Dampak hipoglikemia terhadap perkembangan saraf pada bayi baru lahir BMK (Besar untuk Masa Kehamilan) yang sehat dan lahir setelah masa kehamilan normal
Abstrak
Tujuan: Untuk mengevaluasi pengaruh hipoglikemia sementara pada hari pertama setelah lahir terhadap perkembangan saraf di usia 4 tahun diantara 75 bayi BMK (Besar untuk Masa Kehamilan) yang lahir pada masa kehamilan normal dan dilahirkan dari ibu yang tidak diabetes.
Metode: Screening (pemeriksaan) untuk hipoglikemia dilakukan 1, 3, dan 5 jam setelah kelahiran, dan dilanjutkan jika kadar glukosa darah rendah. Perawatan dengan glukosa intravena untuk hipoglikemia dilakukan jika hipoglikemia cukup parah atau simptomatik. Perkembangan dan perilaku pasien diuji pada usia 4 tahun dengan menggunakan Skala Perkembangan Denver (DDS), sebuah uji inteligensi non-verbal (SON), dan Check List Perilaku Anak (CBCL).
Hasil: Tidak ada perbedaan signifikan antara anak yang mengalami normoglikemia neonatal (n = 15) dan yang mengalami hipoglikemia (kadar glukosa plasma < 2,2 mmol/L 1 jam setelah lahir, atau < 2,5 mmol/L setelahnya; n = 60) menurut skala perkembangan Denver dan skor checklist perilaku anak. Walaupun IQ total tidak berbeda antara anak hipoglikemi dan anak yang normoglikemi, namun ada satu sub-skala yang menunjukkan perbedaan (yakni kemampuan penalaran dengan perbedaan nilai mean 9,3, 95% CI 1,3 sampai 17,2). Korelasi antara IQ penalaran dan kadar glukosa darah neonatal cukup lemah dan tidak signifikan menurut statistik. Apabila definisi lain untuk hipoglikemia diterapkan, maka perbedaan IQ penalaran tidak ditemukan. Tidak ada perbedaan skor tes antara anak-anak hipoglikemia yang telah dan yang tidak diobati dengan glukosa intravena.
Kesimpulan: Hipoglikemia ringan yang bersifat sementara pada bayi baru lahir BMK yang sehat dan lahir pada usia kehamilan normal ditemukan tidak berbahaya bagi perkembangan psikomotor pada usia 4 tahun.
Hipoglikemia merupakan sebuah kondisi yang umum ditemukan pada bayi baru lahir, khususnya pada hari pertama setelah lahir. Risiko hipoglikemia meningkat pada bayi baru lahir yang prematur dan KMK (Kecil untuk Masa Kehamilan), pada bayi yang ibunya mengalami diabetes kehamilan atau diabetes dependen insulin, dan pada bayi yang mengalami hiperinsulinemia. Pemeriksaan follow-up terhadap bayi-bayi hipoglikemia dari kelompok yang berisiko ini telah menunjukkan adanya gangguan perkembangan saraf yang signifikan, khususnya pada bayi yang simptomatik.
Hipoglikemia juga bisa terjadi pada sampai 14% bayi-baru-lahir yang sehat dan dilahirkan dengan masa kehamilan normal, dan pada 16% bayi-baru-lahir BMK (besar untuk masa kehamilan) yang dilahirkan dari ibu yang menderita diabetes.
Penatalaksanaan hipoglikemia pada bayi yang lahir dengan masa kehamilan normal masih kontroversial. Meskipun banyak yang menduga bahwa hipoglikemia pada bayi-baru-lahir sehat dengan masa kehamilan normal merupakan sebuah kondisi yang berbahaya yang tidak terkait dengan perkembangan psikomotorik yang terganggu, namun dampak neurologi klinis dan radiologis telah disebutkan pada bayi-bayi yang mengalami hipoglikemia parah atau simptomatik dengan penyebab yang tidak diketahui. Screening untuk hipoglikemia telah diusulkan sebagai sebuah prosedur rutin untuk bayi-bayi baru lahir BMK, berdasarkan asumsi bahwa besar bayi yang tidak sesuai dengan masa kehamilannya terkait dengan hiperinsulinisme organik atau diabetes maternal yang tidak terdeteksi secara hitherto.
Kurangnya penelitian yang membandingkan dampak perkembangan saraf diantara bayi-bayi baru lahir yang mengalami dan yang tidak mengalami hipoglikemia menghambat interpretasi kadar glukosa darah pada bayi-bayi ini. Kami melakukan penelitian ini untuk menguji pengaruh terhadap perkembangan saraf yang ditimbulkan hipoglikemia dan perawatannya selama hari pertama setelah lahir pada bayi-bayi baru lahir BMK yang sehat dan memiliki masa kehamilan normal.
METODE
Pasien
Dari data kelahiran semua bayi, yang dilahirkan antara 1 Januari 1997 sampai 1 Januari 1998 di rumah sakit kami (sebuah rumah sakit umum dengan rata-rata 1100 kelahiran per tahun), bayi-bayi BMK dengan masa kehamilan normal (lahir setelah 37 pekan kehamilan atau lebih) diidentifikasi, dan rekam medik dari bayi-bayi ini serta ibu mereka direview secara retrospektif. BMK (besar untuk masa kehamilan) didefinisikan sebagai berat lahir yang melebihi sentil ke-99 untuk masa kehamilan (disesuaikan untuk paritas ibu dan jenis kelamin bayi), menurut standar Jerman (yang dipublikasikan pada tahun 1969 dan divalidasi ulang di tahun 1990). Bayi dikeluarkan dari sampel jika rekam mediknya atau rekam medik ibunya menunjukkan adanya bukti diabetes kehamilan atau diabetes dependen insulin atau asfiksia perinatal parah (skor Apgar <3 setelah 1 menit atau <7 setelah 5 menit). Pada tahun 1997, tidak ada bayi-baru-lahir BMK di rumah sakit kami yang mengalami hipoglikemia parah dan berkepanjangan, yang terkait dengan hiperinsulinisme, tidak juga ada yang mengalami episode-episode hipoglikemia rekuren.
Data yang diambil dari rekam medik
Masa kehamilan, paritas, metode kelahiran, jenis kelamin, berat lahir, dan perjalanan klinis neonatal dicatat untuk semua bayi. Pada tahun 1997, panduan praktik di rumah sakit kami adalah menentukan kadar glukosa darah 1, 3, dan 5 jam setelah kelahiran pada bayi-bayi yang dianggap berisiko untuk hipoglikemia neonatal (yang mencakup bayi-baru-lahir BMK dengan masa kehamilan normal), dan menindaklanjuti kadar glukosa jika screening awal menunjukkan hipoglikemia (yang didefinisikan <2,2 mmol/L (40 mg/dL) pada satu jam pertama setelah lahir dan <2,5 mmol/L (46 mg/dL) setelah itu). Hasil kadar glukosa darah diperoleh dari rekam komputer laboratorium rumah sakit. Perawatan hipoglikemia tidak dibakukan. Kebijakan yang biasa diambil adalah merekomendasikan pemberian susu tambahan untuk hipoglikemia asimptomatik dan ringan (>1,5-2 mmol/L), dan melakukan perawatan glukosa intravena untuk hipoglikemia simptomatik atau parah (<1,5-2 mmol/L).
Konsentrasi glukosa darah
Sampel darah utuh untuk konsentrasi glukosa didapatkan dari tumit bayi (uji heel prick) setelah menghangatkan kaki bayi. Konsentrasi glukosa plasma ditentukan dalam 30 menit setelah mengambil sampel darah dengan metode glukosa oksidase (dengan menggunakan alat analyser 2300 STAT+YSO, Instrumen Yellow Spring, Yellow Spring, OH).
Tindak-lanjut dan uji perkembangan saraf
Pada musim semi 2000, alamat rumah bayi-bayi BMK yang dilahirkan di rumah sakit kami ditelusuri melalui pencatatan alamat pemerintah kota, dan pasien serta orang tuanya diminta untuk kembali berkunjung ke rumah sakit untuk pengujian perkembangan saraf ketika anak berusia 4 tahun. Pasien yang tidak merespon terhadap undangan tertulis dihubungi dengan telepon dan diminta untuk berpartisipasi. Semua anak yang berpartisipasi diperiksa oleh asisten uji psikologis yang sama dan berpengalaman yang disamarkan terhadap riwayat neonatal pasien. Anak-anak diuji dengan Skala Perkembangan Dener (DDS) versi Jerman dan uji inteligensi non-verbal Snijders-Oomen (SON), dan orang tua mereka melengkapi Check List Perilaku Anak (CBCL) versi Jerman.
DDS merupakan sebuah alat screening perkembangan yang terdiri 105 pertanyaan dengan empat sub-skala perilaku: sosial, adaptif, bahasa, dan perilaku motorik. Skala-skala ini diberi skor normal, mungkin abnormal, dan pasti abnormal. SON adalah uji intelijensi non-verbal umum yang telah divalidasi yang dirancang untuk anak-anak Jerman yang berusia antara 2,5 tahun sampai 7 tahun. Setelah total IQ diperoleh, IQ untuk sub-skala penalaran dan orientasi spasial bisa didapatkan. CBCL dirancang sebagai sebuah alat screening untuk gangguan-gangguan perilaku, dan diberi nilai sebagai skor total dan delapan sub-skala (pendiam, keluhan fisik, kecemasan/depresi, sosial, pemikiran, masalah perhatian, dan perilaku nakal dan agresif).
Analisis
Anak-anak dikelompokkan kedalam tiga kelompok. Anak-anak yang konsentrasi glukosa darahnya tetap normal (yakni, diatas kisaran hipoglikemia yang ditentukan diatas) dikelompokkan sebagai normoglikemi. Bayi dengan hipoglikemia selama hari pertama setelah lahir dikelompokkan sebagai bayi yang dirawat jika mereka telah mendapatkan terapi dengan glukosa intravena, dan dikelompokkan sebagai bayi yang tidak dirawat jika mereka belum mendapatkan perawatan. Karena ada ketidakpastian tentang definisi hipoglikemia pada bayi baru lahir, maka definisi hipoglikemia lain juga diberlakukan pada klasifikasi ini.
Perbedaan parameter hasil antara kelompok-kelompok penelitian dianalisis dengan uji x2 untuk variabel-variabel kategori, dan dengan uji t Student dan analisis varians untuk variabel-variabel kotinyu. Nilai P two-sided < 0,05 dianggap signifikan. Uji statistik dilakukan dengan menggunakan program SPSS dan analisis interval kepercayaan (CAI).
Pertimbangan etis
Penelitian ini disetujui oleh badan review etis rumah sakit. Semua pasien memberikan tanda persetujuan.
HASIL
Pasien
Gambar 1 menunjukkan gambaran umu seluruh populasi yang terdiri 117 bayi BMK yang memenuhi syarat. Panduan praktik untuk mendapatkan dan memantau kadar glukosa darah setelah kelahiran pada bayi-bayi BMK ditindaklanjuti pada 87% pasien. Beberapa alamat tidak dapat ditemukan karena orangtua anak cerai atau telah pindah daerah; beberapa bayi lain harus dikeluarkan karena orang tuanya menolak untuk memberikan izin. Dari 117 bayi-baru-lahir BMK sehat yang dilahirkan dengan masa kehamilan normal di rumah sakit kami pada tahun 1997, 75 diuji secara lengkap dan terpercaya pada usia 4 tahun (gbr. 1). Tujuh puluh lima bayi yang diuji ini sebanding dengan populasi dasar yang terdiri dari 117 bayi dalam hal masa kehamilan, berat lahir, jender, paritas, kadar glukosa darah, frekuensi hipoglikemia, frekuensi terapi glukosa intravena dan status sosial ekonomi (data tidak ditunjukkan: semua p > 0,3). Tabel 1 memberikan karakteristik populasi penelitian dari 75 anak yang diuji lengkap. Hanya tiga anak (4%) yang menyusui ASI eksklusif selama tiga hari pertama setelah lahir; sisanya diberi susu formula (n = 19, 25%) atau kombinasi ASI dan susu formula.
Kadar glukosa dan terapi glukosa
Distribusi kadar glukosa plasma diberikan pada tabel 1, dan jumlah persentase anak-anak hipoglikemi (dengan menggunakan definisi hipoglikemia yang berbeda) pada tabel 2. Hipoglikemia sangat umum dikalangan 75 anak BMK. Kadar glukosa darah terendah yang diamati selama lima jam pertama setelah lahir berkisar antara 0,6 sampai 3,7mmol/L (nilai mean 1,9 mmol/L). Sebanyak 27 anak (36%) diobati dengan infusi glukosa intravena dengan durasi rata-rata 2 hari (kisaran 0,5 – 4 hari). Kadar glukosa plasma pada hari pertama setelah lahir lebih rendah pada 29 anak hipoglikemi yang diobati dengan glukosa intravena (nilai mean 1,4, SD 0,6 mmol/L) dibanding pada 46 yang tidak (2,1, SD 0,4; 95% CI untuk perbedaan 0,4 sampai 0,9 mmol/L).
Hasil uji psikologis pada usia 4 tahun
Skor DDS total dan skor DDS sub-skala menunjukkan hasil normal pada >90% anak. Sebanyak 22 anak (29%) kemungkinan mengalami perilaku motorik abnormal, dua dipastikan abnormal (3%). Skor total dan skor sub-skala CBCL menunjukkan hasil normal pada >90% anak. Nilai mean skor total IQ dengan SON adalah 109,2 (SD 15,7), dengan hasil yang sebanding untuk kedua sub-skala.
Perbandingan skor uji psikologis antara anak yang mengalami hipoglikemia dengan anak yang tidak mengalami hipoglikemia
Dengan menggunakan definisi Zwolle untuk hipoglikemia (tabel 2), tidak ada perbedaan signifikan antara anak-anak yang mengalami hipoglikemia dan yang tidak mengalami hipoglikemia baik pada skor DDS, CBCL, dan skor IQ-SON total (Tabel 3). Akan tetapi, ada perbedaan signifikan untuk IQ penalaran yang dinilai dengan SON diantara anak-anak yang mengalami hipoglikemia (nilai mean (SD) 107,6 (15,0)) dan mereka yang tidak mengalami hipoglikemia (116,9 (16,1), 95% CI untuk selisih 1,3 sampai 17,2, p = 0,023), yang tetap tidak berubah setelah disesuaikan untuk komplikasi perinatal (skor Apgar <7 setelah 1 menit, hiperbilirubinemia, penggunaan antibiotik, atau oksigen suplemental dalam 72 jam pertama setelah lahir) dalam sebuah model regresi berganda. Tidak ada korelasi signifikan yang ditemukan antara kadar glukosa plasma terendah dan skor IQ penalaran (r = 0,11, p = 0,33).
Apabila menggunakan definisi hipoglikemia yang lain (tabel 2), tidak ada lagi perbedaan signifikan untuk skor penalaran antara bayi hipoglikemi dan normoglikemi (semua nilai p > 0,2). Dengan menggunakan definisi hipoglikemia Srinivasan atau Cornblath, yakni kadar glukosa darah <2,0 atau 1,4 mmol/L (tabel 2), maka tidak ada perbedaan signifikan antara bayi hipoglikemi dengan bayi normoglikemi yang ditemukan pada skor uji psikologis manapun setelah usia 4 tahun. Apabila menggunakan kriteria kadar glukosa darah <2,5 mmol/L, maka anak-anak dalam kelompok normoglikemi memiliki skor yang lebih tinggi untuk total CBCL (p = 0,04) dan sub-skala perilaku menyendiri (p = 0,01) dibanding anak-anak yang hipoglikemi, sehingga menandakan hasil yang lebih uruk pada anak-anak yang normoglikemi.
Perbandingan skor-skor uji psikologis antara anak-anak hipoglikemi dengan dan tanpa terapi glukosa intravena
Dari 60 anak yang mengalami hipoglikemia, 27 (45%) telah diobati dengan glukosa intravena. Tidak ada perbedaan skor uji psikologis diantara anak-anak hipoglikemi yang diobati dan yang tidak diobati dengan terapi glukosa intravena (semua nilail p > 0,2).
PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menguji dampak perkembangan saraf pada usia 4 tahun dalam sebuah kelompok bayi-baru-lahir BMK (besar untuk masa kehamilan) yang sehat dan dilahirkan dengan masa kehamilan normal yang mengalami hipoglikemia sementara selama hari pertama kelahiran. Pada kebanyakan uji perilaku dan perkembangan saraf yang dilakukan, tidak ada perbedaan signifikan antara anak-anak yang mengalami hipoglikemia dan yang tidak mengalami hipoglikemia. Satu-satunya perbedaan signifikan yang diamati adalah pada satu sub-skala uji intelijensi SON, yakni skor penalaran, yang rata-rata 9,2 poin pada kelompok normoglikemi dibanding pada kelompok hipoglikemi. Perbedaan ini, tanpa ada perbedaan pada skor total, harus diinterpretasi dengan sangat hati-hati.
Kami berpendapat bahwa perbedaan skor penalaran SON pada usia 4 tahun antara bayi-baru-lahir normoglikemi dan hipoglikemia setelah dilakukan penyesuaian untuk penyebab penurunan IQ lainnya yang mungkin pada usia 4 tahun (asfiksia perinatal dan hipoksia, hiperbiliburinemia, dan infeksi perinatal), disebabkan karena penggunaan definisi hipoglikemia yang lain, dan apabila skor penalaran SON menunjukkan hubungan linear dengan kadar glukosa terendah yang ditemukan pada masing-masing pasien. Walaupun alasan pertama diatas kelihatannya benar, namun tak satu pun dari dua alasan terakhir diatas yang kemungkinan berlaku. Dengan menggunakan definisi hipoglikemia yang lain (tabel 2), perbedaan signifikan untuk skor IQ penalaran SON antara bayi-baru-lahir normoglikemi dan hipoglikemi tidak terlihat lagi, dan satu-satunya perbedaan lain yang diamati adalah pada skor CBCL (skor total dan satu sub-skala), yang berlawanan dengan yang diharapkan (skor lebih buruk pada kelompok normoglikemi). Disamping itu, tidak ada korelasi ditemukan antara kadar glukosa terendah dan skor SON pada masing-masing subjek. Ini menunjukkan bahwa hipoglikemia sementara dan ringan pada bayi-baru-lahir BMK yang sehat pada beberapa hari pertama tidak terkait dengan dampak perkembangan saraf yang relevan di usia 4 tahun.
Ada beberapa kekurangan penelitian ini yang perlu dipertimbangkan ketika menginterpretasi hasil yang diperoleh. Yang pertama, penelitian ini merupakan penelitian reiew grafik retrospektif yang selalu memiliki risiko data yang tidak lengkap atau tidak akurat. Karena data tentang masa kehamilan, berat lahir, dan glukosa neonatal direkam secara prospektif dan dengan rekam komputer, akan tetapi, tidak ada kemungkinan bahwa ini memiliki pengaruh besar terhadap hasil penelitian kami. Lebih daripada itu, ke 75 bayi yang kami uji pada tindak-lanjut memiliki data lengkap tentang kadar glukosa pada 1, 3, dan 5 jam setelah kelahiran. Akan tetapi, data tentang gejala-gejala hipoglikemia dan motivasi untuk menghentikan atau melakukan perawatan glukosa intravena tidak tersedia.
Kedua, sampel penelitian kami relatif kecil. Karena ada kecenderungan menuju dampak yang lebih buruk pada bayi-baru-lahir BMK hipoglikemi (tabel 3), maka sampel penelitian yang lebih besar bisa menghasilkan perbedaan yang lebih signifikan diantara kelompok.
Ketiga, karena hanya 64% dari populasi awal (117 bayi BMK) yang ditindaklanjuti dengan uji perkembangan saraf pada usia 4 tahun, maka kemungkinan bias pemilihan harus dipertimbangkan. Kohort yang diuji adalah representasi dari kohort awal dari segi demografi, sosial-ekonomi, dan karakteristik kelahiran. Bahkan jika mereka yang tidak memberikan izin untuk follow-up lebih besar kemungkinannya memiliki perkembangan saraf yang buruk, maka ini tidak akan memengaruhi hubungan antara hipoglikemia neonatal dan dampak perkembangan saraf, karena frekuensi hipoglikemia sebanding antara anak-anak yang ditindaklanjuti dan yang tidak ditindaklanjuti pada usia 4 tahun.
Kekurangan terakhir adalah bahwa kami menggunakan DDS bukan skala BBSID (bayley Scales of Infant Development) yang lebih komprehensif dan lebih sensitif. Ini dipilih karena alasan praktis. DDS hanya memerlukan waktu sekitar 15 menit untuk dilaksanakan, sedangkan BSID memerlukan waktu sekitar 40 menit. Kami juga menggunakan uji inteligensi, dan uji SON memerlukan waktu antara 50-60 menit. Karena ketersediaan waktu yang terbatas untuk memeriksa anak-anak, maka kemungkinan diperlukan dua sesi terpisah untuk melakukan uji SON dan BSID, sedangkan SON dan DDS bisa digabungkan dalam satu sesi, yang lebih kami pilih untuk meningkatkan kerelaan orang tua untuk kembali ke rumah sakit dalam rangka pemeriksaan anak mereka. Hasil kami dengan skor DDS normal pada kebanyakan anak (tabel 3) menunjukkan bahwa DDS mungkin tidak cukup sensitif sebagai instrumen follow-up untuk penelitian terhadap dampak hipoglikemia neonatal terhadap perkembangan saraf.
Salah satu alasan mengapa pemantauan glukosa darah umum dilakukan pada bayi-baru-lahir BMK adalah asumsi bahwa BMK bisa menjadi gejala hiperinsulinemia. Akan tetapi, ini sepertinya tidak benar. Tak satupun bayi BMK dalam kelompok penelitian kami yang memiliki hipoglikemia persisten atau rekuren atau yang menunjukkan bukti hiperinsulinemia. Penelitian-penelitian lain telah menunjukkan bahwa hanya 20% bayi dengan hiperinsulinemia yang termasuk BMK saat lahir.
Penelitian kami mendukung anjuran terbaru untuk tidak melakukan lagi pengukuran glukosa darah secara rutin pada bayi-bayi bau lahir yang sehat yang tidak mengalami KMK (Kecil untuk Masa Kehamilan). Sampel penelitian kami terdiri dari bayi-bayi yang dilahirkan di rumah sakit. Di Belanda, banyak bayi sehat dengan kehamilan mudah yang dilahirkan di rumah, dan populasi bayi normal berdasarkan rumah sakit mengandung representasi yang berlebihan untuk bayi yang berisiko meningkat dalam mengalami komplikasi dampak perkembangan saraf. Temuan bahwa bahkan pada populasi ini, hipoglikemia pada bayi BMK sehat kelihatan tidak terkait dengan dampak perkembangan saraf yang buruk pada usia 4 tahun, sangat meyakinkan.
Tujuan: Untuk mengevaluasi pengaruh hipoglikemia sementara pada hari pertama setelah lahir terhadap perkembangan saraf di usia 4 tahun diantara 75 bayi BMK (Besar untuk Masa Kehamilan) yang lahir pada masa kehamilan normal dan dilahirkan dari ibu yang tidak diabetes.
Metode: Screening (pemeriksaan) untuk hipoglikemia dilakukan 1, 3, dan 5 jam setelah kelahiran, dan dilanjutkan jika kadar glukosa darah rendah. Perawatan dengan glukosa intravena untuk hipoglikemia dilakukan jika hipoglikemia cukup parah atau simptomatik. Perkembangan dan perilaku pasien diuji pada usia 4 tahun dengan menggunakan Skala Perkembangan Denver (DDS), sebuah uji inteligensi non-verbal (SON), dan Check List Perilaku Anak (CBCL).
Hasil: Tidak ada perbedaan signifikan antara anak yang mengalami normoglikemia neonatal (n = 15) dan yang mengalami hipoglikemia (kadar glukosa plasma < 2,2 mmol/L 1 jam setelah lahir, atau < 2,5 mmol/L setelahnya; n = 60) menurut skala perkembangan Denver dan skor checklist perilaku anak. Walaupun IQ total tidak berbeda antara anak hipoglikemi dan anak yang normoglikemi, namun ada satu sub-skala yang menunjukkan perbedaan (yakni kemampuan penalaran dengan perbedaan nilai mean 9,3, 95% CI 1,3 sampai 17,2). Korelasi antara IQ penalaran dan kadar glukosa darah neonatal cukup lemah dan tidak signifikan menurut statistik. Apabila definisi lain untuk hipoglikemia diterapkan, maka perbedaan IQ penalaran tidak ditemukan. Tidak ada perbedaan skor tes antara anak-anak hipoglikemia yang telah dan yang tidak diobati dengan glukosa intravena.
Kesimpulan: Hipoglikemia ringan yang bersifat sementara pada bayi baru lahir BMK yang sehat dan lahir pada usia kehamilan normal ditemukan tidak berbahaya bagi perkembangan psikomotor pada usia 4 tahun.
Hipoglikemia merupakan sebuah kondisi yang umum ditemukan pada bayi baru lahir, khususnya pada hari pertama setelah lahir. Risiko hipoglikemia meningkat pada bayi baru lahir yang prematur dan KMK (Kecil untuk Masa Kehamilan), pada bayi yang ibunya mengalami diabetes kehamilan atau diabetes dependen insulin, dan pada bayi yang mengalami hiperinsulinemia. Pemeriksaan follow-up terhadap bayi-bayi hipoglikemia dari kelompok yang berisiko ini telah menunjukkan adanya gangguan perkembangan saraf yang signifikan, khususnya pada bayi yang simptomatik.
Hipoglikemia juga bisa terjadi pada sampai 14% bayi-baru-lahir yang sehat dan dilahirkan dengan masa kehamilan normal, dan pada 16% bayi-baru-lahir BMK (besar untuk masa kehamilan) yang dilahirkan dari ibu yang menderita diabetes.
Penatalaksanaan hipoglikemia pada bayi yang lahir dengan masa kehamilan normal masih kontroversial. Meskipun banyak yang menduga bahwa hipoglikemia pada bayi-baru-lahir sehat dengan masa kehamilan normal merupakan sebuah kondisi yang berbahaya yang tidak terkait dengan perkembangan psikomotorik yang terganggu, namun dampak neurologi klinis dan radiologis telah disebutkan pada bayi-bayi yang mengalami hipoglikemia parah atau simptomatik dengan penyebab yang tidak diketahui. Screening untuk hipoglikemia telah diusulkan sebagai sebuah prosedur rutin untuk bayi-bayi baru lahir BMK, berdasarkan asumsi bahwa besar bayi yang tidak sesuai dengan masa kehamilannya terkait dengan hiperinsulinisme organik atau diabetes maternal yang tidak terdeteksi secara hitherto.
Kurangnya penelitian yang membandingkan dampak perkembangan saraf diantara bayi-bayi baru lahir yang mengalami dan yang tidak mengalami hipoglikemia menghambat interpretasi kadar glukosa darah pada bayi-bayi ini. Kami melakukan penelitian ini untuk menguji pengaruh terhadap perkembangan saraf yang ditimbulkan hipoglikemia dan perawatannya selama hari pertama setelah lahir pada bayi-bayi baru lahir BMK yang sehat dan memiliki masa kehamilan normal.
METODE
Pasien
Dari data kelahiran semua bayi, yang dilahirkan antara 1 Januari 1997 sampai 1 Januari 1998 di rumah sakit kami (sebuah rumah sakit umum dengan rata-rata 1100 kelahiran per tahun), bayi-bayi BMK dengan masa kehamilan normal (lahir setelah 37 pekan kehamilan atau lebih) diidentifikasi, dan rekam medik dari bayi-bayi ini serta ibu mereka direview secara retrospektif. BMK (besar untuk masa kehamilan) didefinisikan sebagai berat lahir yang melebihi sentil ke-99 untuk masa kehamilan (disesuaikan untuk paritas ibu dan jenis kelamin bayi), menurut standar Jerman (yang dipublikasikan pada tahun 1969 dan divalidasi ulang di tahun 1990). Bayi dikeluarkan dari sampel jika rekam mediknya atau rekam medik ibunya menunjukkan adanya bukti diabetes kehamilan atau diabetes dependen insulin atau asfiksia perinatal parah (skor Apgar <3 setelah 1 menit atau <7 setelah 5 menit). Pada tahun 1997, tidak ada bayi-baru-lahir BMK di rumah sakit kami yang mengalami hipoglikemia parah dan berkepanjangan, yang terkait dengan hiperinsulinisme, tidak juga ada yang mengalami episode-episode hipoglikemia rekuren.
Data yang diambil dari rekam medik
Masa kehamilan, paritas, metode kelahiran, jenis kelamin, berat lahir, dan perjalanan klinis neonatal dicatat untuk semua bayi. Pada tahun 1997, panduan praktik di rumah sakit kami adalah menentukan kadar glukosa darah 1, 3, dan 5 jam setelah kelahiran pada bayi-bayi yang dianggap berisiko untuk hipoglikemia neonatal (yang mencakup bayi-baru-lahir BMK dengan masa kehamilan normal), dan menindaklanjuti kadar glukosa jika screening awal menunjukkan hipoglikemia (yang didefinisikan <2,2 mmol/L (40 mg/dL) pada satu jam pertama setelah lahir dan <2,5 mmol/L (46 mg/dL) setelah itu). Hasil kadar glukosa darah diperoleh dari rekam komputer laboratorium rumah sakit. Perawatan hipoglikemia tidak dibakukan. Kebijakan yang biasa diambil adalah merekomendasikan pemberian susu tambahan untuk hipoglikemia asimptomatik dan ringan (>1,5-2 mmol/L), dan melakukan perawatan glukosa intravena untuk hipoglikemia simptomatik atau parah (<1,5-2 mmol/L).
Konsentrasi glukosa darah
Sampel darah utuh untuk konsentrasi glukosa didapatkan dari tumit bayi (uji heel prick) setelah menghangatkan kaki bayi. Konsentrasi glukosa plasma ditentukan dalam 30 menit setelah mengambil sampel darah dengan metode glukosa oksidase (dengan menggunakan alat analyser 2300 STAT+YSO, Instrumen Yellow Spring, Yellow Spring, OH).
Tindak-lanjut dan uji perkembangan saraf
Pada musim semi 2000, alamat rumah bayi-bayi BMK yang dilahirkan di rumah sakit kami ditelusuri melalui pencatatan alamat pemerintah kota, dan pasien serta orang tuanya diminta untuk kembali berkunjung ke rumah sakit untuk pengujian perkembangan saraf ketika anak berusia 4 tahun. Pasien yang tidak merespon terhadap undangan tertulis dihubungi dengan telepon dan diminta untuk berpartisipasi. Semua anak yang berpartisipasi diperiksa oleh asisten uji psikologis yang sama dan berpengalaman yang disamarkan terhadap riwayat neonatal pasien. Anak-anak diuji dengan Skala Perkembangan Dener (DDS) versi Jerman dan uji inteligensi non-verbal Snijders-Oomen (SON), dan orang tua mereka melengkapi Check List Perilaku Anak (CBCL) versi Jerman.
DDS merupakan sebuah alat screening perkembangan yang terdiri 105 pertanyaan dengan empat sub-skala perilaku: sosial, adaptif, bahasa, dan perilaku motorik. Skala-skala ini diberi skor normal, mungkin abnormal, dan pasti abnormal. SON adalah uji intelijensi non-verbal umum yang telah divalidasi yang dirancang untuk anak-anak Jerman yang berusia antara 2,5 tahun sampai 7 tahun. Setelah total IQ diperoleh, IQ untuk sub-skala penalaran dan orientasi spasial bisa didapatkan. CBCL dirancang sebagai sebuah alat screening untuk gangguan-gangguan perilaku, dan diberi nilai sebagai skor total dan delapan sub-skala (pendiam, keluhan fisik, kecemasan/depresi, sosial, pemikiran, masalah perhatian, dan perilaku nakal dan agresif).
Analisis
Anak-anak dikelompokkan kedalam tiga kelompok. Anak-anak yang konsentrasi glukosa darahnya tetap normal (yakni, diatas kisaran hipoglikemia yang ditentukan diatas) dikelompokkan sebagai normoglikemi. Bayi dengan hipoglikemia selama hari pertama setelah lahir dikelompokkan sebagai bayi yang dirawat jika mereka telah mendapatkan terapi dengan glukosa intravena, dan dikelompokkan sebagai bayi yang tidak dirawat jika mereka belum mendapatkan perawatan. Karena ada ketidakpastian tentang definisi hipoglikemia pada bayi baru lahir, maka definisi hipoglikemia lain juga diberlakukan pada klasifikasi ini.
Perbedaan parameter hasil antara kelompok-kelompok penelitian dianalisis dengan uji x2 untuk variabel-variabel kategori, dan dengan uji t Student dan analisis varians untuk variabel-variabel kotinyu. Nilai P two-sided < 0,05 dianggap signifikan. Uji statistik dilakukan dengan menggunakan program SPSS dan analisis interval kepercayaan (CAI).
Pertimbangan etis
Penelitian ini disetujui oleh badan review etis rumah sakit. Semua pasien memberikan tanda persetujuan.
HASIL
Pasien
Gambar 1 menunjukkan gambaran umu seluruh populasi yang terdiri 117 bayi BMK yang memenuhi syarat. Panduan praktik untuk mendapatkan dan memantau kadar glukosa darah setelah kelahiran pada bayi-bayi BMK ditindaklanjuti pada 87% pasien. Beberapa alamat tidak dapat ditemukan karena orangtua anak cerai atau telah pindah daerah; beberapa bayi lain harus dikeluarkan karena orang tuanya menolak untuk memberikan izin. Dari 117 bayi-baru-lahir BMK sehat yang dilahirkan dengan masa kehamilan normal di rumah sakit kami pada tahun 1997, 75 diuji secara lengkap dan terpercaya pada usia 4 tahun (gbr. 1). Tujuh puluh lima bayi yang diuji ini sebanding dengan populasi dasar yang terdiri dari 117 bayi dalam hal masa kehamilan, berat lahir, jender, paritas, kadar glukosa darah, frekuensi hipoglikemia, frekuensi terapi glukosa intravena dan status sosial ekonomi (data tidak ditunjukkan: semua p > 0,3). Tabel 1 memberikan karakteristik populasi penelitian dari 75 anak yang diuji lengkap. Hanya tiga anak (4%) yang menyusui ASI eksklusif selama tiga hari pertama setelah lahir; sisanya diberi susu formula (n = 19, 25%) atau kombinasi ASI dan susu formula.
Kadar glukosa dan terapi glukosa
Distribusi kadar glukosa plasma diberikan pada tabel 1, dan jumlah persentase anak-anak hipoglikemi (dengan menggunakan definisi hipoglikemia yang berbeda) pada tabel 2. Hipoglikemia sangat umum dikalangan 75 anak BMK. Kadar glukosa darah terendah yang diamati selama lima jam pertama setelah lahir berkisar antara 0,6 sampai 3,7mmol/L (nilai mean 1,9 mmol/L). Sebanyak 27 anak (36%) diobati dengan infusi glukosa intravena dengan durasi rata-rata 2 hari (kisaran 0,5 – 4 hari). Kadar glukosa plasma pada hari pertama setelah lahir lebih rendah pada 29 anak hipoglikemi yang diobati dengan glukosa intravena (nilai mean 1,4, SD 0,6 mmol/L) dibanding pada 46 yang tidak (2,1, SD 0,4; 95% CI untuk perbedaan 0,4 sampai 0,9 mmol/L).
Hasil uji psikologis pada usia 4 tahun
Skor DDS total dan skor DDS sub-skala menunjukkan hasil normal pada >90% anak. Sebanyak 22 anak (29%) kemungkinan mengalami perilaku motorik abnormal, dua dipastikan abnormal (3%). Skor total dan skor sub-skala CBCL menunjukkan hasil normal pada >90% anak. Nilai mean skor total IQ dengan SON adalah 109,2 (SD 15,7), dengan hasil yang sebanding untuk kedua sub-skala.
Perbandingan skor uji psikologis antara anak yang mengalami hipoglikemia dengan anak yang tidak mengalami hipoglikemia
Dengan menggunakan definisi Zwolle untuk hipoglikemia (tabel 2), tidak ada perbedaan signifikan antara anak-anak yang mengalami hipoglikemia dan yang tidak mengalami hipoglikemia baik pada skor DDS, CBCL, dan skor IQ-SON total (Tabel 3). Akan tetapi, ada perbedaan signifikan untuk IQ penalaran yang dinilai dengan SON diantara anak-anak yang mengalami hipoglikemia (nilai mean (SD) 107,6 (15,0)) dan mereka yang tidak mengalami hipoglikemia (116,9 (16,1), 95% CI untuk selisih 1,3 sampai 17,2, p = 0,023), yang tetap tidak berubah setelah disesuaikan untuk komplikasi perinatal (skor Apgar <7 setelah 1 menit, hiperbilirubinemia, penggunaan antibiotik, atau oksigen suplemental dalam 72 jam pertama setelah lahir) dalam sebuah model regresi berganda. Tidak ada korelasi signifikan yang ditemukan antara kadar glukosa plasma terendah dan skor IQ penalaran (r = 0,11, p = 0,33).
Apabila menggunakan definisi hipoglikemia yang lain (tabel 2), tidak ada lagi perbedaan signifikan untuk skor penalaran antara bayi hipoglikemi dan normoglikemi (semua nilai p > 0,2). Dengan menggunakan definisi hipoglikemia Srinivasan atau Cornblath, yakni kadar glukosa darah <2,0 atau 1,4 mmol/L (tabel 2), maka tidak ada perbedaan signifikan antara bayi hipoglikemi dengan bayi normoglikemi yang ditemukan pada skor uji psikologis manapun setelah usia 4 tahun. Apabila menggunakan kriteria kadar glukosa darah <2,5 mmol/L, maka anak-anak dalam kelompok normoglikemi memiliki skor yang lebih tinggi untuk total CBCL (p = 0,04) dan sub-skala perilaku menyendiri (p = 0,01) dibanding anak-anak yang hipoglikemi, sehingga menandakan hasil yang lebih uruk pada anak-anak yang normoglikemi.
Perbandingan skor-skor uji psikologis antara anak-anak hipoglikemi dengan dan tanpa terapi glukosa intravena
Dari 60 anak yang mengalami hipoglikemia, 27 (45%) telah diobati dengan glukosa intravena. Tidak ada perbedaan skor uji psikologis diantara anak-anak hipoglikemi yang diobati dan yang tidak diobati dengan terapi glukosa intravena (semua nilail p > 0,2).
PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menguji dampak perkembangan saraf pada usia 4 tahun dalam sebuah kelompok bayi-baru-lahir BMK (besar untuk masa kehamilan) yang sehat dan dilahirkan dengan masa kehamilan normal yang mengalami hipoglikemia sementara selama hari pertama kelahiran. Pada kebanyakan uji perilaku dan perkembangan saraf yang dilakukan, tidak ada perbedaan signifikan antara anak-anak yang mengalami hipoglikemia dan yang tidak mengalami hipoglikemia. Satu-satunya perbedaan signifikan yang diamati adalah pada satu sub-skala uji intelijensi SON, yakni skor penalaran, yang rata-rata 9,2 poin pada kelompok normoglikemi dibanding pada kelompok hipoglikemi. Perbedaan ini, tanpa ada perbedaan pada skor total, harus diinterpretasi dengan sangat hati-hati.
Kami berpendapat bahwa perbedaan skor penalaran SON pada usia 4 tahun antara bayi-baru-lahir normoglikemi dan hipoglikemia setelah dilakukan penyesuaian untuk penyebab penurunan IQ lainnya yang mungkin pada usia 4 tahun (asfiksia perinatal dan hipoksia, hiperbiliburinemia, dan infeksi perinatal), disebabkan karena penggunaan definisi hipoglikemia yang lain, dan apabila skor penalaran SON menunjukkan hubungan linear dengan kadar glukosa terendah yang ditemukan pada masing-masing pasien. Walaupun alasan pertama diatas kelihatannya benar, namun tak satu pun dari dua alasan terakhir diatas yang kemungkinan berlaku. Dengan menggunakan definisi hipoglikemia yang lain (tabel 2), perbedaan signifikan untuk skor IQ penalaran SON antara bayi-baru-lahir normoglikemi dan hipoglikemi tidak terlihat lagi, dan satu-satunya perbedaan lain yang diamati adalah pada skor CBCL (skor total dan satu sub-skala), yang berlawanan dengan yang diharapkan (skor lebih buruk pada kelompok normoglikemi). Disamping itu, tidak ada korelasi ditemukan antara kadar glukosa terendah dan skor SON pada masing-masing subjek. Ini menunjukkan bahwa hipoglikemia sementara dan ringan pada bayi-baru-lahir BMK yang sehat pada beberapa hari pertama tidak terkait dengan dampak perkembangan saraf yang relevan di usia 4 tahun.
Ada beberapa kekurangan penelitian ini yang perlu dipertimbangkan ketika menginterpretasi hasil yang diperoleh. Yang pertama, penelitian ini merupakan penelitian reiew grafik retrospektif yang selalu memiliki risiko data yang tidak lengkap atau tidak akurat. Karena data tentang masa kehamilan, berat lahir, dan glukosa neonatal direkam secara prospektif dan dengan rekam komputer, akan tetapi, tidak ada kemungkinan bahwa ini memiliki pengaruh besar terhadap hasil penelitian kami. Lebih daripada itu, ke 75 bayi yang kami uji pada tindak-lanjut memiliki data lengkap tentang kadar glukosa pada 1, 3, dan 5 jam setelah kelahiran. Akan tetapi, data tentang gejala-gejala hipoglikemia dan motivasi untuk menghentikan atau melakukan perawatan glukosa intravena tidak tersedia.
Kedua, sampel penelitian kami relatif kecil. Karena ada kecenderungan menuju dampak yang lebih buruk pada bayi-baru-lahir BMK hipoglikemi (tabel 3), maka sampel penelitian yang lebih besar bisa menghasilkan perbedaan yang lebih signifikan diantara kelompok.
Ketiga, karena hanya 64% dari populasi awal (117 bayi BMK) yang ditindaklanjuti dengan uji perkembangan saraf pada usia 4 tahun, maka kemungkinan bias pemilihan harus dipertimbangkan. Kohort yang diuji adalah representasi dari kohort awal dari segi demografi, sosial-ekonomi, dan karakteristik kelahiran. Bahkan jika mereka yang tidak memberikan izin untuk follow-up lebih besar kemungkinannya memiliki perkembangan saraf yang buruk, maka ini tidak akan memengaruhi hubungan antara hipoglikemia neonatal dan dampak perkembangan saraf, karena frekuensi hipoglikemia sebanding antara anak-anak yang ditindaklanjuti dan yang tidak ditindaklanjuti pada usia 4 tahun.
Kekurangan terakhir adalah bahwa kami menggunakan DDS bukan skala BBSID (bayley Scales of Infant Development) yang lebih komprehensif dan lebih sensitif. Ini dipilih karena alasan praktis. DDS hanya memerlukan waktu sekitar 15 menit untuk dilaksanakan, sedangkan BSID memerlukan waktu sekitar 40 menit. Kami juga menggunakan uji inteligensi, dan uji SON memerlukan waktu antara 50-60 menit. Karena ketersediaan waktu yang terbatas untuk memeriksa anak-anak, maka kemungkinan diperlukan dua sesi terpisah untuk melakukan uji SON dan BSID, sedangkan SON dan DDS bisa digabungkan dalam satu sesi, yang lebih kami pilih untuk meningkatkan kerelaan orang tua untuk kembali ke rumah sakit dalam rangka pemeriksaan anak mereka. Hasil kami dengan skor DDS normal pada kebanyakan anak (tabel 3) menunjukkan bahwa DDS mungkin tidak cukup sensitif sebagai instrumen follow-up untuk penelitian terhadap dampak hipoglikemia neonatal terhadap perkembangan saraf.
Salah satu alasan mengapa pemantauan glukosa darah umum dilakukan pada bayi-baru-lahir BMK adalah asumsi bahwa BMK bisa menjadi gejala hiperinsulinemia. Akan tetapi, ini sepertinya tidak benar. Tak satupun bayi BMK dalam kelompok penelitian kami yang memiliki hipoglikemia persisten atau rekuren atau yang menunjukkan bukti hiperinsulinemia. Penelitian-penelitian lain telah menunjukkan bahwa hanya 20% bayi dengan hiperinsulinemia yang termasuk BMK saat lahir.
Penelitian kami mendukung anjuran terbaru untuk tidak melakukan lagi pengukuran glukosa darah secara rutin pada bayi-bayi bau lahir yang sehat yang tidak mengalami KMK (Kecil untuk Masa Kehamilan). Sampel penelitian kami terdiri dari bayi-bayi yang dilahirkan di rumah sakit. Di Belanda, banyak bayi sehat dengan kehamilan mudah yang dilahirkan di rumah, dan populasi bayi normal berdasarkan rumah sakit mengandung representasi yang berlebihan untuk bayi yang berisiko meningkat dalam mengalami komplikasi dampak perkembangan saraf. Temuan bahwa bahkan pada populasi ini, hipoglikemia pada bayi BMK sehat kelihatan tidak terkait dengan dampak perkembangan saraf yang buruk pada usia 4 tahun, sangat meyakinkan.
Comments
Post a Comment