Perbandingan linezolid dan vankomisin untuk pengobatan infeksi-infeksi yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus resisten-methicillin di Jepang

Friday, December 11, 2009

Abstrak

Tujuan: Untuk membandingkan efikasi dan keamanan linezolid dan vankomisin dalam pengobatan infeksi Staphylococcus aureus resisten-methicillin (MRSA) di Jepang.

Metode: Pasien dengan pneumonia nosokomial infeksi kulit dan infeksi jaringan halus atau sepsis yang disebabkan oleh MRSA dikelompokkan menjadi dua kelompok dimana salah satu kelompok mendapatkan linezolid (600 mg setiap 12 jam) atau vankomisin (1 g setiap 12 jam).

Hasil: Sebanyak seratus pasien mendapatkan linezolid dan 51 mendapatkan vankomisin dengan hasil yang dievaluasi pada akhir terapi (EOT) dan pada follow-up (FU) 7-14 hari selanjutnya. pada EOT, tingkat keberhasilan klinis pada populasi yang dapat dievaluasi adalah masing-masing 62,9% dan 50,0% untuk linezolid dan vankomisin; dan tingkat pemberantasan mikrobiologi masing-masing adalah 79,0% dan 30,0% pada kedua kelompok (P < 0,0001). Pada FU, tingkat keberhasilan klinis adalah 36,7% untuk kedua kelompok dan tingkat pemberantasan mikrobiologis masing-masing adalah 46,8% dan 36,7%. Anemia reversibel (13%) dan thrombositopenia (19%) dilaporkan lebih sering pada pasien linezolid; analisis laboratorium menunjukkan penurunan jumlah trombosit disertai penyembuhan penuh dengan FU. Jumlah trombosit rata-rata pada pasien linezolid yang mengalami trombositopenia adalah 101.000/mm3. Jumlah trombosit yang secara signifikan lebih rendah (<50.000/mm3) ditemukan lebih sering pada pasien yang mendapatkan vankomisin dibanding pada pasien linezolid (6% berbanding 3%). Perubahan rata-rata kadar hemoglobin antara kedua kelompok tidak berbeda.

Kesimpulan: Lenzolid sama efektifnya dengan vankomisin untuk pengobatan infeksi-infeksi MRSA dan bisa lebih efektif dibanding vankomisin dalam mencapai pemberantasan mikrobiologis. Efek samping hematologis dilaporkan lebih sering pada pasien yang diobati dengan linezolid; analisis data laboratorium menunjukkan kecenderungan reversibel terhadap jumlah trombosit yang lebih rendah.

Kata kunci: MRSA, infekso nosokomia, terapi


Pendahuluan

Staphylococcus aureus yang resisten methicillin (MRSA) merupakan patogen nosokomial utama di seluruh dunia. Di jepang, kasus infeksi MRSA parah yang didapatkan di rumah sakit mulai dilaporkan sejak pertengahan 1980an. Saat ini, jumlah pasien dengan infeksi MRSA di Jepang diperkirakan sekitar 300.000 dengan kejadian MRSA di rumah sakit sekitar 60%. Surveilans pasien rawat inap pada klinik terpilih yang dilakukan oleh Surveilans Infeksi Nosokomial Jepang (JANIS) of Ministry of Health, Labour and Welfare menunjukkan bahwa 92,7% infeksi dengan bakteri yang resisten obat adalah MRSA, dan ada lebih dari 46,5 kasus per klinik infeksi MRSA yang dilaporkan pada tahun 2003, meningkat dari 24,9 kasus per klinik di tahun 1993. Shimada dkk. melaporkan isolat-isolat bakteri dari 16 rumah sakit Jepang di tahun 2002; dari 578 total isolat yang dilaporkan, 77 adalah S. aureus, diantaranya 43 adalah MRSA (55,8%). Kejadian infeksi di rumah sakit telah stabil selama 5 tahun terakhir pada jumlah sekitar 0,8 infeksi MRSA per 100 perujukan ke rumah sakit.

Di Jepang, arbekacin, vankomisin dan teicoplanin saat ini telah disetujui digunakan dalam pengobatan infeksi MRSA. Akan tetapi, ketiga obat ini memiliki cakupan terapeutik yang sempit dan memerlukan pemantauan obat terapeutik, khususnya pada pasien-pasien yang mengalami disfungsi ginjal. Efek samping potensial dari vankomisin mencakup toksisitas ginjal dan sindrom “red-man”. Teicoplanin memiliki kelebihan dibanding vankomisin, seperti waktu-paruh lebih lama yang memungkinkan pemberian dosis satu kali sehari dan lebih sedikit reaksi berbahaya. Akan tetapi, teicoplanin memiliki angka pengikatan protein 90%, yang bisa mengganggu efikasi terapeutik pada beberapa kasus. Turunan-turunan bakteri yang resisten terhadap arbekacin telah dilaporkan di Jepang.

Karena prevalensi enterococcus resisten-vankomisin (VRE) dan keberadaan gen resistensi vankomisin dalam plasmid, munculnya S. aureus yang resisten vankomisin (VRSA) tidak dapat dihindari. Sebetulnya, 199 pasien dengan infeksi VRE telah dilaporkan di Jepang sejak 2000. Lebih lanjut, turunan-turunan S. aureus resisten intermediet-vankomisin (VISA) dan MRSA resisten vankomisin imbas antibiotik β-laktam telah dilaporkan di rumah sakit-rumah sakit di Jepang, tetapi beberapa kasus telah dilaporkan di Amerika Serikat. Antibiotik-antibiotik baru yang efektif terhadap bakteri yang resisten-vankomisin diperlukan.

Linezolid memiliki aktivitas in vitro terpercaya terhadap staphylococcus dan streptococcus yang resisten methicillin dan yang peka methicillin. Obat ini diberikan secara intravena (iv) atau sebagai dosis oral, yang memungkinkan perubahan dari terapi iv ke terapi oral setelah perbaikan klinis awal. Karena mekanisme aksi berbeda untuk oksazolidinon dan glikopeptida, maka isolat-isolat yang resisten terhadap vankomisin peka secara merata terhadap linezolid, dan linezolid juga menunjukkan efikasi terhadap isolat-isolat yang resisten ini pada model mencit. Telah ada beberapa laporan tentang keberhasilan penggunaan linezolid untuk infeksi MRSA setelah komplikasi pengobatan dengan arbekacin, vankomisin atau teicoplanin di Jepang.

Penelitian ini dirancang untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan linezolid untuk pengobatan pasien-pasien Jepang yang mengalami infeksi MRSA nosokomial. Vankomisin dipilih sebagai pembanding karena merupakan obat terapeutik standar global untuk infeksi MRSA.

Bahan dan metode

Rancangan penelitian

Penelitian acak, berlabel terbuka, terkontrol pembanding, dan dilakukan dibanyak rumah sakit ini dilaksanakan mulai dari Oktober 2001 sampai Januari 2004 pada 84 lokasi di Jepang. Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan linezolid dengan vankomisin dalam pengobatan pasien yang mengalami pneumonia terkait MRSA yang diduga atau yang telah dipastikan, infeksi kulit dan jaringan-lunak yang parah (cSSTI) atau sepsis. Akan tetapi, penelitian ini tidak dirancang untuk menunjukkan ekivalensi atau superioritas statistik. Badan Review Institusional atau Independent Ethics Committee pada masing-masing lokasi penelitian menyetujui protokol penelitian. Sebelum pendaftaran, izin tertulis diperoleh dari semua pasien atau dari wali jika pasien tidak mampu menandatangani surat perizinan.

Populasi penelitian

Pasien yang mengalami pneumonia, cSSTI atau sepsis didaftar dalam penelitian ini dan diacak dengan perbandingan 2:1 untuk mendapatkan linezolid atau vankomisin selama 7-28 hari. Kriteria inklusi dan eksklusi umum dan yang spesifik infeksi disebutkan pada Tabel 1. Semua terapi sebelumnya dalam 14 hari sejak dimulai pemberian dan terapi antimikroba tambahan dicatat.

Pengobatan

Pasien diacak untuk mendapatkan apakah linezolid 600 mg iv atau oral atau vankomisin 1g iv, masing-masing diberikan setiap 12 jam. Peneliti menilai kapan cocok untuk mengganti linezolid oral setelah minimal 3 hari perawatan iv. Kadar dan interval dosis vankomisin disesuaikan dengan memantau konsentrasi obat darah pada pasien-pasien yang mengalami gangguan ginjal, dan pada pasien lanjut usia. Durasi perawatan adalah 7-21 haru untuk penumonia dan cSSTI dan 7-28 hari untuk sepsis.

Pasien bisa mendapatkan aztreonam atau gentamisin (atau amino-glikosida lainnya tanpa aktivitas terhadap MRSA yang diisolasi) untuk cakupan bakteri Gram-negatif. Jika patogen resisten terhadap aztreonam dan/atau gentamicin, pasien bisa mendapatkan antibiotik lain sesuai keputusan peneliti, tetapi obat ini tidak bisa efektif terhadap MRSA pasien yang diisolasi.

Variabel-variabel efikasi

Pasien-pasien dievaluasi pada akhir terapi (EOT) dan pada evaluasi follow-up (FU), 5-16 hari pasca-perawatan. Variabel-variabel efikasi primer merupakan hasil akhir klinis dan hasil akhir mikrobiologi. Variabel-variabel efikasi sekunder mencakup temuan-temuan klinis dan gejala-gejala, suhu badan dan jumlah darah putih, ukuran lesi untuk pasien dengan cSSTI, dan merangkum hasil radiograf-radiograf dada atau hasil CT scan untuk pasien yang mengalami pneumonia.

Empat populasi ditentukan untuk analisis dalam penelitian ini dan merupakan: (1) populasi yang taat pengobatan (ITT), semua pasien yang mendapatkan satu atau lebih dosis untuk pengobatan penelitian; (2) populasi yang dapat dievaluasi secara klinis (CE), pasien dalam populasi ITT yang memenuhi kriteria pendataran, tidak mendapatkan terapi antibiotik sebelum dimulainya penelitian yang dilanjutkan selama penelitian (penggunaan antibiotik sebelumnya yang dihentikan pada awal penelitian dapat diterima), mendapatkan obat penelitian selama sekurang-kurangnya 2 hari dan 4 dosis jika kegagalan klinis atau dosis 5 hari dan 10 dosis jika penyembuhan klinis, sekurang-kurangnya 80% memenuhi pengobatan penelitian, tidak mendapatkan antibiotik lain yang berpotensi efektif terhadap MRSA untuk mengobati efek berbahaya (AE) atau penyakit yang ada selama periode penelitian, dan memerlukan penilaian FU; (3) populasi dengan ketaatan pengobatan yang berubah (MITT), semua pasien dalam populasi ITT dengan patogen terkonformasi kultur (S. aureus) pada awal penelitian; dan (4) populasi yang dapat dievaluasi secara mikrobiologi, semua pasien dalam populasi CE dengan S. aureus terkonfirmasi kultur pada awal penelitian dan patogen awal tidak resisten terhadap pengobatan penelitian. Analisis untuk populasi MITT dan ME dilakukan pada pasien-pasien dimana MRSA dideteksi (MITT-MRSA dan ME-MRSA, masing-masing). Populasi ME-MRSA adalah populasi utama untuk analisis efikasi.

Hasil-akhir klinis ditentukan pada kunjungan EOT dengan tiga kategori yaitu sembuh, membaik, atau gagal. Tingkat keberhasilan pada EOT didefinisikan sebagai jumlah penyembuhan dan perbaikan dibagi dengan jumlah pengobatan, perbaikan dan kegagalan. Sembuh didefinisikan sebagai pemulihan tanda-tanda dan gejala-gejala klinis infeksi ketika dibandingkan dengan pada awal penelitian; perbaikan didefinisikan sebagai perbaikan pada dua atau lebih tanda dan gejala klinis infeksi jika dibandingkan dengan pada awal penelitian; gagal didefinisikan sebagai presistensi atau progresi tanda-tanda dan gejala-gejala pada awal penelitian; dan tidak pasti didefinisikan sebagai tidak mampu diteliti. Pada FU, hasil akhir klinis ditentukan pada tiga kategori, yaitu: sembuh, gagal, atau tidak pasti. Tingkat penyembuhan pada FU didefinisikan sebagai jumlah penyembuhan dibagi dengan jumlah penyembuhan dan kegagalan. Tingkat keberhasilan klinis pada kedua kelompok menunjukkan hasil-akhir otomatis untuk kegagalan bagi pasien yang mendapatkan antimikroba yang dilarang sebelum FU.

Karena perbedaan standar di Jepang untuk perawatan rumah sakit, informasi tentang durasi tinggal dirumah sakit tidak dapat dikumpulkan.

Analisis laboratorium

Spesimen-spesimen untuk Gram stain dan kultur diperoleh dari semua pasien, terkecuali pasien dengan sepsis, pada saat dimasukkan dalam penelitian. Jika hasil uji mikrobiologi negatif, maka pengobatan uji masih bisa dilanjutkan selama perbaikan klinis dibuktikan. Uji-uji laboratorium dilakukan dengan Mitsubishi-Kagaku Bio Chemical Labroatories, Inc. Uji standar yang dilakukan mencakup hematologi, kimia dan mikrobiologi.

Analisis keamanan

Analisis keamanan dilakukan pada populasi ITT. Tanda-tanda penting, AE dan nilai-nilai laboratorium klinis dievaluasi. AE dikelompokkan menjadi tiga kategori yaitu ringan, sedang atau parah dan dianggap terkait atau tidak terkait dengan pengobatan penelitian berdasarkan penilaian peneliti.

Analisis statistik

Perbandingan antara kelompok perlakuan pada EOT dan FU dilakukan dengan menggunakan uji X2. Disamping itu, 95% CI dihitung untuk perbedaan tingkat keberhasilan/penyembuhan dan tingkat pemberantasan patogen. Kejadian AE dibandingkan antara kelompok-kelompok perlakuan dengan menggunakan uji X2. Untuk nilai-nilai laboratorium klinis dan tanda-tanda vital, uji t berpasangan digunakan untuk mengevaluasi perubahan-perubahan dalam kelompok perlakuan dari waktu ke waktu. Rata-rata perubahan dari sejak awal penelitian dibandingkan antara semua kelompok dengan menggunakan analisis ANOVA.

Hasil

Karakteristik demografi dan karakteristik awal penelitian

Dari 154 pasien yang direkrut dalam penelitian ini, 151 pasien mendapatkan obat penelitian dan terdiri dari populasi ITT (linezolid, n = 100; vankomisin, n = 51). Demografi kedua kelompok perlakuan cukup mirip (Tabel 2). Populasi CE mencakup 93 pasien dalam kelompok linezolid dan 47 pasien dalam kelompok vankomisin. Populasi MITT-MRSA terdiri dari 71 dan 34 pasien pada masing-masing kelompok perlakuan. Dalam kelompok ME-MRSA (populasi efikasi primer), 62 pasien mendapatkan linezolid dan 30 pasien mendapatkan vankomisin (Tabel 2). Sebanyak 71% dan 62,7% pasien dalam kelompok linezolid dan kelompok vankomisin, menyelesaikan penelitian.

Lama pengobatan yang lazim untuk infeksi spesifik adalah 10-21 hari untuk pneumonia dan sCSTI, dan 10-28 hari untuk sepsis. Durasi rata-rata pengobatan adalah 10,9 ± 5,0 hari (kisaran, 1-28 hari) dan 10,6 ± 5,1 hari (kisaran, 1-22 hari) pada kelompok linezolid dan pada vankomisin. Sebanyak 17 pasien beralih dari linezolid iv ke terapi oral; pada pasien-pasien ini, total rata-rata durasi pengobatan adalah 13,4 ± 4,3 hari (kisaran, 7-22 hari).

Hasil akhir klinis

Pada EOT, tingkat keberhasilan klinis secara keseluruhan dalam populasi ME-MRSA adalah 62,9% dan 50,0% untuk kelompok linezolid dan kelompok vankomisin, masing-masing (P = 0,24; Tabel 3). Pada pasien dengan pneumonia, tingkat keberhasilan adalah 60,0% (21/53) pada kelompok linezolid dan 47,4% (9/19) pada kelompok vankomisin (P = 0,37). Pada pasien dengan  cSSTI, tingkat keberhasilan adalah 77,8% (14/18) dan 60,0% (6/10; P = 0,32) dalam kelompok linezolid dan vankomisin, masing-masing. Pada pasien dengan sepsis tinggi, tingkat keberhasilan adalah 44,4% pada kelompok linezolid. Hanya satu pasien dalam kelompok vankomisin yang mengalami sepsis, dan hasil akhirnya dinilai sebagai gagal pada titik evaluasi EOT dan FU.

Pada FU, tingkat penyembuhan klinis keseluruhan dalam populasi ME-MRSA adalah 36,7% untuk kedua kelompok (Tabel 3). Pada pasien dengan pneumonia, tingkat penyembuhan pada follow-up dalam kedua kelompok adalah 32,4% (11/34) dan 31,6% (6/19), masing-masing. Pada pasien dengan cSSTI, tingkat penyembuhan adalah 52,9% (9/17) dan 50,0% (5/10) untuk linezolid dan vankomisin, masing-masing. Pada pasien dengan sepsis, tingkat penyembuhan pada follow-up adalah 22,2% (2/9) dalam kelompok linezolid.

Secara keseluruhan dalam populasi ME-MRSA, linezolid lebih berhasil dalam mengobati pneumonia dan cSSTI dibanding vankomisin (Gambar 1). pada populasi ITT, tingkat penyembuhan adalah 48,4% (45/93) dalam kelompok linezolid dibanding dengan 30,6% (15/49) pada kelompok vankomisin (P = 0,04) pada titik evaluasi follow-up.

Hasil akhir mikrobiologis

Semua isolat dari MRSA peka terhadap linezolid dan vankomisin, dengan tidak ada MIC ≥4 mg/L yang dilaporkan. Ringkasan distribusi MIC pada awal penelitian ditunjukkan pada Tabel 4. Tidak ada hubungan antara efikasi atau kegagalan dan MIC. Hanya ada satu isolat pada awal penelitian dengan nilai MIC 2 mg/L, dalam kelompok linezolid, dan pasien ini memiliki hasil akhir yang tidak berhasil. Tidak ada kemunculan resisten baik terhadap linezolid atau vankomisin yang terjadi selama penelitian.

Pada titik evaluasi EOT, tingkat pemberantasan mikrobiologis dalam populasi ME-MRSA adalah 79,0% dan 30,0% pada kelompok linezolid dan vankomisin, masing-masing (P < 0,0001). Pada pasien dengan pneumonia, tingkat pemberantasan patogen adalah 71,4% (25/35) dan 26,3% (5/19; P = 0,0014), dan pada pasien dengan cSSTI, tingkat pemberantasan adalah 94,4% (17/18) dan 40,0% (4/10; P = 0,0014) dalam kelompok linezolid dan vankomisin, masing-masing. Pemberantasan patogen adalah 77,8% (7/9) pada pasien dengan sepsis dalam kelompok linezolid. Hanya ada satu pasien dengan sepsis dalam kelompok vankomisin, dan pemberantasan patogen tidak ditemukan pada titik evaluasi manapun.

Pada titik evaluasi follow-up, tingkat pemberantasan mikrobiologis secara keseluruhan pada populasi ME-MRSA adalah 46,8% dan 36,7% (P = 0,36) untuk kelompok linezolid dan vankomisin, masing-masing (Gambar 2). pada follow-up, pada pasien dengan pneumonia, tingkat pemberantasan patogen adalah 37,1% (13/35) dan 36,8% (7/19), dan pada pasien dengan cSSTI, nilainya adalah 72,2% (13/18) dan 40,0% (4/10; P = 0,09) untuk kelompok linezolid dan vankomisin, masing-masing. Pemberantasan patogen adalah 33,3% (3/9) pada pasien-pasien dengan sepsis dalam kelompok linezolid.

Keamanan

Total 156 kejadian berbahaya terkait perawatan (AE) ditemukan pada 55% (55/100) dari pasien linezolid dan 40 AE diamati pada 43,1% (22/51) pasien vankomisin.

Anemia (13%) dan thrombositopenia (19%) dilaporkan sebagai AE yang lebih sering pada pasien yang dirawat dengan linezolid dibanding pada pasien yang diobati dengan vankomisin (2%) (P < 0,05; Tabel 5). Semua kasus ini cukup ringan dan dapat sembuh. Pada kelompok linezolid, pemulihan jumlah trombosit terjadi pada follow up, dan tidak ada perbedaan signifikan menurut statistik yang ditemukan antara kelompok-kelompok perawatan. Jumlah trombosit sering meningkat selama periode perawatan pada kelompok vankomisin tetapi kembali ke kada awal saat follow-up (Gambar 3). Jumlah trombosit rata-rata pada pasien linezolid dengan AE thrombositopenia adalah 101.000/mm3. Jumlah trombosit yang sangat rendah (< 50.000/mm3) setelah dimasukkan di penelitian ditemukan pada 6% (3/51) pasien vankomisin dan 3% (3/100) pasien linezolid. Penurunan yang signifikan secara statistik dari kadar awal pada hemoglobin, hematokrit dan sel darah merah ditemukan pada EOT dan FU di kedua kelompok perlakuan, dengan kadar penurunan yang sebanding dengan kelompok perawatan (Tabel 6). Tidak ada perbedaan AE terkait perdarahan yang ditemukan antara kelompok linezolid dan kelompok vankomisin. Abnormalitas fungsi ginjal dilaporkan lebih sering pada pasien vankomisin (9,8%) dibanding pada pasien linezolid (1%; P < 0,05).

Kejadian-kejadian berbahaya yang serius (SAE) tanpa memperhitungkan hubungan sebab-akibat ditemukan pada 19% pasien linezolid dan 13,7% pasien vankomisin. Terdapat 10 SAE terkait perawatan yang ditemukan pada 9 pasien pada kelompok linezolid. Ini adalah pancytopenia, thrombositopenia dan gagal ginjal (dua kejadian masing-masing); dan edema menyeluruh, hipokalemia, hiponatremia dan pneumonia itnerstitial. Pada kelompok linezolid dan kelompok vankomisin, masing-masing, 14% dan 13,7% pasien meninggal pada follow-up. Kebanyakan SAE dan AE yang menghasilkan kematian adalah gangguan pernapasan termasuk pneumonia. Kematian yang terkait dengan pengobatan dilaporkan pada satu subjek di masing-masing kelompok perlakuan, dengan kedua pasien yang meninggal akibat pneumonia interstitial.

AE menghasilkan penghentian pengobatan pada 25,0% (25/100) pasien linezolid dan 19,6% (10/51) pasien vankomisin. Dari nilai ini, AE dianggap terkait dengan pengobatan penelitian yang ditemukan pada 16 (16,0%) pasien linezolid dan 7 (13%) pasien vankomisin.

Pembahasan

Penelitian ini, yang dilakukan di Jepang, membandingkan linezolid dengan vankomisin dalam pengobatan infeksi-infeksi MRSA. Penelitian ini memanfaatkan desain label-terbuka karena kesulitan dalam melakukan penyamaran; vankomisin bisa tidak diberikan lewat oral dan memerlukan pemantauan kadar dan penyesuaian dosis. Usia rata-rata pasien adalah lebih dari 67 tahun dan rerata berat badan adalah 53 kg pada kedua kelompok perlakuan, sehingga memandakan populasi penelitian yang relatif tua dan kecil. Linezolid efektif seperti vankomisin untuk pengobatan infeksi-infeksi MRSA, Hasil akhir klinis cukup mirip pada EOT dan FU pada kedua kelompok perawatan. Lebih lanjut, linezolid jauh lebih efektif dalam pemberantasan mikrobiologi dibanding vankomisin pada EOT, walaupun efikasi sebanding pada kunjungan follow-up. Hasil yang diperoleh tidak jauh beda antara kelompok perawatan pada pasien dengan pneumonia dan cSSTI, tetapi tidak ada perbandingan yang dilakukan untuk pasien-pasien sepsis karena jumlah pasien yang kecil pada kelompok vankomisin.

Trial-trial klinis dengan linezolid di seluru dunia telah melaporkan aktivitas terhadap infeksi MRSA. Linezolid menghasilkan tingkat kelangsungan hidup dan tingakt penyembuhan klinis yang jauh lebih baik dibanding vankomisin pada pasien-pasien yang mengalami pneumonia nosokomial akibat MRSA. Linezolid ekivalen dengan vankomisin dalam pengobatan cSSTI dan menunjukkan tingkat keberhasilan mikrobiologis yang lebih baik dalam pengobatan subjek pasien dengan cSSTI yang disebabkan oleh MRSA. Penelitian kali ini menunjukkan bahwa pada pasien dengan cSSTI, tingkat pemberantasan EOT jauh lebih tinggi pada kelompok linezolid dibanding pada kelompok vankomisin (94,4% berbanding 40,0%; P = 0,0014). Lebih lanjut, linezolid terbukti lebih baik dibanding vankomisin dalam pengobatan pasien dengan infeksi tempat-bedah yang terinfeksi MRSA. Trial pada orang-orang Jepang kali ini tidak dirancang untuk menunjukkan bagaimana kebaikan dalam pengobatan infeksi MRSA dibanding dengan vankomisin, tetapi data-data dari trial di negara lain menunjukkan bahwa linezolid memang lebih baik dari vankomisin.

Distribusi MIC vankomisin relatif ketat, dengan semua isolat pada awal penelitian memiliki MIC 0,5 – 2,0 mg/L; hanya satu isolat pada pasien yang diobati dengan linezolid yang memiliki MIC 2,0 mg/L. Walaupun tingkat keberhasilan klinis lebih rendah pada pasien yang diobati dengan vankomisin dengan MIC vankomisin yang lebih tinggi (1,0 mg/L), jumlah pasien tidak mencukupi untuk membuat kesimpulan tentang MIC dan hasil akhirnya.

Jumlah AE keseluruhan cukup mirip pada kelompok perawatan linezolid dan kelompok perawatan vankomisin. Thrombositopenia dilaporkan lebih sering pada pasien yang diobati dengan linezolid, dan analisis data lab kuantitatif menguatkan kecenderungan terhadap jumlah trombosit lebih rendah yang reversibel setelah diselesaikan perawatan dan menyebabkan tidak ada dampak klinis yang serius. Lebih lanjut, analisis data lab menunjukkan tidak ada perbedaan perubahan hemoglobin pada dua kelompok perawatan. Baru-baru ini, laporan myelosupresi yang terkait dengan penggunaan linezolid pada penelitian-penelitian terkontrol non-komparatif menyegerakan beberapa peneliti untuk menganalisis banyak data untuk mengetahui efek linezolid atau vankomisin. Salah satu penelitian menilai 686 pasien yang mengalami pneumonia nosokomial yang mendapatkan linezolid atau vankomisin, dan tidak ada obat yang ditemukan meningkatkan risiko thrombositopenia. Trombositopenia yang signifikan secara klinis tidak umum dalam analisis, dan linezolid tidak terkait dengan risiko trombositopenia yang lebih besar atau perdarahan pada pasien yang sakit serius dibanding dengan vankomisin. Dalam sebuah meta-analisis, data dari lebih 2000 pasien yang diobati dengan linezolid dan yang diobati dengan kontrol dari tujuh penelitian registrasi Phase 3 dianalisis untuk mengetahui bukti myelosupresi. Jumlah trombosit lebih rendah ditemukan pada 2,2% dari pasien linezolid dan 1,2% dari pasien pembanding. Perubahan-perubahan ini konsisten dengan myelosupresi ringan, reversibel, dan dependen durasi, yang normalnya ditemukan dengan durasi perawatan yang lebih dari 2 pekan. Jumlah hemoglobin lebih rendah ditemukan pada 4,8% pasien linezolid dan 4,5% pasien pembadning. Dalam 6 bulan pertama surveilans pasca-pemasaran, abnormalitas-abnormalitas hematologi dilaporkan pada 0,1% dari pasien yang diobati linezolid, tetapi tidak ada diskrasia darah ireversibel yang dilaporkan. Dengan bantuan data kami dan penelitian-penelitian ini, kami merekomendasikan penggunaan uji hematologis secara rutin pada pasien-pasien yang mendapatkan linezolid untuk meminimalisir komplikasi thrombositopenia.

Kejadian infeksi MRSA di Jepang cukup tinggi, dengan angka infeksi di rumah sakit yang mencapai 60%; masalah juga terdapat di seluruh dunia yang mencakup Inggris dan yunani (lebih dari 40%), walaupun negara-negara Eropa lainnya memiliki angka infeksi yang jauh lebih rendah (<1%) di Belanda, Denmark dan Swedia). Di Amerika Serikat, jumlah infksi nosokomial dengan bakteri yang resisten methicillin mendekati 40%. Lebih lanjut, MRSA yang didapatkan dari lingkungan komunitas menjadi masalah yang semakin penting dengan morbiditas dan mortalitas yang terkait. Munculnya turunan bakteri yang resisten intermediet-vankomisin  telah dilaporkan di Asia, termasuk di India, Korea Selatan, Jepang, Filipina, Singapura, Thailand dan Vietnam. Lebih khusus, VISA dan infeksi S. aureus intermediet-vankomisin heterogen (hVISA) telah dilaporkan di Thailand dan Korea dan Jepang walaupun lebih banyak penelitian yang telah menunjukkan hVISA bisa kurang menimbulkan masalah di Jepang dibanding yang diperkirakan sebelumnya. Turunan-turunan VISA cukup langka, tetapi infeksi VISA, dimana sub-populasi bakteri resisten terhadap vankomisin, lebih umum, dengan sampai 5% sampai 20% MRSA yang dianggap sebagai hVISA. Pada saat ini, satu-satunya tempat dimana kasus CRSA telah dilaporkan adalah di Amerika Serikat, tetapi laporan-laporan dari seluruh dunia tidak dapat dihindarkan. Munculnya bakteri yang resisten menekankan perlunya membuat antibiotik baru untuk pengobatannya.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini menemukan bahwa linezolid sama efektifnya dengan vankomisin untuk pengobatan pasien yang mengalami pneumonia, cSSTI dan sepsis yang disebabkan oleh MRSA dan bisa lebih efektif dibanding vankomisin dalam mencapai pemberantasan mikrobiologis. Thrombositopenia terkait dengan penggunaan linezolid, tetapi cukup ringan dan dapat disembuhkan setelah menyelesaikan perawatan dan tidak memiliki implikasi klinis yang serius.

0 comments:

Post a Comment

BlueDEX Ads
 
Bloggerized by Blogger Template