Cystatin C dan beta2-makroglobulin: Penanda filtrasi glomerular pada anak-anak yang sakit kritis

Saturday, January 9, 2010

Pendahuluan

Laju filtrasi glomerulus (GFR) sulit diukur dalam praktik klinis. Indikator ideal yang diperlukan adalah sintesis endogen, laju produksi harus reguler, dan hanya dieliminasi oleh filtrasi glomerulus, serta tanpa sekresi tubular atau re-absorpsi. Bersihan kreatinin (CrC) dengan menggunakan sampel urin 24-jam dan kreatinin serum (Cr) merupakan parameter yang paling umum digunakan untuk mengestimasi GFR dalam praktik klinis, walaupun tidak merupakan yang paling akurat. Akan tetapi, ada beberapa keterbatasan penggunaannya. Cr bisa dipengaruhi oleh faktor selain fungsi ginjal (contoh, massa otot, asupan protein, penyakit inflamasi, atau penyakit hepatik). Selain itu, Cr disekresikan secara parsial oleh tubula-tubula ginjal dan sering memperkirakan GFR terlalu tinggi. Disisi lain, CrC memerlukan pengumpulan urin dalam periode 24-jam dengan situasi yang tetap. Formula matematika yang menggunakan kadar Cr serum untuk memperkirakan GFR telah dikembangkan (formula Schwartz adalah yang paling umum digunakan dan didasarkan pada Cr, usia, dan tinggi).


Untuk mengatasi masalah pengukuran GFR, penelitian ekstensif dilakukan untuk mencari sebuah indikator serum yang mampu mendeteksi gangguan fungsi ginjal, khususnya pada fase awal. Cystatin C dan beta2-mikroglobulin (B2M) merupakan protein berbobot-molekul rendah yang disaring secara bebas oleh glomerulus. Konsentrasinya dalam serum, khususnya konsentrasi cystatin C, tidak terlalu bergantung pada fungsi ginjal ekstra dibanding pada kasus Cr. Pendeteksian gangguan fungsi ginjal secara dini di perawatan intensif anak akan sangat bermanfaat, sehingga memungkinkan perawatan yang akurat, penyesuaian dosis obat, dan pencegahan kerusakan ginjal yang lebih parah. Penelitian-penelitian sebelumnya menunjukkan keunggulan cystatin serum dibanding dengan kreatinin dalam evaluasi GFR, khususnya jika terjadi penurunan GFR dalam jumlah kecil. Sampai sekarang kami belum menemukan literatur kedokteran yang mengevaluasi protein-protein berbobot molekul rendah ini pada anak-anak yang sakit kritis. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keakuratan Cr serum, cystatin C serum, dan B2M sebagai indikator GFR pada anak-anak yang sakit kritis melalui perbandingan dengan hasil-hasil dengan CrC dan Schwartz.

Bahan dan metode

Sebanyak 25 anak yang dirujuk ke unit perawatan intensif anak (PICU) kami dimasukkan dalam penelitian ini. Semua pasien berusia antara 1 bulan sampai 14 tahun yang dirujuk karena penyakit akut dan yang menggunakan kateter kandung kemih diikutkan dalam penelitian. Keberadaan patologi tiroideal atau gangguan ginjal sebelumnya dan diperlukannya terapi penggantian ginjal, dianggap sebagai kriteria eksklusi. Kondisi demografi dan klinis anak dicatat. Sampel serum diambil secara teratur dari masing-masing pasien di pagi hari (antara jam 7 sampai jam 8) untuk pengukuran kreatinin. Cystatin C dan B2M diukur pada sampel ini. Sebuah sampel urin 24-jam diambil tepat sebelum sampel serum untuk menghitung CrC yang disesuaikan dengan luas permukaan tubuh dewasa dengan menggunakan formula berikut: CrC (dalam mililiter/menit per 1,73 m2) = [(volume urin x Cr urin)/(Cr serum x 1.440)] x (1,73 m2/permukaan tubuh). Laju CrC Schwartz dihitung dengan menggunakan formula: (tinggi x k)/Cr, dimana tinggi dihitung dalam sentimeter, k = 0,44 untuk anak-anak dibawah 2 tahun dan 0,55 untuk anak-anak diatas 2 tahun, dan Cr adalah kreatinin serum. Sampel darah dan urin diperoleh 2,8 hari setelah perujukan (kisaran 1 sampai 6 hari) ke PICU.l Kadar kreatinin serum dan urin diukur dengan menggunakan metode lab standar. Disfungsi ginjal didefinisikan sebagai CrC atau sebagai perkirakan CrC dengan Schwartz kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2. Cystatin C serum dan kadar B2M ditentukan dengan nefelometri endpoint pada sebuah peranti BN-II (Dade Behring Marburg GmbJH, Marburg, Jerman).

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan program SPSS 11.0 dan EPIDAT 3,0. Data dinyatakan sebagai nilai mean dan interval kepercayaan 95%. Invers Cr, cystatin C, dan B2M dikorelasikan dengan CrC dan dengan Schwartz. Kami menggunakan invers kreatinin, cystatin C, dan B2M untuk mendapatkan korelasi langsung dengan CrC dan formula Schwartz. Korelasi antara usia, CrC, Schwartz, kreatiin, cystatin C, dan B2M dilakukan. Nilai diagnostik dari Cr, cystatin C, dan B2M untuk pengidentifikasian CrC atau Cfhwartz yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 dievaluasi dengan menggunakan analisis kurva ROC. Sensitifitas, spesifitas, dan rasio kemungkinan positif dihitung. Nilai P yang kurang dair 0,05 dianggap signifikan menurut statistik.

Hasil

Nilai mean usia adalah 2,9 tahun (95% CI, 1,4 sampai 4,3 tahun) dengan kisaran 0,1 sampai 13,9 tahun dan nilai median 1,3 tahun. Rasio laki-laki/perempuan adalah 1,27:1. Tinggi rata-rata adalah 86,3 cm (kisaran 53,0 – 151,0 cm). Luas permukaan tubuh rata-rata adalah 0,5 m2 (kisaran, 0,2 smapai 1,5 m2). Risiko pediatrik rata-rata untuk mortalitas (PRISM) 24 jam setelah perujukan adalah 15,0 (SD 11,3). Kondisi klinis pasien dan pengobatan yang mereka terima dirangkum pada Tabel 1.

Nilai mean CrC adalah 76,3 mL/menit per 1,73 m2 (95% CI, 58,4 sampai 94,1 mL/menit per 1,73 m2) dan nilai mean Schwartz adalah 104,5 mL/menit per 1,73 m2 (95% CI, 88,3 sampai 120,8 mL/menit per 1,73 m2). Nilai mean konsentrasi Cr serum adalah 0,42 mg/dL (95% CI, 0,36 sampai 0,48 mg/dL), nilai mean konsentrasi cystatin C serum adalah 0,69 mg/L (95% CI, 0,57 sampai 0,81 mg/L), dan konsentrasi B2M serum rata-rata adalah 2,12 mg/L (95% CI, 1,66 sampai 2,57 mg/L). Tidak ada perbedaan signifikan antara pria dan wanita berkenaan dengan CrC (79,9 berbanding 71,7 mL/menit per 1,73 m2), dengan Schwartz (103,7 berbanding 105,5 mL/menit per 1,73 m2), Cr serum (0,43 berbanding 0,42 mg/dL), cystatin C serum (0,65 berbanding 0,75 mg/L), dan B2M serum (2,23 berbanding 1,97 mg/L).

Sebanyak 14 dari 25 pasien yang terdaftar dalam penelitian ini (56,0%) memiliki CrC yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2, dan 9 pasien (36%) memiliki nilai Schwartz kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2. CrC, Schwartz, Cr serum, cystatin C serum, dan B2M serum dimuat pada Tabel 2, yang memisahkan pasien kedalam dua kelompok: kelompok disfungsi ginjal (CrC kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2) dan fungsi ginjal normal. Nilai Schwartz, CrC, Cr serum, cystatin C serum, dan B2M serum dimuat pada Tabel 3, dengan memisahkan pasien dalam dua kelompok: kelompok disfungsi ginjal (Schwartz kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2) dan fungsi ginjal normal.

Nilai mean skor PRISM (SD) adalah 13,5 (14,5) pada kelompok yang memiliki CrC kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 dan 10,2 (5,1) pada kelompok dengan CrC yang lebih besar dari 80 mL/menit per 1,73 m2 (beda tidak signifikan). Nilai mean skor PRISM (SD) adalah 15,9 (16,5) pada kelompok dengan nilai Schwartz yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 dan 9,6 (5,7) pada kelompok dengan nilai Schwartz yang lebih besar dari 80 mL/menit per 1,73 m2 (NS beda).

Korelasi dengan CrC lebih baik untuk invers B2M serum (r = 0,477, p < 0,05) dibanding untuk invers custatin C (r = 0,390, p = 0,054). Invers Cr menunjukkan korelasi yang lebih buruk dengan CrC (r = 0,14, NS beda). Korelasi dengan Schwartz juga lebih baik untuk invers B2M serum (r = 0,697, p < 0,01) dibanding untuk invers cystatin C (r = 0,586, p < 0,01). Invers Cr menunjukkan korelasi yang buruk dengan dengan Schwartz (r = 0,44, p < 0,05).

Usia pasien pada kelompok disfungsi ginjal jauh lebih rendah dibanding pada kelompok fungsi ginjal normal, 1,6 tahun (95% CI, 0,3 sampai 2,8 tahun) berbanding 4,7 tahun (95% CI, 1,8 sampai 7,5 tahun) jika GFR diperkirakan dengan CrC dan 0,9 tahun (95% CI, 0,3 sampai 1,5 tahun) berbanding 4,1 tahun (95% CI, 1,9 sampai 6,2 tahun) jika GFR diperkirakan dengan Schwartz. Usia memiliki korelasi linear dengan CrC (r = 0,42, p < 0,05), Schwartz )r = 0,41, p < 0,05), dan Cr (r = 0,54, p < 0,01), tetapi tidak dengan cystatin C (r = 0,10, NS beda) dan B2M (r = 0,23, NS beda).

Kurva-kurva ROC untuk pendeteksian disfungsi ginjal ditunjukkan pada Gambar 1 dan 2. untuk mendiagnosa CrC yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2, area di bawah kurva adalah 0,633 (95% CI, 0,403 sampai 0,863) untuk Cr serum, 0,851 (95% CI, 0,698 sampai 1,003) untuk cystatin C serum, dan 0,802 (95% CI, 0,628 sampai 0,976) untuk B2M serum. Untuk mendiagnosa Schwartz yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2, area di bawah kurva adalah 0,625 (95% CI, 0,403 sampai 0,847) untuk Cr serum, 0,792 (95% CI, 0,598 sampai 0,968) untuk cystatin C serum, dan 0,799 (95% CI, 0,622 sampai 0,976) untuk B2M serum.

Ketepatan diagnosis dari masing-masing indikator/penanda yang kami kaji untuk mendeteksi disfungsi ginjal ditunjukkan pada Tabel 4 dan 5. Untuk masing-masing variabel, kadar batas dengan sensitifitas dan spesifitas terbaik dipilih.

PEMBAHASAN

Teknik-teknik standar untuk menilai GFR didasarkan pada bersihan zat eksogen (inulin, iodin 125-iothalamat, technetium 99m-DTPA [asam dietilentriaminpentaasetat], kromium 51-EDTA [asam etilendiamintetrasetat],). Akan tetapi, metode-metode ini sulit diterapkan dalam praktik klinis. Kami memilih CrC dan formula Schwartz sebagai standar baku karena keduanya umum digunakan dalam praktik klinis. Karena teknik pengumpulan urin selama 24 jam merupakan faktor kendala pada anak-anak, maka kami hanya memasukkan anak-anak yang memiliki kateter kandung kemih. Kadar Cr serum sering digunakan dalam praktik sehari-hari. Akan tetapi, hanya dua kriteria dari penanda GFR ideal yang dicapai dengan Cr serum, yaitu: zat endogen dan filtrasi glomerular bebas. Kadar Cr serum dipengaruhi oleh keadaan-keadaan selain ginjal dan disekresikan oleh tubula-tubula ginjal. Ini mengarah pada perkiraan GFR yang terlalu tinggi, khususnya ketika terdapat penurunan GFR sedang. Cr serum tidak dapat mendeteksi kegagalan ginjal sampai GFR berkurang lebih dari 50%. Hasil kami menunjukkan bahwa kasar Cr serum tidak berbeda secara statistik pada kelompok-kelompok yang memiliki kadar di atas atau di bawah 80 mL/menit per 1,73 m2, yang menguatkan sensitifitas rendah dari Cr serum untuk mendeteksi disfungsi ginjal. Pada anak-anak yang sakit kritis, terjadi kehilangan massa tulang dan malnutrisi relatif; pada kasus-kasus ini, Cr serum juga bisa mengindikasikan nilai-nilai GFR yang lebih tinggi dari kadar sebenarnya.

Cystatin C dan B2M merupakan protein berbobot molekul rendah yang dihasilkan oleh semua sel berinti dengan laju konstan. Keduanya disaring secara bebas oleh glomerulus dan diserap ulang dan dikatabolisasi oleh sel-sel tubular proksimal. Dengan demikian, kadarnya dalam serum bisa menjadi indikator yang lebih baik untuk GFR dibanding kadar Cr serum.

Berat molekul cystatin C adalah 13,3 kDa. Konsentrasinya lebih tergantung pada fungsi ginjal jika dibandingkan dengan Cr serum. Akan tetapi, beberapa peneliti menemukan bahwa konsentrasi cystatin C serum bisa meningkat pada hipertiroidisme atau pada pasien-pasien yang mendapatkan kortikosteroid, walaupun penelitian lain tidak menemukan hubungan seperti ini.

Berat molekul dari B2M adalah 11,8 kDa. B2M tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, atau massa otot. Akan tetapi, berbda dengan produksi cystatin C, produksi B2M meningkat pada proses infeksi atau inflamasi, sindrom proliferatif, dan penyakit hepatik dan autoimun.

Beberapa penelitian telah menunjukkan kapasitas cystatin C untuk memperkirakan GFR dan sehingga kemampuannya untuk mendeteksi cedera ginjal akut sedang akan lebih baik dibanding Cr. Nilai cystatin C akan tinggi jika GFR berkurang menjadi 88 hingga 95 mL/menit per 1,73 m2. Dengan demikian, cystatin C bisa mendeteksi disfungsi ginjal satu sampai dua hari sebelum Cr. Cystatin C juga lebih unggul dibanding Cr pada anak-anak dan pasien yang mengalami peletihan otot. Penelitian-penelitian terbaru telah mengembangkan formula-formula uyagn mencakup cystatin C. Beberapa diantaranya juga memasukkan Cr serum dan faktor-faktor lain seperti usia, berat badan, dan tinggi badan, sehingga lebih meningkatkan keakuratan diagnostik. Peneliti lain telah menunjukkan bahwa parameter-parameter seperti lipocalin dan interleukin-18 yang terkait gelatinase neutrofil urin lebih baik dari Cr serum untuk diagnosis cedera ginjal akut. Akan tetapi, evaluasi-evaluasi baru akan diperlukan. B2M juga meningkat sebelum Cr. Beberapa penelitian menemukan B2M kurang memadai dibanding cystatin C sebagai sebuah penanda GFR, tetapi ada juga yang tidak menunjukkan adanya perbedaan.

Telah ditunjukkan bahwa protein-protein yang berbobot molekul rendah memiliki kesensitifan diagnostik yang lebih besar dibanding Cr serum pada anak-anak dan orang dewasa yang sakit kritis. Akan tetapi, sampai sekarang, belum ada penelitian yang telah dilakukan pada anak-anak sakit kritis.

Kami menemukan CrC kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 pada 56% dan Schwartz kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 pada 37,5% kasus, mirip dengan penelitian-penelitian lain yang dilakukan pada pasien-pasien yang sakit kritis. Pasien dengan CrC yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 dan dengan Schwartz yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 berusia lebih muda dibanding pasien yang memiliki fungsi ginjal normal. Seperti penelitian-penelitian sebelumnya, kami tidak menemukan perbedaan kadar cystatin C dan B2M dalam kaitannya dengan jenis kelamin.

Seperti ditunjukkan pada Gambar 1 dan 2, kami menemukan bahwa kapasitas cystatin C dan B2M untuk mendeteksi cedera ginjal akut lebih baik dibanding Cr serum. Filler dan rekan-rekannya mendapatkan hasil yang serupa untuk mendeteksi pasien-pasien yang memiliki GFR kurang dari 90 ml/menit per 1,73 m2 pada 225 anak yang mengalami penyakit ginjal kronis: area di bawah kurva ROC adalah 0,804, 0,943, dan 0,899 untuk Cr serum, cystatin C, dan B2M, masing-masing. Penelitian kami menunjukkan nilai yang lebih buruk untuk Cr serum, dengan area dibawah kurva ROC 0,633 dan 0,625. Penjelasan yang mungkin adalah bahwa pasien kami sakit kritis. Pada pasien-pasien ini, Cr serum menunjukkan kesensitifan yang tidak cukup untuk mendeteksi cedera ginjal akut dini. Hoste dan rekan-rekannya dan Delanaye dan rekan-rekannya menemukan kadar Cr serum normal pada orang dewasa yang sakit kritis ketika 46,4% dan 42% dari mereka, masing-masing, memiliki CrC kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2. Villa dan rekan-rekannya dan Delanaye dan rekan-rekannya menemukan korelasi yang lebih baik untuk CrC dengan invers cystatin C dibanding dengan invers Cr (r = 0,832 berbanding 0,426 dan r = 0,68 berbanding 0,4, masing-masing). Mereka juga menemukan sensitifitas cystatin C yang lebih tinggi untuk mendeteksi CrC yang kurang dari 80 mL/menit per 1,73 m2 (area di bawah kurva ROC, 0,927 berbanding 0,694 dan 0,833 berbanding 0,788, masing-masing). Le Bricon dan rekan-rekannya menemukan hasil yang sama pada anak-anak yang sakit kritis.

Pada anak-anak yang sakit kritis, diagnosis dini gangguan ginjal sangat penting untuk membuat keputusan terapetik. Dengan demikian, kami mencoba untuk menentukan penanda yang terbaik untuk mendeteksi CrC dan Schwartz yang kurang dari 80 mL/menit 1,73 m2. Cystatin C dan B2M memiliki area yang lebih baik dibawah kurva ROC dibanding Cr. Cystatin C dan B2M memiliki nilai efisiensi diagnostik yang lebih baik dibanding Cr (Tabel 4 dan 5). Seperti yang ditunjukkan pada kelompok pasien sebelumnya, dalam pengalaman kami cystatin C serum dan B2M merupakan penanda yang lebih baik dibanding Cr serum untuk mendeteksi cedera ginjal akut pada anak-anak yang sakit kritis. Salah satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa GFR pada anak-anak yang sakit kritis bisa berubah dengan cepat, tetapi perubahan Cr serum memerlukan lebih banyak waktu.

Kami mendapatkan nilai penggal (cutoff) untuk membedakan pasien-pasien dengan CrC dan Schwartz yang kurang dari 80 mL/menit 1,73 m2 yang dianggap normal pada penelitian-penelitian sebelumnya. Salah satu penjelasan yang mungkin adalah penentuan dini penanda biologis pada awal disfungsi ginjal. Penilaian longitudinal penanda/indikator GFR selama sebuah periode waktu akan bermanfaat untuk menentukan manfaatnya untuk diagnosis dini pengurangan GFR.

Pasien-pasien dengan CrC dan Schwartz yang kurang dari 80 mL/menit 1,73 m2 berusia lebih mudah. Usia berkorelasi dengan Cr tetapi tidak dengan cystatin C dan B3M. Dengan demikian, usia tidak mempengaruhi konsentrasi cystatin C yang lebih tinggi yang ditemukan pada pasien-pasien yang memiliki CrC rendah atau Schwartz rendah.

Penelitian kami memiliki beberapa kekurangan. Masalah utama adalah “standar baku” terhadap mana protein berbobot molekul rendah bisa dikalibrasi. CrC dengan menggunakan sampel urin 24-jam dan formula Schwartz yang didasarkan pada Cr serum dan tinggi badan dianggap sebagai standar baku karena, meskipun ada kontroversi, standar-standar ini digunakan dalam praktik klinis. Kekurangan lain dari penelitian kami besarnya sampel dan perbedaan usia pasien. Karena ukuran sampel yang kecil, kami tidak mampu membandingkan anak-anak yang berusia lebih 1 tahun dan mereka yang berusia dibawah 1 tahun.

Kesimpulan

Menurut pengalaman kami, cystatin C serum dan B2M terbukti sebagai indikator yang sederhana dan berguna, lebih baik dari Cr serum, untuk mendeteksi cedera ginjal akut pada anak-anak yang sakit kritis. Akan tetapi, penelitian-penelitian baru dengan jumlah sampel pasien yang lebih banyak dan standar yang lebih akurat untuk perbandingan akan menentukan cystatin C atau B2M sebagai indikator biokimia untuk memantau GFR pada anak-anak yang sakit kritis.

0 comments:

Post a Comment

BlueDEX Ads
 
Bloggerized by Blogger Template