Efek jangka panjang metformin terhadap parameter-parameter metabolik dalam sindrom ovarium polycystis (PCOS)

Thursday, November 19, 2009

Abstrak

Resistensi terhadap insulin merupakan sebuah ciri utama dari sindrom ovarium polycystis (PCOS) dan bisa meningkatkan risiko kardiovaskular. Karena resistensi terhadap insulin, sindrom metabolik lebih prevalen pada wanita yang mengalami PCOS dibanding dengan wanita yang tidak mengalami. Metformin memperbaiki profil metabolik pada PCOS dalam penelitian-penelitian jangka pendek yang telah dilakukan. Dalam penelitian kali ini, kami mengevaluasi efek jangka panjang metformin terhadap parameter-parameter metabolik pada wanita yang mengalami PCOS selama perawatan rutin tanpa diet terkontrol. Kami melakukan review grafik medis dari 70 wanita penderita PCOS yang mendapatkan metformin dari sebuah klinik endokrin akademik. Faktor-faktor risiko metabolik dibandingkan sebelum dan setelah pengobatan metformin. Trend waktu dari parameter-parameter metabolik ini juga dianalisis. Setelah follow-up rata-rata 36,1 bulan dengan pengobatan metformin, perbaikan diamati untuk BMI (-1,09 ± 3,48 kg/m2, p = 0,0117), tekanan darah diastolik (-2,69 ± 10,35 mmHg, p = 0,0378), dan kolesterol HDL (+5,82 ± 11,02 mg/dL, P < 0,0001). Prevalensi sindrom metabolik berkurang dari 34,3% pada awal menjadi 21,4% (p = 0,0495). Perjalanan penurunan BMI setelah pengobatan dengan metformin jauh lebih jelas pada wanita PCOS yang mengalami sindrom metabolik pada awal penelitian, dibadning dengan wanita yang tidak mengalami sindrom emtabolik (p = 0,0369 untuk interaksi). Sebagai kesimpulan, metformin meningkatkan profil metabolik wanita dengan PCOS selama lebih dari 36,1 bulan, khususnya pada kolesterol HDL, tekanan darah diastolik dan BMI.

Kata kunci
Sindrom ovarium polycystis, metformin, sindrom metabolik, faktor risiko kardiovaskular


Pendahuluan

Sindrom ovarium polycystis (PCOS) merupakan sebuah gangguan umum yang mengenai sekitar 6-10% wanita usia produktif, dan merupakan penyebab utama ketidaksuburan wanita di Amerika Serikat. Bukti yang ada sekarang menunjukkan bahwa resistensi insulin, dan hiperinsulinemia yang ditimbulkan, merupakan ciri penting dari PCOS. Hiperinsulinemia tampaknya memegang peranan patogenik penting dalam hiperandrogenisme wanita gemuk dan kurus yang mengalami PCOS. Kemungkinan karena resistensi insulin yang terkait dengan gangguan ini, wanita dengan PCOS berisiko meningkat untuk mengalami diabetes tipe 2, dislipidemia, hipertensi, dan atherosklerosis.

Resistensi insulin juga dianggap memegang peranan penting dalam terjadinya sindrom metabolik. NCEP (ATP III) mendefinisikan sindrom metabolik pada wanita sebagai terpenuhinya sekurang-kurangnya tiga dari lima kriteria berikut: lingkar pinggang lebih dari 88 cm; tekanan darah tepat atau diatas 130/85 mmHg; glukosa serum saat berpuasa sekurang-kurangnya 5,55 mmol/L; trigliserida sekurang-kurangnya 1,7 mmol/L; dan kolesterol HDL kurang dari 1,3 mmol/L. Sindrom metabolik terkait dengan peningkatan risiko diabetes, penyakit kardiovaskular, dan mortalitas kardiovaskular. Prevalensi sindrom metabolik sesuai definisi NCEP (ATP III) pada wanita yang mengalami PCOS telah dilaporkan antara 33% sampai 46%. Sebaliknya, dikalangan wanita usia reproduktif dari populasi umum, yang didapatkan dari surveni NHANES, sindrom metabolik yang sesuai definisi NCEP (ATP III) terdapat pada 6% wanita yang berumur 20-29 tahun dan 15% dari wanita yang berumur 30-39 tahun. Dengan demikian, prevalensi sindrom metabolik jauh lebih tinggi pada wanita yang mengalami PCOS dibanding dengan wanita yang tidak terkena.

Metformin yang menimbulkan kepekaan terhadap insulin telah terbukti mengurangi resistensi insulin, menurunkan testosteron bebas serum, meningkatkan globulin pengikat hormon seks serum dan meningkatkan frekuensi ovulasi pada wanita yang mengalami PCOS. Saat ini, metformin merupakan salah satu opsi farmakoterapi utama dalam pengobatan PCOS. Dalam program pencegahan diabetes, metformin mengurangi risiko diabetes dan sindrom metabolik pada individu-individu yang mengalami gangguan toleransi glukosa dan kadar glukosa yang terganggu saat tidak makan. Pada pasien yang mengalami sindrom metabolik tetapi memiliki toleransi glukosa yang normal, metformin telah terbukti meningkatkan fungsi endotelium. Pada wanita dengan PCOS, penelitian-penelitian jangka pendek selama 1 tahun atau kurang telah melaporkan perbaikan signifikan untuk profil metabolik dengan pemberian metformin.

Akan tetapi, sampai sekarang, baru satu penelitian yang telah mengevaluasi efek jangka panjang metformin terhadap sindrom metabolik pada wanita yang mengalami PCOS. Glueck dkk mengevaluasi 74 wanita dengan PCOS yang diobati dengan kombinasi metformin dan diet kontrol selama 4 tahun dan menemukan perbaikan profil metabolik yang kontinyu. Walaupun perubahan gaya hidup merupakan terapi utama untuk semua wanita gemuk yang mengalami PCOS, namun diet terkontrol selama periode waktu yang lama mungkin sulit dicapai pada banyak wanita. Efek jangka panjang metformin, yang diberikan tanpa diet terkontrol, terhadap parameter-parameter metabolik pada PCOS belum dievaluasi.

Tujuan penelitian kali ini adalah untuk mengevaluasi efek jangka panjang metformin terhadap parameter-parameter sindrom metabolik pada wanita yang mengalami PCOS selama perawatan rutin tanpa diet terkontrol. Kami berhipotesis bahwa metformin dapat meningkatkan profil metabolik wanita dengan PCOS selama follow-up yang lama.

Bahan dan Metode

Subjek

Kami mereview grafik medis untuk semua wanita penderita PCOS yang dirujuk ke klinik endokrinologi spesialis di Virginia Commonwealth dari 1 Juli 2000 sampai 1 Juli 2005. Penelitian ini disetujui oleh VCU Institutional Review Board. Diagnosis PCOS ditegakkan dengan menggunakan kriteria yang dibuat pada konferensi National Institute of Child Health and Human Development tahun 1990 tentang PCOS: =< 8 menstruasi per tahun dan bukti biokimia atau bukti biologis tentang hiperandrogenisme, setelah eksklusi penyebab lain seperti disfungsi tiroid, hiperprolaktinemia, sindrom Cushing, tumor pengsekresi androgen, dan hiperplasian adrenal kongenital non-klasik. Kriteria inklusi lainnya mencakup: (1) usia >= 18 tahun; dan (2) pengobatan dengan metformin dan periode follow-up sekurang-kurangnya 6 bulan.

Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka mengalami salah satu dari hal berikut: (1) ada bukti diabetes melitus pada awal penelitian, menurut American Diabetes Association 2003 yakni kadar glukosa plasma saat berpuasa >= 7 mmol/L atau glukosa plasma 2-jam >= 11,1 mmol/L selama OGTT dekstrosa 75; (2) jika penilaian parameter-parameter di awal penelitian (sebelum terapi metformin) atau pada saat follow-up tidak tersedia; (3) penggunaan obat lain yang mempengaruhi sensitifitas insulin atau parameter-parameter metabolik; (4) penurunan berat badan yang dibantu secara medis dengan obat atau prosedur bedah; dan (5) penghentian sendiri dari metformin. Wanita yang sedang menggunakan alat kontrasepsi mulut dan spironolakton tidak dikeluarkan dari penelitian karena banyak wanita dengan PCOS yang mendapatkan obat-obatan ini sebagai bagian dari perawatan medis secara rutin.

Terapi metformin

Dalam klinik, pengobatan metformin dilakukan pada >95% wanita yang didiagnosa mengalami PCOS selama tidak dikontraindikasikan. Sehingga, kemungkinan bias seleksi sangat minimal. Metformin diberikan pada dosis 500 mg sekali sehari, dan kemudian dititrasi secara perlahan sampai dosis maksimal yang dapat ditolerir, biasanya 1.500 sampai 2.000 mg per hari. Semua pasien dengan BMI >= 25 kg/m2 diberikan konseling umum tentang perubahan gaya hidup oleh dokter yang sama selama pertemuan dengan dokter. Nasihat identik diberikan kepada semua pasien, dan pasien-pasien dirujuk ke sumber tertulis yang sama untuk informasi lebih lanjut. Akan tetapi, tidak ada diet khusus atau resimen latihan yang direkomendasikan.

Pengumpulan data

Kami mencatat usia pasien saat presentasi, ras, dan keberadaan riwayat diabetes dalam keluarga untuk keturunan pertama. Disamping itu, tekanan darah, tinggi dan berat badan, profil lipid saat berpuasa (total kolesterol, LDL, HDL dan trigliserida), kadar glukosa plasma saat berpuasa, kadar testosteron bebas dan total, dicatat pada awal penelitian, dan pada masing-masing kunjungan klinis selanjutnya jika tersedia. Pengukuran ingkar pinggang dan paha tidak dimasukkan dalam pengumpulan data kami karena tidak merupakan bagian dari kujungan klinis rutin kebanyakan periode penelitian. Analisis laboratorium dilakukan oleh Clinical Chemistry Laboratory di Virginia Commonwealth University Health System hospital. Testosteron total dan testosteron bebas diukur oleh Labroatory Corporation of America Holdings (LabCorp, Burlington, NC, USA) melalui imunoasai otomatis.

Definisi sindrom metabolik

Hasil utama dari penelitian ini adalah perubahan parameter-parameter sindrom metabolik sebelum dan setelah pengobatan metformin. Kriteria NCEP (ATP III) yang dimodifikasi digunakan untuk menilai sindrom metabolik. Seperti disebutkan sebelumnya, lingkar pinggang tidak tersedia untuk kebanyakan subjek. Kami sebelumnya telah menemukan korelasi antara BMI dan lingkar pinggang untuk wanita PCOS yang mendatang penelitian klinis, yang berasal dari kelompok pasien klinis yang sama dengan yang disebutkan dalam laporan kali ini. Kami menentukan bahwa nilai penggal BMI 32 kg/m2 sesuai dengan lingkar pinggang 88 cm dalam populasi PCOS ini. Dengan demikian, kami mengganti kriteria lingkar pinggang sindrom metabolik dengan BMI 32 kg/m2 dalam penelitian ini.

Analisis statistik

Periode follow-up didefinisikan sebagai durasi mulai dari tanggal pemberian metformin sampai penilaian terakhir terhadap parameter-parameter sindrom metabolik. Semua ariabel kontinyu disajikan sebagia nilai mean dan standar deviasi jika terdistribusi normal. Variabel-variabel kontinyu yang tidak dalam distribusi normal di transformasi log untuk analisis statistik, dan setelah transformasi balik, dilaporkan dalam unit awalnya dengan CI 95%.

Hasil utama yang diinginkan adalah perubahan nilai mean pada masing-masing parameter sindrom emtabolik (BMI, tekanan darah sistolik dandiastolik, trigliserida, HDL dan glukosa saat berpuasa) dengan pengobatan metformin yang dibandingkan dengan awal penelitian. Karena beberapa pasien memulai terapi penurun lipid atau antihipertensi selama periode follow up, maka kami menggunakan pengamatan tekanan darah dan parameter lipid terakhir (tepat sebeum dilakukannya terapi tekanan darah dan terapi lipid) sebagai nilai follow-up mereka.

Kami pertama-tama mengevaluasi perubahan nilai mean pada masing-masing parameter metabolik dengan perawatan metformin pada semua wanita dengan menggunakan uji t berpasangan. Untuk mengevaluasi parameter metabolik selama periode follow-up, kami juga menggunakan model koefisien acak dengan analisis ukuran berulang untuk memodelkan parameter-parameter metabolik. Metode ini menguji signifikansi trend-waktu untuk masing-masing parameter metabolik, disamping mewakili respons subjek independen terhadap metformin, yang bisa mengelakkan respons keseluruhan. Kami melakukan analisis pada semua wanita, dan wanita dengan dan tanpa sindrom metabolik pada awal penelitian sebagai kelompok terpisah. Karena kami tertarik dengan apakah wanita yang mengalami PCOS disertai atau tidak disertai sindrom metabolik pada awal penelitian memiliki trend berbeda untuk masing-masing parameter sindrommetabolik setelah perawatan metformin, maka kami juga menguji interaksi antara trend-trend waktu dan status metabolik di awal penelitian. Disamping itu, karena beberapa wanita menggunakan spironolakton atau kontrapsesi oral, maka kami mengevaluasi apakah penggunaan agen-agen ini mempengaruhi signifikansi trend-waktu untuk masing-masing parameter metabolik dengan menggunakan model koefisien acak dengan analisis ukuran berulang.

Hasil sekunder yang diinginkan adalah perubahan prevalensi sindrom metabolik, yang didefinisikan menurut definisi NCEP termodifikasi, mulai dari awal penelitian sampai pengamatan terakhir. Karena beberapa pasien memulai terapi penurun lipid atau terapi antihipertensif selama periode follow-up, maka kami menggunakan pengamatan terakhir tekanan darah dan parameter lipid (sebelum inisiasi terapi tekanan darah dan terapi lipid) untuk mengevaluasi keberadaan sindrom metabolik pada follow-up. Disamping itu, kami juga melakukan analisis sensitifitas dengan menggunakan asumsi-asumsi berikut: (1) pasien yang memulai pengobatan anti-hipertensif akan memenuhi kriteria tekanan darah untuk sindrom metabolik; (2) pasien yang memulai terapi penurun lipid akan memenuhi salah satu kriteria lipid dari sindrom metabolik; dan (3) pasien yang memulai terapi penurun lipid akan memenuhi dua kriteria lipid untuk sindrom metabolik. Kami menghitung ulang prevalensi sindrom metabolik pada follow-up dengan asumsi-asumsi ini. Tingkat prevalensi sindrom metabolik pada awal penelitian dan pada akhir follow-up dibandingkank dengan uji McNemar. Untuk semua analisis, nilai p < 0,05 dianggap signifikan. Analisis dilakukan dengan menggunakan JMP 7,0 dan SAS 9.1.3.

Hasil

Karakterisik di awal penelitian

Selama periode waktu tertentu, terdapat 242 wanita dengan diagnosis PCOS baru yang mana grafik medisnya tersedia. Dari jumlah ini, 70 memenuhi kriteria untuk penelitian. Kebanyakan pasien dikeluarkan karena follow-up yang singkat atau tidak lengkap (n = 95). Para wanita juga dikeluarkan karena menggunakan obat yang mempengaruhi sensitifitas insulin atau parameter-parameter metabolik (n = 31), diabetes pada awal penelitian (n = 7), kurangnya penilaian parameter metabolik (n = 22), penghentian metformin (n = 7), tidak diobati dengan metformin (n = 8), sindrom Cushing (n = 1), dan usia < 18 tahun (n = 1). Sebanyak 70 wanita yang cocok untuk analsis tidak berbeda dari 172 wanita yang dikeluarkan dalam hal karakteristik klinis atau biokimia.

Pada awal penelitian, prevalensi sindrom metabolisme sesuai definisi NCEP (ATP III) adalah 34,3% (24/70 wanita). Wanita dengan sindrom metabolik pada awal penelitian mirip secara demografi dengan yang tidak mengalami sindrom metabolik (Tabel 1). kedua kelompok sebagian besar adalah ras Kaukasoid. Usia rata-rata cukup mirip: 32,6 ± 11,5 tahun untuk wanita yang mengalami sindrom metabolik dan 29,1 ± 10,5 tahun untuk wanita yang tidak mengalami sindrom metabolik. Lima dari 24 (20,8%) wanita yang mengalami sindrom metabolik dan enam dari 46 (13,0%) wanita yang tidak mengalami sindrom metabolik sedang menggunakan alat kontrasepsi oral (p = 0,4031). Jumlah penggunaan spironolakton juga tidak berbeda antara wanita yang mengalami sindrom metabolik dan yang tidak (3/24 [12,5%] berbanding 11/46 [23,9%], masing-masing, p = 0,2428). Karakteristik klinis dan biokimia dasar pada kelompok sindrom metabolik berbeda dari kelompok non-metabolik, seperti yang diharapkan. BMI, tekanan darah, trigliserida, glukosa saat berpuasa dan total testosterol semuanya jauh lebih tinggi pada wanita yang mengalami sindrom emtabolik, dan kolesterol HDL jauh lebih rendah. BMI rata-rata untuk wanita yang mengalami sindrom metabolik adalah 29,2 ± 6,1 kg/m2, yang dianggap berberat badan berlebih tetapi tidak gemuk. Kelompok metabolik dan non-metabolik mencapai dosis metformin harian yang sama: 1958 ± 204 mg untuk wanita dengan sindrom metabolik dan 1933 ± 222 untuk wanita yang tidak mengalami sindrom metabolik (p = 0,6381).

Distribusi abnormalitas metabolik pada pasien-pasien yang mengalami dan yang tidak mengalami sindrom metabolik ditunjukkan pada Tabel 2. Penurunan kolesterol HDL merupakan abnormalitas metabolik paling umum pada wanita yang mengalami PCOS, baik dengan maupun tanpa sindrom metabolik, sedangkan glukosa yang terganggu merupakan yang paling umum. Seperti ditunjukkan pada Tabel 2, wanita yang tidak mengalami sindrom metabolik masih menunjukkan status metabolik yang tidak optimal.

Pengaruh metroformin terhadap parameter-parameter sindrom metabolik individual

Para wanita yang mengalami PCOS ditindaklanjuti melalui kunjungan klinis rutin dan lama follow-up berkisar antara 6 bulan sampai 102 bulan. Nilai mean adalah 36,1 ± 22,9 bulan (median 32,0 bulan). Perbandingan parameter-parameter metabolik pada follow-up terakhir sampai baseline (Tabel 3) menghasilkan perbaikan signifikan untuk BMI (-1,09±3,48 kg/m2, p = 0,0117), tekanan darah diastolik (-2,69 ± 10,35 mmHg, p = 0,0378), dan kolesterol HDL (+0,15 ± 0,29 mmol/L, p < 0,0001). Dalam model koefisien acak dengan analisis ukuran berulang, tiga parameter yang sama menunjukkan perbaikan signifikan selama durasi pengobatan metformin (p = 0,0185 untuk BMI, p = 0,0420 untuk tekanan darah diastolik, dan p = 0,0031 untuk kolesterol HDL, Tabel 4). Bahkan setelah penyesuaian untuk spronolakton dan penggunaan kontrasepsi, trend-waktu untuk ketiga parameter metabolik ini tidak berubah (p = 0,0569 untuk BMI, p = 0,0365 untuk tekanan darah diastolik, dan p = 0,0026 untuk kolesterol HDL setelah disesuaikan untuk penggunaan spironolakton; p = 0,0571 untuk BMI, p = 0,0417 untuk tekanan darah diastolik, dan p = 0,0025 untuk kolesterol HDL setelah disesuaikan untuk penggunaan alat kontrasepsi oral).

Kami juga mengamati bahwa status sindrom metabolik pada awal penelitian dan pengobatan dengan metformin merupakan indikator penting untuk perubahan parameter-parameter metabolik selama follow-up (Tabel 4). Dengan demikian, kami mengevaluasi perubahan parameter-parameter metabolik dengan pengobatan metformin, yang distratifikasi oleh pasien yang mengalami dan yang tidak mengalami sindrom metabolik pada awal penelitian (tabel 5). Gambar 1A-F menunjukkan trend-waktu ringkasan (garis tebal) dan trend-waktu individual (garis tipis) selama perawatan metformin untuk masing-masing parameter metabolik pada wanita yang mengalami dan yang tidak mengalami sindrom metabolik.

Diantara parameter-parameter metabolik, interaksi antara status sindrom metabolik danwaktu terhadap metformin signifikan untuk BMI (p = 0,0369). Pada wanita yang mengalami sindrom metabolik, metformin secara signifikan mengurangi BMI (p = 0,0060, Tabel 5), sebuah efek yang tidak ditemukan pada wanita yang tidak mengalami sindrom metabolik (p = 0,8076). Perjalanan pengurangan BMI selama pengobatan metformin lebih jelas pada wanita yang mengalami sindrom metabolik: trend-waktu BMI pada wanita PCOS dengan sindrom metabolik berkurang sebesar 0,5 kg/m2 untuk setiap periode 10-bulan, dan trend BMI pada wanita yang tidak mengalami sindrom metabolik hanya berkurang 0,03 kg/m2 untuk masing-masing periode 10-bulan (Gambar 1A). HDL meningkat pada kedua kelompok (p = 0,0400 pada mereka yang mengalami sindrom metabolik dan p = 0,0181 pada mereka yang tidak mengalami sindrom metabolik, gambar 1D dan Tabel 5), dan trend-waktunya tidak berbeda menurut status metabolik dasar (p = 0,7305 untuk interaksi, Gambar 1D). Ada kecenderungan terhadap perubahan diferensial untuk trigliserida (p = 0,0785 untuk interaksi) antara kelompok metabolik dan non-metabolik, tetapi trend dalam kelompok metabolik tidak terlalu signifikan (p = 0,0947, Tabel 5). Trend waktu untuk glukosa saat berpusa, tekanan darah sistolik dan diastolik tidak berbeda tergantung pada status sindrom metabolik wanita di awal penelitian (Gambar 1B, C, F, dan Tabel 5), dan trend-waktu untuk kelompok tidak signifikan, kecuai untuk tekanan darah sistolik, yang signifikansinya standar (p = 0,0785) pada wanita dengan sindrm metabolik di awal penelitian. Dengan demikian, meskipun semua wanita yang mengalami PCOS mendapatkan peningkatan manfaatn pada HDL dengan metformin, wanita yang juga mengalami sindrom metabolik pada awal penelitian kelihatannya berkurang BMI nya seiring dengan metformin lebih dari mereka yang tidak mengalami sindrom metabolik. Juga ada kecenderungan untuk mendapatkan manfaat yang berbeda bagi tekanan darah sistolik dan trigliserida pada wanita-wanita yang mengalami sindrom metabolik di awal penelitian.
   
Efek metformin terhadap prevalensi sindrom metabolik

Pada akhir follow-up, prevalensi sindrom metabolik telah berkurang dari 34,3% (24/70 wanita) di awal penelitian menjadi 21,4% (15/70 wanita, x2 = 3,857, p = 0,0495).

Selama periode follow-up, dua wanita memulai terapi hipersensitif (satu wanita pada diuretik, dan lainnya pada perintang saluran kalsium, dan enam wanita pada niasin). Untuk individu-individu ini, disamping menggunakan pengamatan terakhir lipid dan parameter tekanan darah sebelum dimulainya terapi, kami juga melakukan analisis sensitifitas dengan mengasumsikan bahwa: (1) pasien yang memulai perawatan anti-hipertensif telah memenuhi kriteria tekanan darah untuk sindrom metabolik; (2) pasien yang memulai terapi penurun lipid telah memenuhi satu kriteria lipid untuk sindrom metabolik. Prevalensi sindrom metabolik pada follow-up  tidak berubah dengan asumsi 1 dan 2, dan tetap pada 21,4% (15/70 wanita). Jika terapi penurun lipid dihitung sebagai dua kriteria lipid sindrom metabolik, maka prevalensi sindrom metabolik akan menjadi 22,9% (16/70 wanita) pada follow-up, yang tidak berbeda dari tingkat prevalensi 21,4% sebagaimana ditentukan dalam analisis utama.

Dari 24 wanita yang mengalami sindrom metabolik pada awal penelitian, 15 diantaranya tidak lagi memenhi kriteria sindrom metabolik pada akhir follow-up setelah pengobatan metformin, sedangkan sembilan diantaranya terus mengalami sindrom metabolik. Dari 46 wanita yang tidak mengalami sindro metabolik di awal penelitian, hanya enam yang mengalami sindrom metabolik selama follow-up. Keenam wanita ini jauh lebih tua (39,2 ±11,0 berbanding 27,6 ± 9,7 tahun, p = 0,0002) sebagaimana dibandingkan dengan 40 wanita lain yang tidak mengalami sindrom metabolik pada awal penelitian dan yang tidak mengalami sindrom selama periode pengamatan.

Pembahasan

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek jangka panjang metformin terhadap parameter-parameter metabolik pada wanita yang mengalami PCOS selama perawatan rutin tanpa diet terkontrol. Kami berhipotesis bahwa metformin bisa memperbaiki profil metabolik keseluruhan pada wanita yang mengalami PCOS.

Dalam penelitian ini, prevalensi awal sindrom metabolik adalah 34,3%, yang sejalan dengan tingkat prevalensi yang dilaporkan sebelumnya. Ini lebih tinggi dibanding tingkat prevalensi untuk wanita yang tidak terkena pada usia 30an, yang jumlahnya hanya 15%. Akan tetapi, pada akhir follow-up 36,1 bulan perawatan dengan metformin, tingkat prevalensi sindrom metabolik telah menurun signifikan menjadi 21,4%. Metformin tampak telah mengurangi prevalensi sindrom metabolik pada populasi PCOS sampai tingkat prevalensi yang mendekati populasi normal yang tidak menderita PCOS. Pada semua wanita, tanpa stratifikasi yang didasarkan pada status sindrom metabolik di awal penelitian, terdapat perbaikan signifikan daam tiga parameter metabolik yaitu: BMI, kolesterol HDL, dan tekanan darah diastolik.

Banyak bukti yang menunjukkan bahwa keberadaan sindrom metabolik sangat meningkatkan risiko individu untuk kejadian kardiovaskular. Walaupun masih diperdebatkan, wanita dengan PCOS bisa berisiko lebih tinggi untuk mengalami penyakit kardiovaskular. Dengan demikian, pencegahan dan pembaikan sindrom metabolik bisa menjadi faktor penting dalam perawatan jangka-panjang pasien yang mengalami PCOS. Dalam penelitian ini, metformin tampak efektif dalam memperbaiki sindrom metabolik pada wanita PCOS selama periode follow-up 3 tahun.

Disamping memperbaiki sindrom metabolik yang telah ada sebelumnya, metformin tampaknya juga efektif dalam mencegah onset sindrom metabolisme. Pada awal penelitian, bahkan wanita yang tidak mengalami sndrom metabolik umumnya memiliki kelainan-kelainan metabolik (Tabel 2). Akan tetapi, hanya 6 dari 46 wanita (13%) yang mengalami sindrom  metabolik selama perjalanan perawatannya. Walaupun belum ada jumlah yang dipublikasikan tentang tingkat konversi tahunan dari status non-metabolik menjadi sindrom-metabolik insiden pada wanita PCOS yang tidak diobati, namun bisa diperkitakan bahwa jumlahnya lebih tinggi dari 13% karena prevalensi sindrom metabolik yang tinggi seiring meningkatnya usia atau bertambahnya waktu.

Temua penelitian kami sejalan dengan berbagai penelitian jangka pendek dengan follow-up sekitar 1 tahun atau kurang terhadap efek metformin pada wanita yang mengalami PCOS. Disamping itu, hasil kami sejalan dengan yang dilaporkan oleh Glueck dkk., dimana wanita dengan PCOS yang diobati dengan kombinasi metformin dan diet terkontrol memiliki perbaikan yang signifikan dan berlanjut pada semua parameter sindrom metabolik lebih dari 4 tahun. Penelitian-penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa perubahan gaya hidup pada PCOS sulit mempertahankan jangka yang panjang, dan bisa demikian khususnya pada lingkungan sebenarnya yang bukan merupakan lingkungan penelitian. Penelitian kami menunjukkan bahwa efek bermanfaat dari metformin terhadap sindrom metabolik, tanpa resmen modifikasi gaya hidup tertentu, bisa dipertahankan selama lebih dari 3 tahun follow-up klinis rutin pada wanita yang mengalami PCOS.

Status sindrom metabolik baseline juga mempengaruhi trend-waktu parameter-parameter metabolik pada wanita dengan PCOS yang dirawat dengan metformin. Secara khusus, pengurangan BMI lebih kentara pada wanita PCOS yang juga mengalami sindrom metabolik pada awal penelitian

Laporan kami tentang efek berbeda metformin terhadap parameter-parameter sindrom metabolik pada wanita yang mengalami PCOS dan yang tidak mengalami sindrom metabolik masih menunggu konfirmasi dari penelitian-penelitian lain. Walaupun penelitian-penelitian sebelumnya tidak mengevaluasi parameter-parameter sindrom mtabolik, namun penelitian-penelitian ini menghasilkan data yang bersilangan tentang apakah wanita gemuk atau kurus bisa mendapatkan manfaat klinis danbiokimia yang lebih banyak dari metformin. Pemberian metformin selama 12 pekan pada wanita yang mengalami PCOS dan BMI rata-rata 39 kg/m2 tidak memperbaiki hiperinsulinemia atau kelebihan androgen. Bukti lain menunjukkan bahwa wanita PCOS yang kurus bisa tidak diuntungkan dari metformin dalam hal faktor risiko metabolik. Dalam sebuah penelitian 6-bulan, metformin memperbaiki keteraturan siklus menstruasi, tetapi tidak memperbaiki respons glukosa dan insulin terhadap OGTT, atau resistensi insulin yang dinilai dengan model HOMA-IR pada wanita kurus yang mengalami PCOS. Pada evaluasi 6 bulan lainnya dimana metformin dan plasebo diberikan dengan desain cross-over, konsentrasi glukosa dan insulin saat berpuasa, tekanan darah dan HOMA tidak membaik pada wanita yang tidak gemuk, yang mengalami PCOS. Dalam penelitian lainnya, pengobatan dengan metformin selama 6 bulan pada wanita kurus (BMI rata-rata 22,0 kg/m2), wanita dengan berat badan berlebih  (BMI rata-rata 38,1 kg/m2) yang mengalami PCOS dapat memperbaiki HOMA-IR, kadar glukosa dan testosteron saat berpuasa, BMI, frekuensi testosteron dan ovulasi. Efek bermanfaat dari metformin dalam penelitian ini tidak tergantung pada BMI pra-perawatan dan resistensi insulin pra-perawatan.

Penelitian kami memiliki beberapa kekurangan. Penelitian ini bukan merupakan penelitian terkontrol acak dan kami tidak memiliki kelompok wanita kontrol yang diperlakukan dengan plasebo selama 3 tahun. Membiarkan kelompok wanita seperti ini, yang mengalami tanda-tanda dan gejala-gejalahiperandogenemia yang tidak diobati selama beberapa tahun tidak merupakan pilihan dan bisa dianggap tidak etis. Meskipun perbaikan yang ditemukan dalam hal parameter-parameter metabolik dengan metformin dalam penelitian ini bisa hanya disebabkan oleh waktu atau kedatangan ke klinik PCOS, ini kelihatannya tidak mungkin. Dari data yang diperoleh dari pusat-pusat PCOS, tingkat konversi dari toleransi glukosa normal menjadi toleransi glukosa yang terganggu cukup tinggi pada wanita yang mengalami PCOS (hingga sampai 16% per tahun). Ini menunjukkan bahwa meskipun dengan perawatan khusus, profil metabolik wanita PCOS pada umumnya memburuk dari waktu ke waktu. Meskipun tidak mungkin bahwa faktor pembaur lain, seperti perubahan diet atau penurunan berat badan, bisa mengarah pada perbaikan profil metabolik, kami telah mengeluarkan wanita PCOS yang mendapatkan obat bantuan medis atau perawatan penurunan berat badan dengan bedah selama peridoe pengamatan. Juga ada kemungkinan bahwa wanita gemuk bisa mendapatkan lebih banyak dorongan untuk menurunkan berat badan sehingga mengalami lebih banyak perbaikan dalam parameter-parameter metabolik. Akan tetapi, berat badan berlebih atau pasien PCOS yang gemuk hanya mendapatkan konseling umum tentang perubahan gaya hidup selama pertemuan awal mereka dengan dokter. Konseling gaya hidup yang sama diberikan kepada pasien-pasien ini oleh dokter yang sama, dan tidak ada diet khusus atau resimen olahraga yang dianjurkan. Juga tidak diperkirakan bahwa konseling gaya hidup yang umum seperti ini akan memiliki efek bermanfaat yang signifikan terhadap penurunan berat badan. Sebetulnya, pada DPP, pasien yang mendapatkan rekomendasi gaya-hidup standar, yang mencakup informasi tertulis dan sesi individual 20-30 menit, tidak kehilangan berat badan pada titik waktu manapun selama penelitian. Rekomendasi gaya-hidup standar DPP lebih intensif dibadning konseling umum yang diberikan dalam penelitian ini. Dengan demikian, kami tidak mengharapkan kehilangan berat badan sebagai faktor pembaur penting dalam interpretasi hasil kami.

Karena data dikumpulkan secara retrospektif dalam penelitian ini, maka beberapa informasi tidak tersedia. Lingkar pinggang tidak banyak dicatat dalam klinik selama periode penelitian karena bukan merupakan praktik klinik rutin saat itu; akan tetapi, kami dapat mengganti lingkar pinggang dengan BMI, berdasarkan korelasinya yang diperoleh dari populasi PCOS lokal yang serupa. Kriteria NCEP (ATP III) yang dimodifikasi ini juga digunakan pada salah satu dari beberapa penelitian pertama yang mendefinisikan tingkat prevalensi sindrom metabolik pada PCOS. Peneliti lain juga telah melaporkan prevalensi serupa sindrom emtabolik ketika menggunakan lingkar pinggang atau BMI untuk menilai sindrom tersebut.

Sebagai kesimpulan, metformin meningkatkan profil metabolik wanita yang mengalami PCOS selama follow-up 36,1 bulan, khususnya pada kolesterol HDL, tekanan darah diastolik dan BMI. Disamping itu, wanita dengan PCOS yang juga mengalami sindrom metabolik pada awal kelihatan mendapatkan lebih banyak manfaat dari metformin. Apakah efek positif metformin terhadap sindrom metabolik juga mengurangi risiko kejadian kardiovaskular dan diabetes masih tetap perlu diteliti.

0 comments:

Post a Comment

BlueDEX Ads
 
Bloggerized by Blogger Template