogram.
Implikasi
   
Hubungan antara disfungsi ventrikel kiri semua kategori dengan risiko stroke memiliki implikasi klinis yang penting. Disfungsi ventrikel kiri setelah serangan jantung terkait dengan prognosis jangka-panjang yang buruk. Agen-agen farmakologi seperti inhibitor enzim pengkonversi angiotensin atau pemblokir β telah diketahui menghasilkan perbaikan fraksi pemompaan ventrikel kiri setelah serangan jantung dari waktu ke waktu. Penelitian-penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai kemungkinan bahwa pengobatan bisa mengurangi risiko stroke yang terkait dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri.

0 comments:

Post a Comment

BlueDEX Ads
 
Bloggerized by Blogger Template