Pokalsitonin, Protein Pengikat Lipopolisakarida, Interleukin-6 dan Protein C-reaktif pada Infeksi-Infesi dan Sepsis yang Terkait Lingkungan: Sebuah Kajian Prospektif
Abstrak
Pendahuluan: Para dokter sekarang ini memerlukan penanda-penanda diagnostik dalam mendiagnosa infeksi dan sepsis. Kami mengkaji kemampuan prokalsitonin, protein pengikat lipopolisakarida, IL-6 dan protein C-reaktif untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang mengalami infeksi dan sepsis.
Metode: Sampel serum dan plasma didapatkan dari pasien yang suspek infeksi dan sepsis terkait lingkungan. Prokalsitonin diukur dengan uji teknologi emisi cryptat teramplifikasi time-resolved. Protein pengikat lipopolisakarida dan IL-6 diukur dengan uji imunometri kemiluminesen.
Hasil: Dari 194 pasien yang dimasukkan, 106 mengalami infeksi tanpa sindrom respons inflamasi sistemik atau mengalami sepsis. Pasien-pasien yang terinfeksi memiliki kadar prokalsitonin, protein pengikat lipopolisakarida, protein C-reaktif dan IL-6 yang meningkat dibanding dengan pasien yang tidak terinfeksi (P < 0,001). Dalam sebuah analisis kurva karakteristik, protein C-reaktif dan IL-6 menunjukkan kinerja paling baik dalam membedakan antara pasien yang terinfeksi dan yang tidak terinfeksi, dengan area di bawah kurva yang lebih besar dari 0,82 (P < 0,05). IL-6, protein pengikat lipopolisakarida dan protein C-reaktif memiliki kinerja terbaik dalam membedakan antara sindrom respons inflamasi sistemik dan sepsis, dengan area dibawah kurva yang lebih besar dari 0,84 (P < 0,01). Prokalsitonin memiliki kinerja paling baik dalam membedakan antara sepsis dan sepsis parah, dengan area dibawah kurva 0,74 (P < 0,01).
Kesimpulan: Protein C-reaktif, IL-6 dan protein pengikat lipopolisakarida terlihat lebih bak dari prokalsitonin sebagai penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis pada pasien-pasien yang dirujuk ke Departemen Penyakit Dalam. Prokalsitonin terlihat lebih baik sebagai penanda keparahan.
Pendahuluan
Sepsis merupakan sebuah kondisi umum yang mengenai semakin banyak pasien yang dirawat di rumah sakit. Prevalensi sepsis yang parah dikalangan pasien rawat inap bervariasi antara 2% sampai 11%. Sepsis terkadang sulit dibedakan dari kondisi-kondisi lain yang menyebabkan sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS). Untuk penatalaksanaan pasien SIRS secara tepat, sangat penting untuk dapat membedakan antara penyebab infeksi dan penyebab non-infeksi sedini mungkin. Ini bisa membantu mengidentifikasi pasien-pasien yang memerlukan perawatan antibiotik dan membantu menghindari penggunaan antibiotik pada mereka yang tidak mengalami infeksi.
Protein C-reaktif (CRP) telah digunakan sebagai penanda infeksi selama beberapa tahun belakangan ini. Kadar CRP yang meningkat diamati pada infeksi, pada penyakit autoimun, pada kanker, pada trauma dan pada bedah. Penanda-penanda lain baru-baru ini telah diperkenalkan sebagai kandidat-kandidat yang mungkin untuk penggunaan dalam praktik klinis. Prokalsitonin (PCT) merupakan sebuah protein yang telah diusulkan sebagai kandidat yang dapat digunakan dalam praktik klinis. Prokalsitonin (PCT) merupakan sebuah protein yang telah diusulkan sebagai penanda yang sensitif dan spesifik untuk sepsis. Kadar PCT yang meningkat terkait dengan infeksi bakteri parah dikalangan anak-anak dan dewasa. Berbeda dengan kebanyakan penanda lain yang dievaluasi di masa lalu, PCT telah dilaporkan spesifik dalam membedakan antara infeksi virus dan sepsis bakteri. Asal usul dan fungsi biologis PCT dalam infeksi yang parah belum diklarifikasi.
Protein pengikat lipopolisakarida (LBP) merupakan sebuah protein fase akut yang telah diduga sebagai penanda infeksi. Protein ini memiliki peranan dalam respons imun alami. Protein ini mengikat lipopolisakarida dan setelah itu membawa lipopolisakarida ke reseptor CD14 pada sel-sel monosit-makrofage. Reseptor CD14 kemudian berinteraksi dengan reseptor Toll-Like 4, yang mengawali produksi sitokin. LBP memiliki waktu paruh yang lebih lama dibanding sitokin yang yang dihasilkan. Aspek-aspek ini menjadikan menarik untuk mengevaluasi LBP dalam infeksi dan sepsis.
Kadar IL-6 yang tinggi terkait dengan inflamasi parah dan sepsis. IL-6 memiliki peranan penting dalam menginduksi sintesis protein fase-akut seperti CRP dan LBP. Peningkatan IL-6 ditemukan lebih cepat dibanding peningkatan protein fase-akut yang disebutkan diatas. Ini menjadikan IL-6 sebagai molekul yang menarik untuk mengevaluasi fase awal infeksi dan sepsis.
Salah satu penanda ideal untuk infeksi dan sepsis harus memiliki beberapa kualitas. Kesensitifan yang tinggi akan memastikan bahwa semua pasien yang terinfeksi memiliki hasil positif, dan spesifitas yang tinggi diperlukan untuk menghindari pasien-pasien tanpa infeksi yang didiagnosa mengalami infeksi. Lebih lanjut, juga memungkinkan untuk menganalisis penanda dalam sebuah uji cepat dengan keakuratan tinggi.
Sebelumnya kami telah menunjukkan bahwa CRP dan IL-6 merupakan penanda infeksi dan keparahan infeksi yagnelbih baik dibanding reseptor pengikat hemoglobin terlarut (sCD163) dalam sebuah populasi pasien yang dirujuk ke Departemen Penyakit Dalam. Dalam penelitian kali ini kami meneliti dan membandingkan kinerja CRP dan IL-6 dengan kinerja PCT dan LBP dalam populasi pasien yang sama. Kami menggunakan uji yang semuanya bisa dilakukan di Bagian Biokimia Klinik.
Metode
Pasien
Pasien-pasien direkrut secara prospektif selama periode Januari – Mei 2003. Pasien-pasien dirujuk oleh seorang dokter umum atau dirujuk dari Instalasi Rawat Darurat. Rumah Sakit Universitas Odense memiliki fasilitas perawatan kesehatan 1.200 kamar yang melayani populasi setempat yang berjumlah sekitar 185.000 penduduk. Penelitian ini dilakukan di Bagian Penyakit Dalam yang mencakup spesialisasi penyakit infesi, rematologi, penyakit paru dan penyakit dalam umum. Kriteria inklusi untuk penelitian mencakup diagnosis infeksi yang diduga sebagaimana dinilai oleh dokter yang merujuk dan kultur darah yang diambil pada saat perujukan. Kriteria eksklusi adalah usia >18 tahun, partisipasi sebelumnya dalam penelitian atau perawatan rumah sakt sebelumnya dalam tujuh hari sebelum perujukan. Plasma untuk analisis PCT, LBP dan IL-6 selanjutnya diambil langsung setelah perujukan. Sampel diolah dan dibekukan pada suhu -80oC dalam waktu 1,5 jam. Pengambilan sampel dilakukan sebelum perawatan antibiotik dimulai di rumah sakit. Pasien mendapatkan standar perawatan menurut panduan yang ada. Protokol penelitian disetujui oleh Komite Etika Fyns dan Vejle Countries, Izin didapatkan dari semua pasien atau kerabat dekat mereka.
Karakteristik dasar, data demografi, parameter-parameter biokimia, kriteria SIRS dan skor keparahan didapatkan pada saat perekrutan. Keparahan dinilai dengan skor Penilaian Kegagalan Organ terkait-Sepsis. Komorbiditas dinilai dengan Indeks Charlson. Pasien-pasien dikelompokkan pada saat perujikan menurut kriteria ISRS. Sepsis parah didefinisikan sebagai adanya sepsis dan satu atau beberapa indeks disfungsi organ berikut: Skala koma Glasgow =< 14, PaO2 =<9,75 kPa, kejenuhan oksigen =<92%, PaO2/FiO2 =< 250, teanan darah sistolik =< 90 mmHg, tekanan darah sistolik turun >= 40 mmHg dari nilai awal, pH mmHg, pH =< 7,3, laktat >= 2,5 mmol/L, kreatinin >= 177 µmol/L, 100% peningkatan kreatinin pada pasien-pasien yang mengalami penyakit ginjal, oliguria =<30 mL/jam dalam >3 jam atau =<0,7 L/24 jam, prothrombin time =<0,6 (referensi: 0,70-1,30), trombosit =<100 x 109/L, biliburin >= 43 µmol/L, dan paralytic ileus. Syok septik didefinisikan sebagai hipotensis yang terus berlanjut meskipun pasien telah diberikan cairan yang memadai selama sekurang-kurangnya 1 jam. Jika seorang pasien mengalami komorbiditas yang bisa menjelaskan satu atau lebih kriteria untuk disfungsi organ yang disebutkan sebelumnya, pasien tidak bisa dikategorikan mengalami sepsis parah.
Infeksi dikategorikan menurut definisi-definisi berikut: kultur/mikroskopi sebuah patogen dari fokus klinis; uji celup urin positif dengan adanya gejala-gejala disuria; pneumonia yang dibuktikan dengan sinar-X dada tanpa patogen yang diidentifikasi; infeksi yang ditemukan dengan teknik pencitraan lainnya tanpa patogen yang diidentifikasi; infeksi klinis yang jelas (misalnya, erysipelas, infeksi luar); dan pengidentifikasian sebuah patogen dengan serologi atau PCR. Klasifikasi status infeksi ditegakkan oeh seorang dokter yang disamarkan terhadap sema hasil laboratorium biokimia. Pasien-pasien dibagi menjadi beberapa kelompok untuk analisis statistik selanjutnya: pasien-pasien tidak terinfeksi yang tidak mengalami SIRS, pasien-pasien tidak terinfeksi yang mengalami SIRS, pasien terfeinksi tanpa SIRS, pasien dengan sepsis, dan pasien dengan syok sepsis/septik parah. Pasien-pasien yang tidak bisa diklasifikasikan dikeluarkan dari analisis.
Uji laboratorium
PCT diukur dengan uji teknologi emisi cryptate teramplifikasi time-resolved (Kryptor PCT; Brahms, Hennigsdorf, Jerman). Sensitifitas uji fungsional adalah 0,06 ng/mL. LBP dan IL-6 diukur dengan uji imunmetri kemiluminesensi (Imulite-1000; DPC, Los Angeles, CA, USA). Batas deteksi LBP adalah 0,2 µg/mL. Batas deteksi IL-6 adalah 2 pg/mL. CRP diukur dengan prinsip imunoturbidometri. Sel-sel darah putih dan neutrofil dihitung pada Sysmex SE 9000. Pengukuran PCT, LBP dan IL-6 dilakukan dua kali dan nilai rata-ratanya digunakan untuk analisis.
Analisis statistik
Data disajikan sebagai nilai median, rentang antar-kuartil dan nilai mean ± standar deviasi. Uji signifikansi dilakukan dengan menggunakan uji Kruskal-Wallis. Nilai P two-tailed < 0,05 dianggap signifikan menurut statistik. Kurva ROC (receiver-operator characteristic) dan area dibawah kurva ditentukan untuk PCT, LBP, IL-6, CRP, sel darah putih, dan neutrofil. Nilai-nilai AUC dilaporkan dengan tingkat kepercayaan 95% (95% CI). Metode yang disebutkan oleh DeLong dan rekan-rekannya digunakan sebagai uji signifikansi untuk perbandingan ROC dan AUC. Sensitifitas, spesifitas, nilai prediktif positif dan nilai prediktif negatif dihitung dari tabulasi silang. Rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif juga dilaporkan.
Sebelum penelitian kami memilih nilai penggal (cut-off) berikut untuk pelaporan sensitifitas, spesifitas, nilai prediktif positif, nilai prediktif negatif, rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif: PCT, 0,1 ng/mL, 0,25 ng/mL dan 0,5 ng/mL; LBP, 20 µg/mL dan 40 µg/mL; CRP, 50 mg/L dan 100 mg/L; dan IL-6, 25 pg/mL. Kami juga merencanakan untuk melaporkan nilai penggal, spesifitas, nilai prediktif positif, nilai prediktif negatif, rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif dengan sensitifitas sekitar 80%. Uji korelasi ranking Spearman digunakan untuk menentukan korelasi. Pada saat penelitian berlangsung, Departemen Biokimia Klinik tidak melaporkan kadar CRP dibawah 10 mg/L; Pengukuran CRP dibawah 10 mg/L dengan demikian diberi nilai 10 mg/L untuk perhitungan. Batas deteksi metode kami untuk pengukuran IL-6 adalah 2 pg/mL; Pengukuran IL-6 dibawah 2 pg dengan demikian diberi nilai 2 pg/mL untuk perhitungan. Perhitungan statistik dilakukan dengan program STATA 8.
Hasil
Karakteristik pasien
Sebanyak 194 pasien dewasa dimasukkan dalam penelitian kami. Pasien dibagi menjadi beberapa kelompok yaitu: 48 pasien tidak-terinfeksi tanpa SIRS, 19 pasien tidak-terinfeksi dengan SIRS, 32 pasien terinfeksi tanpa SIRS, 47 pasien dengan sepsis, dan 27 pasien dengan sepsis parah atau syok sepsis. Hanya satu pasien yang mengalami syok septik. Pasien ini dimasukkan dalam kelompok sepsis parah. Sebanyak 21 pasien tidak bisa diklasifikasikan dan dikeluarkan dari analisis. Sebanyak 15 (22,4%) pasien tidak-terinfeksi diobati dengan prednisolon dan salah satunya diobati dengan metotreksat pada saat perujukan. Sebanyak 15 (14,2%) pasien yang terinfeksi diobati dengan prednisolon pada saat perujukan. Karakteristik dasar, hasil akhir, dan mikrobiologi dan fokus infeksi disajikan pada Tabel 1, 2, 3. Diagnosis akhir pasien tidak-terinfeksi disebutkan pada Tabel 4.
Kadar PCT, LBP, IL-6 dan CRP
Kadar PCT, LBP, IL-6 dan CRP jauh lebih tinggi pada pasien-pasien yang terinfeksi dibanding dengan pasien yang tidak terinfeksi (P < 0,001) (Tabel 5). Terdapat sedikit peningkatan kadar PCT dari kelompok pasien yang tidak-terinfeksi ke kelompok pasien yang terinfeksi tanpa SIRS dan ke kelompok pasien sepsis. Pasien dengan sepsis parah memiliki kadar PCT yang hampir 10 kali lipat lebih tinggi dibanding dengan pasien-pasien yang mengalami sepsis. Kadar LBP, IL-6, dan CRP meningkat seiring dengan meningkatnya keparahan infeksi/sepsis.
Dalam sebuah analisis ROC untuk membedakan antara pasien yang tidak-terinfeksi dan pasien yang terinfeksi, CRP dan IL-6 memiliki nilai memiliki nilai AUC tertinggi 0,83 (95% CI 0,76-0,89) dan 0,82 (95% CI 0,75-0,88) (Gambar 1). PCT dilakukan dengan AUC 0,77 (95% CI 0,69 – 0,84) dan LBP dengan AUC 0,78 (95% CI 0,71-0,85) (Gambar 1). dengan menggunakan nilai penggal 30 mg/L, CRP memiliki sensitifitas 80,2% dan spesifitas 62,7% dalam mendiagnosa infeksi (Tabel 6). Dengan menggunakan nilai penggal 16,3 pg/mL, IL-6 memiliki sensitifitas 79,2% dan spesifitas 64,2% dalam mendiagnosa infeksi (Tabel 6).
Dalam sebuah analisis ROC untuk membedakan antara pasien-pasien dengan SIRS non-infeksi dan pasien dengan sepsis/sepsis parah, IL-6 dan LBP dan CRP memiliki AUC 0,87 (95% CI 0,75 – 0,92), masing-masing (Gambar 2). PCT memiliki AUC 0,75 (95% CI 0,63 – 0,87) (Gambar 2). Dengan menggunakan nilai penggal 25 pg/mL, IL-6 memiliki sensitifitas 81,1% dan spesifitas 78,9% dalam mendiagnosa sepsis/sepsis parah (Tabel 7). dengan menggunakan nilai penggal 20 µg/mL, LBP memiliki sensitifitas 81,0% dan spesifitas 68,4% dalam mendiagnosa sepsis/sepsis parah (Tabel 7). Dengan menggunakan nilai penggal 38 mg/L, CRP memiliki sensitifitas 79,7% dan spesifitas 57,9% dalam mendiagnosa sepsis/sepsis parah (Tabel 7).
Dalam sebuah analisis ROC untuk membedakan antara pasien-pasien dengan sepsis dan pasien dengan sepsis parah, PCT memiliki kinerja paling baik dengan AUC 0,74 (95% CI 0,61 – 0,87) (Gambar 3).
Korelasi antara penanda-penanda yang diperiksa
Korelasi kuat ditemukan antara LBP dan CRP (r = 0,842, P < 0,0001) dan korelasi lebih lemah ditemukan antara LBP dan IL-6 (r = 0,568, P < 0,0001). Korelasi lemah ditemukan antara PCT, CRP, dan IL-6.
PEMBAHASAN
Pasien-pasien yang dimasukkan dalam penelitian ini adalah pasien-pasien tua dengan beban komorbiditas yang mewakili pasien-pasien medis yang dirujuk ke Bagian Penyakit Dalam. Mortalitas dikalangan pasien-pasien yang terinfeksi hanya 3,8% dan keparahan sepsis cukup rendah sebagaimana dinilai skor Penilaian Kegagalan Organ yang terkait Sepsis. Dengan demikian pasien kami mengalami penyakit relatif ringan dibanding dengan pasien-pasien yang dimasukkan dalam kebanyakan penelitian uji diagnostik lainnya yang berfokus pada infeksi dan sepsis. Dengan demikian penelitian ini memberikan informasi tambahan tentang penanda-penanda sepsis.
Jika penanda-penanda diagnostik baru dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien-pasien perawatan non-intensif atau pasien dengan penyakit kurang parah maka penting agar penanda-penanda ini divalidasi pada populasi yang relevan. Populasi penelitiankami dikarakterisasi dengan baik dan penelitian memiliki desain prospektif. Kami menghindari bias pemeriksaan dengan menyamarkan dokter yang menilai status infeksi dari semua hasil laboratorium klinis. Kami mencoba untuk meminimalisir bias dengan menggunakan kriteria inklusi yagn relatif liberal. Kami menggunakan sebuah uji PCT sensitif yang memungkinan juga untuk menentukan kadar PCT antara 0,069 ng/mL dan 0,5 ng/mL. Ini memungkinkan memeriksa nilai penggal yang lebih rendah untuk PCT, yang menjadi penting karena kami meneliti pasien yang tidak sakit parah dimana kami dapat mengharapkan nilai PCT yang lebih rendah dibanding yang dilaporkan dikalangan pasien di unit-unit perawatan intensif. Definisi infeksi kami tidak mengeluarkan pasien yang mengalami infeksi virus.
Ada delapan kasus yang telah dibuktikan dengan infeksi virus, dan ada kemungkinan bahwa beberapa pasien dimana tidak ada patogen diidentifikasi memiliki infeksi virus. Dalam pendapat kami ini menandakan realitas klinis, dimana sering tidak ada agen etiologi yang diidentifikasi meskipun pemeriksaan klinis dan laboratorium menyeluruh telah dilakukan. Salah satu kekurangan dalam desain penelitian ini adalah kemungkinan bias standar yang tidak sempurna. Jika uji dan standar yang tidak sempurna bersifat independen maka kita bisa mengharapkan bahwa sensitifitas dan spesifitas uji akan diperkirakan terlalu rendah. Karena risiko bias standar tidak sempurna, maka kami juga menganalisis kemampuan uji diagnostik penanda-penanda kandidat kami, setelah mengeluarkan semua pasien yang tidak mengalami infeksi yang dibuktikan secara mikrobiologi. Akan tetapi, hasil analisis-analisis ini tidak mengarah pada kesimpulan berbeda tentang penggunaan penanda-penanda kandidat.
Peranan biologis PCT belum diklarifikasi. Beberapa penelitian telah menunjukkan PCT sebagai mediator sekunder yang terlibat dalam imunopatogenesis pada sepsis. Pemberian PCT pada mencit septik meningkatkan mortalitas, dan netralisasi PCT dengan antiserum terhadap mencit septik menghasilkan mortalitas. Ini menujukkan bahwa kadar PCT tertinggi bisa ditemukan pada sepsis parah dengan mortalitas tinggi. Kadar PCT rendah dalam penelitian kami kemungkinan menunjukkan bahwa kami hanya berfokus pada populasi dengan penyakit yang relatif ringan. Ada kemungkinan bahwa peningkatan kadar PCT utamanya ditemukan pada pasien-pasien dengan sepsis parah yang memiliki skor Penilaian Kegagalan Organ terkait-Sepsi tinggi dan pada pasien dengan syok septik.
Beberapa penelitian terlah berfokus pada kemampuan uji diagnostik PCT untuk mendiagnosa sepsis pada pasien-pasien yang memerlukan perawatan intensif. Penelitian-penelitian ini menemukan kesensitifan antara 65% dan 97% dan spesifitas antara 48% dan 94%. Tiga dari penelitian ini menemukan PCT sebagai penanda sepsis yang lebih baik dibanding CRP. Akan tetapi dalam penelitian oleh Ugarte dan rekan-rekannya, CRP berkinerja lebih baik dibadning PCT. Selain itu, PCT dan CRP berkinerja sama baiknya dalam penelitian oleh Suprin dan rekan-rekannya. Masih sedikit penelitian yang dilakukan pada pasien-pasien yang tidak dirujuk ke unit perawatan intensif. Penelitian-penelitian telah menemukan kesensitifan antara 24% dan 74% dan spesiftas antara 70% dan 94%. PCT bukan merupakan penanda infeksi bakteri yang lebih baik dari CRP dalam penelitian Chan dan rekan-rekannya. PCT memiliki kesensitifan yang lebih rendah dan spesifitas yang lebih tinggi sedangkan CRP memiliki kesensitifan yang lebih tinggi dan spesifitas lebih rendah dalam penelitian Stucker dan rekan-rekannya.
Penelitian-penelitian ini menyebutkan menggunakan metode yang kurang sensitif untuk analisis PCT dibanding dalam penelitian kali ini. Dalam penelitian kami, PCT berkinerja lebih buruk dibanding CRP, IL-6 dan LBP dalam mendiagnosa infeksi dan dalam membedakan antara SIRS non-infeksi dan sepsis/sepsis parah. Berbeda dengan itu, PCT berkinerja paling baik dalam analisis ROC yang membedakan antara pasien dengan sepsis dan pasien dengan sepsis parah, sehingga mendukung temuan-temuan PCT lainnya yang merupakan penanda yang mencerminkan keparahan sepsis.
LBP memiliki peranan penting dalam aktivasi dini respons imun alami. LBP, seperti CRP, merupakan sebuah protein fase-akut yang dihasilkan dalam hati. Walaupun fungsi LBP adalah untuk mengikat lipopolisakarida dari bakteri Gram-negatif, kadar LBP yang meningkat juga ditemukan pada infeksi Gram-positif. Ini merupakan pengamatan penting jika LBP dianggap sebagai penanda untuk nfeksi Gram-negatif dan infeksi Gram-positif. Kami menemukan korelasi kuat antara LBP dan CRP yang menunjukkan aktivasi umum atau jalur umum untuk protein-protein fase akut ini.
Beberapa penelitian telah menyelidiki kadar LBP pada infeksi dan sepsis. Sejauh pengetahuan kami baru tiga penelitian yang telah difokuskan pada kemampuan uji diagnostik LBP pada infeksi parah. Penelitian oleh Oude Nijhuis dan rekan-rekannya menemukan kesensitifan 100% dan spesifitas 92% dalam mendiagnosa bakteremia gram-negatif pada pasien-pasien kanker yang mengalami neutropenia. Mereka menggunakan nilai penggal yang tinggi (46,3 µg/mL) untuk LBP. Penelitian oleh Prucha dan rekan-rekannya menemukan kesensitifan 50% dan spesifitas 74,2% dalam membedakan antara SIRS non-infeksi dan sepsis, dalam sebuah kohort pasien yang memerlukan perawatan intensif. Penelitian oleh oleh Pavcnik-Arnol dan rekan-rekannya menemukan kesensitifan 97% dan spesifitas 70% dalam mendiagnosa sepsis pada anak-anak yang sakit kritis. Dalam penelitian mereka LBP memiliki kinerja yang sama dibanding dengan CRP, tetapi lebih baik dibanding IL-6 dan PCT. Data kami menunjukkan bahwa LBP berkinerja lebih baik dibanding PCT sebagai sebuah penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis.
Sebuah korelasi antara kadar IL-6 dan keparahan/mortalitas sepsis telah diamati pada beberapa penelitian. Sensitifitas antara 65,0% sampai 86,0% dan spesifitas antara 54,0% dan 79,0% telah ditemukan dalam mendiagnosa sepsis. Pada tiga dari penelitian PCT lebih unggul dibanding IL-6. Ini berbeda dengan data kami, yang menunjukkan bahwa IL-6 lebih unggul dibanding PCT sebagai sebuah penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis.
Beberapa penelitian telah berfokus pada kemampuan uji diagnostik dari CRP dalam menadiagnosa infeksi dan/atau sepsis. Penelitian-penelitian ini menemukan sensitifitas antara 67,2% dan 94,3% dan spesifitas antara 33,0% dan 93,9%. Dalam penelitian kami CRP berkinerja lebih baik dibanding PCT sebagai sebuah penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis.
Sebuah penanda diagnostik dari penyakit manapun harus memberikan informasi yang bermanfaat kepada dokter untuk meningkatkan kemungkinan pendiagnosaan apakah penyakit benar-benar ada atau penyakit sebenarnya tidak ada. Karena perawatan antibiotik yang cepat dan efektif penting dalam perawatan pasien yang mengalami infeksi dan sepsis, maka setiap penanda diagnostik baru untuk nfeksi harus memiliki kesensitifan yang tinggi, sehingga sebanyak mungkin pasien terinfeksi didiagnosa sedini mungkin. Ini bisa mengarah pada penggunaan antibiotik secara berlebihan karena spesifitas yang lebih rendah, tetai dalam hal konsekuensi untuk pasien kami menganggap ini kurang penting dibanding penghentian antibiotik dari pasien yang terinfeksi.
Data penelitian kami menunjukkan bahwa LBP (nilai penggal 20 µg/mL), CRP (nilai penggal 30 mg/L) dan IL-6 (nilai penggal 16,3 pg/mL) sebanding dalam hal kemampuan diagnostiknya dalam mendiagnosa infeksi. Kesensitifan yang tinggi dan spesifitas yang tinggi juga merupakan kualitas penting yang harus diperlukan dari setiap penanda diagnostik baru yang membedakan antara SIRS tanpa infeksi dan sepsis. Data penelitian kami menunjukkan bahwa IL-6 dengan nilai penggal 25 pg/mL memiliki kemampuan diagnostik terbaik dalam mendiagnosis sepsis. Dengan nilai penggal ini, IL-6 memiliki sensitifitas dan spesifitas sekitar 80%. Sebuah penanda diagnostik potensial yang baru juga bisa meiliki kualitas dalam mengidentifikasi pasien-pasien yang tidak terinfeksi dengan atau tanpa SIRS. Ini akan memerlukan spesifitas yang tinggi. Data penelitian kami menunjukkan bahwa CRP (nilai penggal 100 mg/L) dan IL-6 (nlai penggal 50 pg/L) memiliki kualitas terbaik dalam mengidentifikasi pasien-pasien yang tidak terinfeksi. Dengan nilai-nilai penggal ini CRP dan IL-6 memiliki sensitifitas yang lebih tinggi dari 58% dan spesifitas lebih dari 88% dalam mendiagnosa infeksi.
Kesimpulan
Data dari penelitian-penelitian sebelumnya dan dari penelitian kami menunjukkan bahwa penanda-penanda yang diuji dalam penelitian kali ini bisa memiliki kualitas uji yang berbeda tergantung pada populasi penelitian. Penting untuk mencermati secara terpisah kualitas tes pada populasi unit perawatan intensif yagn didominasi oleh syok septik/sepsis parah, dan mereka yang terdapat dalam populasi penyakit dalam, yang didominasi oleh sepsis yang lebih ringan. Data kami menunjukkan bahwa PCT tidak memiliki peranan diagnostik pada pasien dengan infeksi/sepsis ringan yang dirujuk ke Bagian Penyakit Dalam. IL-6, CRP dan LBP tampak memiliki manfaat yang seimbang sebagai penanda infeksi diagnostik dalam penelitian kami. Ketiganya berkinerja lebih baik dibanding PCT, tetapi semua merupakan penanda yang relatif buruk untuk infeksi dengan sensitifitas/spesifitas dibawah 80% dengan nilai penggal yang dipilih. IL-6, LBP dan CRP terlihat lebih baik sebagai penanda sepsis diagnostik dibanding dengan PCT. Hanya IL-6 yang mencapai sensitifitas dan spesifitas sekitar 80% dalam mendiagnosa sepsis dengan nilai penggal 25 pg/mL.
Pendahuluan: Para dokter sekarang ini memerlukan penanda-penanda diagnostik dalam mendiagnosa infeksi dan sepsis. Kami mengkaji kemampuan prokalsitonin, protein pengikat lipopolisakarida, IL-6 dan protein C-reaktif untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang mengalami infeksi dan sepsis.
Metode: Sampel serum dan plasma didapatkan dari pasien yang suspek infeksi dan sepsis terkait lingkungan. Prokalsitonin diukur dengan uji teknologi emisi cryptat teramplifikasi time-resolved. Protein pengikat lipopolisakarida dan IL-6 diukur dengan uji imunometri kemiluminesen.
Hasil: Dari 194 pasien yang dimasukkan, 106 mengalami infeksi tanpa sindrom respons inflamasi sistemik atau mengalami sepsis. Pasien-pasien yang terinfeksi memiliki kadar prokalsitonin, protein pengikat lipopolisakarida, protein C-reaktif dan IL-6 yang meningkat dibanding dengan pasien yang tidak terinfeksi (P < 0,001). Dalam sebuah analisis kurva karakteristik, protein C-reaktif dan IL-6 menunjukkan kinerja paling baik dalam membedakan antara pasien yang terinfeksi dan yang tidak terinfeksi, dengan area di bawah kurva yang lebih besar dari 0,82 (P < 0,05). IL-6, protein pengikat lipopolisakarida dan protein C-reaktif memiliki kinerja terbaik dalam membedakan antara sindrom respons inflamasi sistemik dan sepsis, dengan area dibawah kurva yang lebih besar dari 0,84 (P < 0,01). Prokalsitonin memiliki kinerja paling baik dalam membedakan antara sepsis dan sepsis parah, dengan area dibawah kurva 0,74 (P < 0,01).
Kesimpulan: Protein C-reaktif, IL-6 dan protein pengikat lipopolisakarida terlihat lebih bak dari prokalsitonin sebagai penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis pada pasien-pasien yang dirujuk ke Departemen Penyakit Dalam. Prokalsitonin terlihat lebih baik sebagai penanda keparahan.
Pendahuluan
Sepsis merupakan sebuah kondisi umum yang mengenai semakin banyak pasien yang dirawat di rumah sakit. Prevalensi sepsis yang parah dikalangan pasien rawat inap bervariasi antara 2% sampai 11%. Sepsis terkadang sulit dibedakan dari kondisi-kondisi lain yang menyebabkan sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS). Untuk penatalaksanaan pasien SIRS secara tepat, sangat penting untuk dapat membedakan antara penyebab infeksi dan penyebab non-infeksi sedini mungkin. Ini bisa membantu mengidentifikasi pasien-pasien yang memerlukan perawatan antibiotik dan membantu menghindari penggunaan antibiotik pada mereka yang tidak mengalami infeksi.
Protein C-reaktif (CRP) telah digunakan sebagai penanda infeksi selama beberapa tahun belakangan ini. Kadar CRP yang meningkat diamati pada infeksi, pada penyakit autoimun, pada kanker, pada trauma dan pada bedah. Penanda-penanda lain baru-baru ini telah diperkenalkan sebagai kandidat-kandidat yang mungkin untuk penggunaan dalam praktik klinis. Prokalsitonin (PCT) merupakan sebuah protein yang telah diusulkan sebagai kandidat yang dapat digunakan dalam praktik klinis. Prokalsitonin (PCT) merupakan sebuah protein yang telah diusulkan sebagai penanda yang sensitif dan spesifik untuk sepsis. Kadar PCT yang meningkat terkait dengan infeksi bakteri parah dikalangan anak-anak dan dewasa. Berbeda dengan kebanyakan penanda lain yang dievaluasi di masa lalu, PCT telah dilaporkan spesifik dalam membedakan antara infeksi virus dan sepsis bakteri. Asal usul dan fungsi biologis PCT dalam infeksi yang parah belum diklarifikasi.
Protein pengikat lipopolisakarida (LBP) merupakan sebuah protein fase akut yang telah diduga sebagai penanda infeksi. Protein ini memiliki peranan dalam respons imun alami. Protein ini mengikat lipopolisakarida dan setelah itu membawa lipopolisakarida ke reseptor CD14 pada sel-sel monosit-makrofage. Reseptor CD14 kemudian berinteraksi dengan reseptor Toll-Like 4, yang mengawali produksi sitokin. LBP memiliki waktu paruh yang lebih lama dibanding sitokin yang yang dihasilkan. Aspek-aspek ini menjadikan menarik untuk mengevaluasi LBP dalam infeksi dan sepsis.
Kadar IL-6 yang tinggi terkait dengan inflamasi parah dan sepsis. IL-6 memiliki peranan penting dalam menginduksi sintesis protein fase-akut seperti CRP dan LBP. Peningkatan IL-6 ditemukan lebih cepat dibanding peningkatan protein fase-akut yang disebutkan diatas. Ini menjadikan IL-6 sebagai molekul yang menarik untuk mengevaluasi fase awal infeksi dan sepsis.
Salah satu penanda ideal untuk infeksi dan sepsis harus memiliki beberapa kualitas. Kesensitifan yang tinggi akan memastikan bahwa semua pasien yang terinfeksi memiliki hasil positif, dan spesifitas yang tinggi diperlukan untuk menghindari pasien-pasien tanpa infeksi yang didiagnosa mengalami infeksi. Lebih lanjut, juga memungkinkan untuk menganalisis penanda dalam sebuah uji cepat dengan keakuratan tinggi.
Sebelumnya kami telah menunjukkan bahwa CRP dan IL-6 merupakan penanda infeksi dan keparahan infeksi yagnelbih baik dibanding reseptor pengikat hemoglobin terlarut (sCD163) dalam sebuah populasi pasien yang dirujuk ke Departemen Penyakit Dalam. Dalam penelitian kali ini kami meneliti dan membandingkan kinerja CRP dan IL-6 dengan kinerja PCT dan LBP dalam populasi pasien yang sama. Kami menggunakan uji yang semuanya bisa dilakukan di Bagian Biokimia Klinik.
Metode
Pasien
Pasien-pasien direkrut secara prospektif selama periode Januari – Mei 2003. Pasien-pasien dirujuk oleh seorang dokter umum atau dirujuk dari Instalasi Rawat Darurat. Rumah Sakit Universitas Odense memiliki fasilitas perawatan kesehatan 1.200 kamar yang melayani populasi setempat yang berjumlah sekitar 185.000 penduduk. Penelitian ini dilakukan di Bagian Penyakit Dalam yang mencakup spesialisasi penyakit infesi, rematologi, penyakit paru dan penyakit dalam umum. Kriteria inklusi untuk penelitian mencakup diagnosis infeksi yang diduga sebagaimana dinilai oleh dokter yang merujuk dan kultur darah yang diambil pada saat perujukan. Kriteria eksklusi adalah usia >18 tahun, partisipasi sebelumnya dalam penelitian atau perawatan rumah sakt sebelumnya dalam tujuh hari sebelum perujukan. Plasma untuk analisis PCT, LBP dan IL-6 selanjutnya diambil langsung setelah perujukan. Sampel diolah dan dibekukan pada suhu -80oC dalam waktu 1,5 jam. Pengambilan sampel dilakukan sebelum perawatan antibiotik dimulai di rumah sakit. Pasien mendapatkan standar perawatan menurut panduan yang ada. Protokol penelitian disetujui oleh Komite Etika Fyns dan Vejle Countries, Izin didapatkan dari semua pasien atau kerabat dekat mereka.
Karakteristik dasar, data demografi, parameter-parameter biokimia, kriteria SIRS dan skor keparahan didapatkan pada saat perekrutan. Keparahan dinilai dengan skor Penilaian Kegagalan Organ terkait-Sepsis. Komorbiditas dinilai dengan Indeks Charlson. Pasien-pasien dikelompokkan pada saat perujikan menurut kriteria ISRS. Sepsis parah didefinisikan sebagai adanya sepsis dan satu atau beberapa indeks disfungsi organ berikut: Skala koma Glasgow =< 14, PaO2 =<9,75 kPa, kejenuhan oksigen =<92%, PaO2/FiO2 =< 250, teanan darah sistolik =< 90 mmHg, tekanan darah sistolik turun >= 40 mmHg dari nilai awal, pH mmHg, pH =< 7,3, laktat >= 2,5 mmol/L, kreatinin >= 177 µmol/L, 100% peningkatan kreatinin pada pasien-pasien yang mengalami penyakit ginjal, oliguria =<30 mL/jam dalam >3 jam atau =<0,7 L/24 jam, prothrombin time =<0,6 (referensi: 0,70-1,30), trombosit =<100 x 109/L, biliburin >= 43 µmol/L, dan paralytic ileus. Syok septik didefinisikan sebagai hipotensis yang terus berlanjut meskipun pasien telah diberikan cairan yang memadai selama sekurang-kurangnya 1 jam. Jika seorang pasien mengalami komorbiditas yang bisa menjelaskan satu atau lebih kriteria untuk disfungsi organ yang disebutkan sebelumnya, pasien tidak bisa dikategorikan mengalami sepsis parah.
Infeksi dikategorikan menurut definisi-definisi berikut: kultur/mikroskopi sebuah patogen dari fokus klinis; uji celup urin positif dengan adanya gejala-gejala disuria; pneumonia yang dibuktikan dengan sinar-X dada tanpa patogen yang diidentifikasi; infeksi yang ditemukan dengan teknik pencitraan lainnya tanpa patogen yang diidentifikasi; infeksi klinis yang jelas (misalnya, erysipelas, infeksi luar); dan pengidentifikasian sebuah patogen dengan serologi atau PCR. Klasifikasi status infeksi ditegakkan oeh seorang dokter yang disamarkan terhadap sema hasil laboratorium biokimia. Pasien-pasien dibagi menjadi beberapa kelompok untuk analisis statistik selanjutnya: pasien-pasien tidak terinfeksi yang tidak mengalami SIRS, pasien-pasien tidak terinfeksi yang mengalami SIRS, pasien terfeinksi tanpa SIRS, pasien dengan sepsis, dan pasien dengan syok sepsis/septik parah. Pasien-pasien yang tidak bisa diklasifikasikan dikeluarkan dari analisis.
Uji laboratorium
PCT diukur dengan uji teknologi emisi cryptate teramplifikasi time-resolved (Kryptor PCT; Brahms, Hennigsdorf, Jerman). Sensitifitas uji fungsional adalah 0,06 ng/mL. LBP dan IL-6 diukur dengan uji imunmetri kemiluminesensi (Imulite-1000; DPC, Los Angeles, CA, USA). Batas deteksi LBP adalah 0,2 µg/mL. Batas deteksi IL-6 adalah 2 pg/mL. CRP diukur dengan prinsip imunoturbidometri. Sel-sel darah putih dan neutrofil dihitung pada Sysmex SE 9000. Pengukuran PCT, LBP dan IL-6 dilakukan dua kali dan nilai rata-ratanya digunakan untuk analisis.
Analisis statistik
Data disajikan sebagai nilai median, rentang antar-kuartil dan nilai mean ± standar deviasi. Uji signifikansi dilakukan dengan menggunakan uji Kruskal-Wallis. Nilai P two-tailed < 0,05 dianggap signifikan menurut statistik. Kurva ROC (receiver-operator characteristic) dan area dibawah kurva ditentukan untuk PCT, LBP, IL-6, CRP, sel darah putih, dan neutrofil. Nilai-nilai AUC dilaporkan dengan tingkat kepercayaan 95% (95% CI). Metode yang disebutkan oleh DeLong dan rekan-rekannya digunakan sebagai uji signifikansi untuk perbandingan ROC dan AUC. Sensitifitas, spesifitas, nilai prediktif positif dan nilai prediktif negatif dihitung dari tabulasi silang. Rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif juga dilaporkan.
Sebelum penelitian kami memilih nilai penggal (cut-off) berikut untuk pelaporan sensitifitas, spesifitas, nilai prediktif positif, nilai prediktif negatif, rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif: PCT, 0,1 ng/mL, 0,25 ng/mL dan 0,5 ng/mL; LBP, 20 µg/mL dan 40 µg/mL; CRP, 50 mg/L dan 100 mg/L; dan IL-6, 25 pg/mL. Kami juga merencanakan untuk melaporkan nilai penggal, spesifitas, nilai prediktif positif, nilai prediktif negatif, rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif dengan sensitifitas sekitar 80%. Uji korelasi ranking Spearman digunakan untuk menentukan korelasi. Pada saat penelitian berlangsung, Departemen Biokimia Klinik tidak melaporkan kadar CRP dibawah 10 mg/L; Pengukuran CRP dibawah 10 mg/L dengan demikian diberi nilai 10 mg/L untuk perhitungan. Batas deteksi metode kami untuk pengukuran IL-6 adalah 2 pg/mL; Pengukuran IL-6 dibawah 2 pg dengan demikian diberi nilai 2 pg/mL untuk perhitungan. Perhitungan statistik dilakukan dengan program STATA 8.
Hasil
Karakteristik pasien
Sebanyak 194 pasien dewasa dimasukkan dalam penelitian kami. Pasien dibagi menjadi beberapa kelompok yaitu: 48 pasien tidak-terinfeksi tanpa SIRS, 19 pasien tidak-terinfeksi dengan SIRS, 32 pasien terinfeksi tanpa SIRS, 47 pasien dengan sepsis, dan 27 pasien dengan sepsis parah atau syok sepsis. Hanya satu pasien yang mengalami syok septik. Pasien ini dimasukkan dalam kelompok sepsis parah. Sebanyak 21 pasien tidak bisa diklasifikasikan dan dikeluarkan dari analisis. Sebanyak 15 (22,4%) pasien tidak-terinfeksi diobati dengan prednisolon dan salah satunya diobati dengan metotreksat pada saat perujukan. Sebanyak 15 (14,2%) pasien yang terinfeksi diobati dengan prednisolon pada saat perujukan. Karakteristik dasar, hasil akhir, dan mikrobiologi dan fokus infeksi disajikan pada Tabel 1, 2, 3. Diagnosis akhir pasien tidak-terinfeksi disebutkan pada Tabel 4.
Kadar PCT, LBP, IL-6 dan CRP
Kadar PCT, LBP, IL-6 dan CRP jauh lebih tinggi pada pasien-pasien yang terinfeksi dibanding dengan pasien yang tidak terinfeksi (P < 0,001) (Tabel 5). Terdapat sedikit peningkatan kadar PCT dari kelompok pasien yang tidak-terinfeksi ke kelompok pasien yang terinfeksi tanpa SIRS dan ke kelompok pasien sepsis. Pasien dengan sepsis parah memiliki kadar PCT yang hampir 10 kali lipat lebih tinggi dibanding dengan pasien-pasien yang mengalami sepsis. Kadar LBP, IL-6, dan CRP meningkat seiring dengan meningkatnya keparahan infeksi/sepsis.
Dalam sebuah analisis ROC untuk membedakan antara pasien yang tidak-terinfeksi dan pasien yang terinfeksi, CRP dan IL-6 memiliki nilai memiliki nilai AUC tertinggi 0,83 (95% CI 0,76-0,89) dan 0,82 (95% CI 0,75-0,88) (Gambar 1). PCT dilakukan dengan AUC 0,77 (95% CI 0,69 – 0,84) dan LBP dengan AUC 0,78 (95% CI 0,71-0,85) (Gambar 1). dengan menggunakan nilai penggal 30 mg/L, CRP memiliki sensitifitas 80,2% dan spesifitas 62,7% dalam mendiagnosa infeksi (Tabel 6). Dengan menggunakan nilai penggal 16,3 pg/mL, IL-6 memiliki sensitifitas 79,2% dan spesifitas 64,2% dalam mendiagnosa infeksi (Tabel 6).
Dalam sebuah analisis ROC untuk membedakan antara pasien-pasien dengan SIRS non-infeksi dan pasien dengan sepsis/sepsis parah, IL-6 dan LBP dan CRP memiliki AUC 0,87 (95% CI 0,75 – 0,92), masing-masing (Gambar 2). PCT memiliki AUC 0,75 (95% CI 0,63 – 0,87) (Gambar 2). Dengan menggunakan nilai penggal 25 pg/mL, IL-6 memiliki sensitifitas 81,1% dan spesifitas 78,9% dalam mendiagnosa sepsis/sepsis parah (Tabel 7). dengan menggunakan nilai penggal 20 µg/mL, LBP memiliki sensitifitas 81,0% dan spesifitas 68,4% dalam mendiagnosa sepsis/sepsis parah (Tabel 7). Dengan menggunakan nilai penggal 38 mg/L, CRP memiliki sensitifitas 79,7% dan spesifitas 57,9% dalam mendiagnosa sepsis/sepsis parah (Tabel 7).
Dalam sebuah analisis ROC untuk membedakan antara pasien-pasien dengan sepsis dan pasien dengan sepsis parah, PCT memiliki kinerja paling baik dengan AUC 0,74 (95% CI 0,61 – 0,87) (Gambar 3).
Korelasi antara penanda-penanda yang diperiksa
Korelasi kuat ditemukan antara LBP dan CRP (r = 0,842, P < 0,0001) dan korelasi lebih lemah ditemukan antara LBP dan IL-6 (r = 0,568, P < 0,0001). Korelasi lemah ditemukan antara PCT, CRP, dan IL-6.
PEMBAHASAN
Pasien-pasien yang dimasukkan dalam penelitian ini adalah pasien-pasien tua dengan beban komorbiditas yang mewakili pasien-pasien medis yang dirujuk ke Bagian Penyakit Dalam. Mortalitas dikalangan pasien-pasien yang terinfeksi hanya 3,8% dan keparahan sepsis cukup rendah sebagaimana dinilai skor Penilaian Kegagalan Organ yang terkait Sepsis. Dengan demikian pasien kami mengalami penyakit relatif ringan dibanding dengan pasien-pasien yang dimasukkan dalam kebanyakan penelitian uji diagnostik lainnya yang berfokus pada infeksi dan sepsis. Dengan demikian penelitian ini memberikan informasi tambahan tentang penanda-penanda sepsis.
Jika penanda-penanda diagnostik baru dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien-pasien perawatan non-intensif atau pasien dengan penyakit kurang parah maka penting agar penanda-penanda ini divalidasi pada populasi yang relevan. Populasi penelitiankami dikarakterisasi dengan baik dan penelitian memiliki desain prospektif. Kami menghindari bias pemeriksaan dengan menyamarkan dokter yang menilai status infeksi dari semua hasil laboratorium klinis. Kami mencoba untuk meminimalisir bias dengan menggunakan kriteria inklusi yagn relatif liberal. Kami menggunakan sebuah uji PCT sensitif yang memungkinan juga untuk menentukan kadar PCT antara 0,069 ng/mL dan 0,5 ng/mL. Ini memungkinkan memeriksa nilai penggal yang lebih rendah untuk PCT, yang menjadi penting karena kami meneliti pasien yang tidak sakit parah dimana kami dapat mengharapkan nilai PCT yang lebih rendah dibanding yang dilaporkan dikalangan pasien di unit-unit perawatan intensif. Definisi infeksi kami tidak mengeluarkan pasien yang mengalami infeksi virus.
Ada delapan kasus yang telah dibuktikan dengan infeksi virus, dan ada kemungkinan bahwa beberapa pasien dimana tidak ada patogen diidentifikasi memiliki infeksi virus. Dalam pendapat kami ini menandakan realitas klinis, dimana sering tidak ada agen etiologi yang diidentifikasi meskipun pemeriksaan klinis dan laboratorium menyeluruh telah dilakukan. Salah satu kekurangan dalam desain penelitian ini adalah kemungkinan bias standar yang tidak sempurna. Jika uji dan standar yang tidak sempurna bersifat independen maka kita bisa mengharapkan bahwa sensitifitas dan spesifitas uji akan diperkirakan terlalu rendah. Karena risiko bias standar tidak sempurna, maka kami juga menganalisis kemampuan uji diagnostik penanda-penanda kandidat kami, setelah mengeluarkan semua pasien yang tidak mengalami infeksi yang dibuktikan secara mikrobiologi. Akan tetapi, hasil analisis-analisis ini tidak mengarah pada kesimpulan berbeda tentang penggunaan penanda-penanda kandidat.
Peranan biologis PCT belum diklarifikasi. Beberapa penelitian telah menunjukkan PCT sebagai mediator sekunder yang terlibat dalam imunopatogenesis pada sepsis. Pemberian PCT pada mencit septik meningkatkan mortalitas, dan netralisasi PCT dengan antiserum terhadap mencit septik menghasilkan mortalitas. Ini menujukkan bahwa kadar PCT tertinggi bisa ditemukan pada sepsis parah dengan mortalitas tinggi. Kadar PCT rendah dalam penelitian kami kemungkinan menunjukkan bahwa kami hanya berfokus pada populasi dengan penyakit yang relatif ringan. Ada kemungkinan bahwa peningkatan kadar PCT utamanya ditemukan pada pasien-pasien dengan sepsis parah yang memiliki skor Penilaian Kegagalan Organ terkait-Sepsi tinggi dan pada pasien dengan syok septik.
Beberapa penelitian terlah berfokus pada kemampuan uji diagnostik PCT untuk mendiagnosa sepsis pada pasien-pasien yang memerlukan perawatan intensif. Penelitian-penelitian ini menemukan kesensitifan antara 65% dan 97% dan spesifitas antara 48% dan 94%. Tiga dari penelitian ini menemukan PCT sebagai penanda sepsis yang lebih baik dibanding CRP. Akan tetapi dalam penelitian oleh Ugarte dan rekan-rekannya, CRP berkinerja lebih baik dibadning PCT. Selain itu, PCT dan CRP berkinerja sama baiknya dalam penelitian oleh Suprin dan rekan-rekannya. Masih sedikit penelitian yang dilakukan pada pasien-pasien yang tidak dirujuk ke unit perawatan intensif. Penelitian-penelitian telah menemukan kesensitifan antara 24% dan 74% dan spesiftas antara 70% dan 94%. PCT bukan merupakan penanda infeksi bakteri yang lebih baik dari CRP dalam penelitian Chan dan rekan-rekannya. PCT memiliki kesensitifan yang lebih rendah dan spesifitas yang lebih tinggi sedangkan CRP memiliki kesensitifan yang lebih tinggi dan spesifitas lebih rendah dalam penelitian Stucker dan rekan-rekannya.
Penelitian-penelitian ini menyebutkan menggunakan metode yang kurang sensitif untuk analisis PCT dibanding dalam penelitian kali ini. Dalam penelitian kami, PCT berkinerja lebih buruk dibanding CRP, IL-6 dan LBP dalam mendiagnosa infeksi dan dalam membedakan antara SIRS non-infeksi dan sepsis/sepsis parah. Berbeda dengan itu, PCT berkinerja paling baik dalam analisis ROC yang membedakan antara pasien dengan sepsis dan pasien dengan sepsis parah, sehingga mendukung temuan-temuan PCT lainnya yang merupakan penanda yang mencerminkan keparahan sepsis.
LBP memiliki peranan penting dalam aktivasi dini respons imun alami. LBP, seperti CRP, merupakan sebuah protein fase-akut yang dihasilkan dalam hati. Walaupun fungsi LBP adalah untuk mengikat lipopolisakarida dari bakteri Gram-negatif, kadar LBP yang meningkat juga ditemukan pada infeksi Gram-positif. Ini merupakan pengamatan penting jika LBP dianggap sebagai penanda untuk nfeksi Gram-negatif dan infeksi Gram-positif. Kami menemukan korelasi kuat antara LBP dan CRP yang menunjukkan aktivasi umum atau jalur umum untuk protein-protein fase akut ini.
Beberapa penelitian telah menyelidiki kadar LBP pada infeksi dan sepsis. Sejauh pengetahuan kami baru tiga penelitian yang telah difokuskan pada kemampuan uji diagnostik LBP pada infeksi parah. Penelitian oleh Oude Nijhuis dan rekan-rekannya menemukan kesensitifan 100% dan spesifitas 92% dalam mendiagnosa bakteremia gram-negatif pada pasien-pasien kanker yang mengalami neutropenia. Mereka menggunakan nilai penggal yang tinggi (46,3 µg/mL) untuk LBP. Penelitian oleh Prucha dan rekan-rekannya menemukan kesensitifan 50% dan spesifitas 74,2% dalam membedakan antara SIRS non-infeksi dan sepsis, dalam sebuah kohort pasien yang memerlukan perawatan intensif. Penelitian oleh oleh Pavcnik-Arnol dan rekan-rekannya menemukan kesensitifan 97% dan spesifitas 70% dalam mendiagnosa sepsis pada anak-anak yang sakit kritis. Dalam penelitian mereka LBP memiliki kinerja yang sama dibanding dengan CRP, tetapi lebih baik dibanding IL-6 dan PCT. Data kami menunjukkan bahwa LBP berkinerja lebih baik dibanding PCT sebagai sebuah penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis.
Sebuah korelasi antara kadar IL-6 dan keparahan/mortalitas sepsis telah diamati pada beberapa penelitian. Sensitifitas antara 65,0% sampai 86,0% dan spesifitas antara 54,0% dan 79,0% telah ditemukan dalam mendiagnosa sepsis. Pada tiga dari penelitian PCT lebih unggul dibanding IL-6. Ini berbeda dengan data kami, yang menunjukkan bahwa IL-6 lebih unggul dibanding PCT sebagai sebuah penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis.
Beberapa penelitian telah berfokus pada kemampuan uji diagnostik dari CRP dalam menadiagnosa infeksi dan/atau sepsis. Penelitian-penelitian ini menemukan sensitifitas antara 67,2% dan 94,3% dan spesifitas antara 33,0% dan 93,9%. Dalam penelitian kami CRP berkinerja lebih baik dibanding PCT sebagai sebuah penanda diagnostik untuk infeksi dan sepsis.
Sebuah penanda diagnostik dari penyakit manapun harus memberikan informasi yang bermanfaat kepada dokter untuk meningkatkan kemungkinan pendiagnosaan apakah penyakit benar-benar ada atau penyakit sebenarnya tidak ada. Karena perawatan antibiotik yang cepat dan efektif penting dalam perawatan pasien yang mengalami infeksi dan sepsis, maka setiap penanda diagnostik baru untuk nfeksi harus memiliki kesensitifan yang tinggi, sehingga sebanyak mungkin pasien terinfeksi didiagnosa sedini mungkin. Ini bisa mengarah pada penggunaan antibiotik secara berlebihan karena spesifitas yang lebih rendah, tetai dalam hal konsekuensi untuk pasien kami menganggap ini kurang penting dibanding penghentian antibiotik dari pasien yang terinfeksi.
Data penelitian kami menunjukkan bahwa LBP (nilai penggal 20 µg/mL), CRP (nilai penggal 30 mg/L) dan IL-6 (nilai penggal 16,3 pg/mL) sebanding dalam hal kemampuan diagnostiknya dalam mendiagnosa infeksi. Kesensitifan yang tinggi dan spesifitas yang tinggi juga merupakan kualitas penting yang harus diperlukan dari setiap penanda diagnostik baru yang membedakan antara SIRS tanpa infeksi dan sepsis. Data penelitian kami menunjukkan bahwa IL-6 dengan nilai penggal 25 pg/mL memiliki kemampuan diagnostik terbaik dalam mendiagnosis sepsis. Dengan nilai penggal ini, IL-6 memiliki sensitifitas dan spesifitas sekitar 80%. Sebuah penanda diagnostik potensial yang baru juga bisa meiliki kualitas dalam mengidentifikasi pasien-pasien yang tidak terinfeksi dengan atau tanpa SIRS. Ini akan memerlukan spesifitas yang tinggi. Data penelitian kami menunjukkan bahwa CRP (nilai penggal 100 mg/L) dan IL-6 (nlai penggal 50 pg/L) memiliki kualitas terbaik dalam mengidentifikasi pasien-pasien yang tidak terinfeksi. Dengan nilai-nilai penggal ini CRP dan IL-6 memiliki sensitifitas yang lebih tinggi dari 58% dan spesifitas lebih dari 88% dalam mendiagnosa infeksi.
Kesimpulan
Data dari penelitian-penelitian sebelumnya dan dari penelitian kami menunjukkan bahwa penanda-penanda yang diuji dalam penelitian kali ini bisa memiliki kualitas uji yang berbeda tergantung pada populasi penelitian. Penting untuk mencermati secara terpisah kualitas tes pada populasi unit perawatan intensif yagn didominasi oleh syok septik/sepsis parah, dan mereka yang terdapat dalam populasi penyakit dalam, yang didominasi oleh sepsis yang lebih ringan. Data kami menunjukkan bahwa PCT tidak memiliki peranan diagnostik pada pasien dengan infeksi/sepsis ringan yang dirujuk ke Bagian Penyakit Dalam. IL-6, CRP dan LBP tampak memiliki manfaat yang seimbang sebagai penanda infeksi diagnostik dalam penelitian kami. Ketiganya berkinerja lebih baik dibanding PCT, tetapi semua merupakan penanda yang relatif buruk untuk infeksi dengan sensitifitas/spesifitas dibawah 80% dengan nilai penggal yang dipilih. IL-6, LBP dan CRP terlihat lebih baik sebagai penanda sepsis diagnostik dibanding dengan PCT. Hanya IL-6 yang mencapai sensitifitas dan spesifitas sekitar 80% dalam mendiagnosa sepsis dengan nilai penggal 25 pg/mL.
Comments
Post a Comment