tag:blogger.com,1999:blog-37842294169033857042024-02-20T17:12:40.515-08:00Health & Home TipsLive the healthy lifeMedika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.comBlogger246125tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-40802460806638245772013-05-01T07:29:00.000-07:002013-06-02T07:30:46.324-07:00Cara Memutihkan Kulit WajahCara memutihkan kulit - terakhir dari tips kecantikan dalam informasi ini adalah tips pemutih kulit, karen bagi sebagian orang, khususnya di Indonesia, kulit putih yang sering dikaitkan dengan kulit yang indah. Tentu saja, hal ini tidak berlaku di mana-mana, karena ada banyak orang yang percaya bahwa kulit cokela terlihat eksotis dari warna kulit lainnya.<br /><br />Nah, jika Anda adalah seseorang yang berpikir bahwa putih lebih baik dan berniat untuk membuat kulit lebih cerah, Anda tidak perlu khawatir, karena memiliki banyak metode yang dapat Anda lakukan untuk mendapatkan kulit putih.<br /><br />Tips berikut adalah beberapa cara yang putih secara alami yang dapat menghasilkan hasil jika dilakukan secara konsisten. Jelas, tingkat putihnya kulit yang dapat dicapai juga sangat tergantung pada warna dasar kulit. selain itu Anda bisa lihat artikel cara memutihkan gigi, jika perlu.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-80829402481094873462010-06-04T18:29:00.000-07:002010-06-04T18:31:24.647-07:00Cheerleaders are associated with many diet disorders<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://images.detik.com/content/2010/06/04/763/pemandu-sorak-%28seattlepi%29-dlm.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" src="http://images.detik.com/content/2010/06/04/763/pemandu-sorak-%28seattlepi%29-dlm.jpg" /></a></div><i>South Carolina</i>. Cheerleader is commonly a team of pretty girls and with performance always be waited every time there's a sport event in school. But a recent study found that the cheerleaders are at risk in developing body image problem and diet disorders. <br />
<br />
This study was conducted on 136 cheerleaders of school. The risk of body image problem and diet disorders were affected by the need of cheerleader to have ideal posture and the demand to wear a specific uniform. To conduct this study, the investigators surveyed body weight of participants, because body weight and height of cheerleaders area always considered ideal. <br />
<br />
Participants were also asked about what they think the perception of coaches and parents about their body image. Looks like this is very worrying, because what participants think is not in accordance with the expectations of their coaches or parents.<br />
<a name='more'></a><br />
<br />
The study shows that cheerleaders are generally experiencing an eating disorder. And about 33.1 percent at risk of eating disorders and self-image dissatisfaction.<br />
<br />
"Adjustment of body image and eating disorders can be formed since they were young and this will last a lifetime," said Toni Torres-McGehee, chairman of the study, as reported from LiveScience, Friday (6/4/2010).<br />
<br />
Torres-McGehee also said that teams and coaches should consider the long-term effects suffered by cheerleaders with their obligation to wear a special uniform with the ideal body shape. Moreover, if the requirement is only based on aesthetic grounds.<br />
<br />
"The core of the cheerleading team is to create friendships and how they cheer teams will compete, as well as keeping the body of these girls to stay active and healthy," added Torres-McGehee who is also assistant professor of athletic training at the University of South Carolina.<br />
<br />
Coaches should be excited and do not require soraknya guiding team with an ideal body image. Coaches should build confidence in his team. With a team of cheerleaders active, healthy and always excited, its indirect impact is also felt on the ideal body shape.<br />
<br />
These findings have been published on knowledge meeting the American College of Sports Medicine. (Adapted detikhealth)Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-42532282908206364712010-05-27T06:55:00.000-07:002010-05-27T06:55:45.065-07:00Fungal Immunology<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://farm1.static.flickr.com/64/188497418_13b9a98fcc.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="136" src="http://farm1.static.flickr.com/64/188497418_13b9a98fcc.jpg" width="200" /></a></div>Fungus is an eucharyotic organism that can be found in nature as a free living species in the decayed organic substance in ground, vegetations and body fluids. Fungus is independent of interaction with mammalian host to survive. <br />
<br />
Most of the fungus are harmless, but some of them can induce disease in human, called mycoses. The diseases vary from typical relatively surface infections to harmful systemic diseases particularly in immunodeficient hosts, depending on various factors including indigestible capsule (cryptotic), resistance against phagocytosis (histoplasm) and polymorphonuclear cell destruction (coccidiosis). Several fungus activate complement through alternative pathway, but the effect on their survival is not yet known. Antibodies can also be observed and are thought play role in immune response against fungus. <br />
<br />
<a name='more'></a><br />
Fungus have 2 types, yeast that is unicellular and mold that develop with branches called hyphe. The most pathogenic is the genus of aspergillus and genera of dimorphyic cryptotic and the histoplasm developed as fungus in nature or cell in culture but capable of developing with branches in human tissues. <br />
<br />
Diseases caused by fungus can be classified into 3 clinical classes: superficial, subcutaneous and systemic mycoses. The superficial mycoses are often infect the skin (ringworm), hair and nail. This fungus infection is chronic, and is relatively mild. This group also include mucose membran infection with Candida albicans. Although Candida albicans can normally be found in mouth, vagina and digestion pathway, but the excess growth can also occur in immunocompromised individuals and those receive antibiotic. Subcutaneous mycoses can be induced by injury from needle prick and characterized by abscess. <br />
<br />
The most severe fungus infection is systemic infection such as histoplasmosis, cryptocosis and coccidiomycosis which are usually begin as pulmonary infection and acquired by inhalation of spores from fungus that not free living. Most of infections are asymptomatic or indicate only mild influenza symptoms, but sometimes invade to other tissues and are often fatal if not treated. Systemic fungus disease tend to occur in immunodeficient subject because of, but not limited to, the high steroid dosage, chemotherapy for cancer, patient with AIDS and prolonged implanted cathether. <br />
<br />
A. Effector cells in fungal infection<br />
<br />
Natural resistance against many pathogenic fungus depends on phagocytes. Although intracellular elimination can occur, fungus are primarily attacked extracellularly because of their large size. Neutrophile is the most effective cell, particularly against candida and aspergillus. <br />
<br />
Fungus also stimulate cytokine production such as IL-1 and TNF-α upregulating the expression of adhesion molecule in local endothelial, increasing the neutrophile infiltration to infection site. Neutrophile kills the toxic oxygen-dependent and oxygen-independent fungus. <br />
<br />
Alveolar macrophages play role in first line defense against inhaled fungus spores. Aspergillus is usually digestible by alveolar macrophage, but Coccidioides imunitis and Histoplasm capsulatum can be found in normal individual and those resistant to macrophage. In this case, macrophage still can assume its role through activation of Th1 cell forming granuloma. <br />
<br />
NK cell can also fight against the fungus. First through the release of granules containing sytosolin. NK cells can also directly kill the fungus when stimulated fungus derived substance that induce macrophage to produce cytokine such as TNF and IFN-γ activating NK cell. <br />
<br />
B. Nonspecific immunity<br />
<br />
Skin physical barrier and mucose membran, the chemical factors in serum and skin secretion play role in nonspecific immunity. Primary effectors of nonspecific immunity on fungus are neutrophile and macrophage. Patients with neutropenia are highly susceptible to opportunistic fungus. Neutrophile is though release fungicidal substances such as ROI and lysosome enzyme and digest the fungus for intracellular destroy. Virulent groove such as Cryptococci neoformans inhibit cytokine production TNF and IL-12 by macrophage and stimulate the production of IL-10 inhibiting the macrophage activation.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-50925198840247229702010-05-09T01:03:00.000-07:002010-05-09T01:06:06.389-07:00Relationship between glycemic index and weight loss<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.mitraindustries.com/capd/images/clip_image003.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="157" src="http://www.mitraindustries.com/capd/images/clip_image003.jpg" width="200" /></a></div><span class="long_text" id="result_box"><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="El índice glucémico y la pérdida de peso ambos son complementarios entre sí.">The glycemic index and weight loss both are complementary. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Una persona que sabe que es perder peso debe estar familiarizado con el índice glucémico plazo.">A person who knows he is losing weight need to understand the term of glycemic index. This </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Es un término que se da como el parámetro para saber qué alimentos contienen un índice glucémico de una persona en el camino hacia la pérdida de peso debe tomar o no.">is a term given as the parameter/indicator to know which foods that have a glycemic index of a person on the road to weight loss to take or not. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Algunos alimentos aumentar partidas nivel de azúcar en sangre al instante en el cuerpo y en oposición a esto, algunas lo hace gradualmente.">Some food items increased blood sugar levels in the body instantly and in opposition to this, some do it gradually. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Los alimentos que contienen hidratos de carbono se clasifican en tres tipos en función de índice, es decir glucémico bajo, medio y alto.">Foods containing carbohydrates are classified into three types according to the index, glycemic ie low, medium and high. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" title="Los alimentos se clasifican con IG 0 a 100.">Foods are classified IG 0-100. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Alimentos 0 a 55 se dice que con un IG bajo, 56 a 69 son medianas y superiores a 70 son consideradas como alimentos con IG alto.">0-55 Food is said to be low GI, 56-69 are medium and above 70 are considered high GI foods. <br />
</span></span><br />
<a name='more'></a><span class="long_text" id="result_box"><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Alimentos 0 a 55 se dice que con un IG bajo, 56 a 69 son medianas y superiores a 70 son consideradas como alimentos con IG alto."></span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Dado que el azúcar o glucosa pura es calificada como índice glucémico se cumplieron 100.">Since the pure sugar or glucose glycemic index is rated as marked 100. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Todos los alimentos no están disponibles con la información de este índice, porque todos los alimentos que no contienen azúcar, sólo hay hidratos de carbono de liberación de azúcar en el cuerpo y por lo tanto debe ser cuidado y antes de consumir.">All foods are not available with the information in this index, because all foods that contain no sugar, no carbohydrates only release sugar in the body and therefore must be carefully and before eating. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Usted no puede desprenderse de tomar hidratos de carbono porque se necesita energía y no se puede tomar sin tener echa por lo tanto, es necesario comprobar su nivel de azúcar en la sangre cada vez.">You can not take part with carbohydrates because it takes energy and can not be taken without check therefore it is necessary to check their level of blood sugar at a time. </span><span onmouseout="this.style.backgroundColor='#fff'" onmouseover="this.style.backgroundColor='#ebeff9'" style="background-color: white;" title="Algunos alimentos como el pollo, carne de res, huevos y muchas nueces, semillas y frutos que no se incluyen con indicación geográfica en absoluto porque no contienen hidratos de carbono.">Some foods such as chicken, beef, eggs and many nuts, seeds and fruits that are not included with GI at all because they contain no carbohydrates.</span></span>Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-10048144978098386782010-05-01T22:20:00.000-07:002010-05-01T22:28:50.853-07:00Cardio Training, Its Benefits To your Health<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://fitness.resourcesforattorneys.com/images/cardio_training.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="150" src="http://fitness.resourcesforattorneys.com/images/cardio_training.jpg" width="200" /></a></div>Being fit and healthy is important. It never really gets old. This organism is the most valuable asset that could have in your life. Therefore it is important to take good care of it. Giving due attention it needs.<br />
<br />
When it comes to secure and maintain health, the best option is to do cardio training.<br />
<br />
What is cardiovascular training?<br />
<br />
Cardio training involves any activity that requires the use of large muscle groups of the body on a regular and uninterrupted. It raises the heart rate between 60 and 85 percent more heart rate you may have.<br />
<br />
Several of the traditional cardio training activities are jogging, walking, running, cycling, aerobics, cycling, tae bo, rowing and swimming. Cardio training is considered an aerobic exercise as one is forced to move from one exercise to another.<br />
<a name='more'></a><br />
What are the benefits of training?<br />
<br />
1. Energizes the body<br />
<br />
You can have more energy and higher endurance after some time of regular cardio training.<br />
<br />
2. Prevents diseases<br />
<br />
One could prevent heart disease with regular cardio training. It is also helpful in preventing other variety of diseases such as diabetes, obesity and high cholesterol even. The cardiovascular training strengthens the heart and lungs. The low to moderate type of cardio exercises are necessary for people looking to prevent diseases. Examples are walking, walking or jogging at an accelerated pace.<br />
<br />
3. Control your weight<br />
<br />
With cardio training, you are able to burn more calories. This will help someone who needs to lose weight. While those who have reached their ideal weight, training will be easier to control weight.<br />
<br />
Cardio training is very helpful in burning calories. However, this normally depends on your weight and type of cardio-vascular training is being treated. Better check this with your doctor or trainer, to find the right kind of training for their needs.<br />
<br />
4. Losing body fat<br />
<br />
Some people have no weight problem. However, there may be some excess fats that keep annoying. Cardio training will help rid of them. These group of activities need the movements of groups of large muscle. Doing doing the training regularly will become more lean.<br />
<br />
5. Free of Boredom<br />
<br />
Cardio training is fun. Pumping system. Absolutely feel more energized and on-the-go.<br />
<br />
Recommendations to better enjoy the benefits of cardiovascular training<br />
<br />
Cardio training is essential when you have to make improvements in health. To begin, it is best to do the 30-45 minutes of exercise, 3 to 5 days a week. If you are aiming for weight loss, training should be done five days a week. The more often you do, the more likely you will lose weight. However, avoid exhausting yourself too much in exercise. Avoid going beyond 45 minutes. Remember that it must be done regularly.<br />
<br />
Start now. Walking or biking around the neighborhood now. Follow that aerobics video you purchased. Set a goal and follow that goal. At the same time, changing their diet. Eat healthy foods.<br />
<br />
As you increase in level of fitness, strength training must also increase. This is to have an area of variation and should always be room for improvement. Implement this by intensifying some parts of the training. If you are into jogging or running, increase speed every 5 minutes for at least a minute or two. It is important to challenge yourself, not to be caught in a stump.<br />
<br />
Avoid cardio exercises performance before bedtime. You will have a problem in time sleeping if you do as the body's energy level will remain high for some time.<br />
<br />
If you are undergoing weight training too, do the cardio exercises right after, not before.<br />
<br />
The best thing is to take a snack 30 minutes before the cardio exercises. Do not start with training on an empty stomach. This does not help you get the right impetus to train. At the same time, avoiding large meals too before exercise. Just give your body an adequate supply will need to sustain exhausting movements.<br />
<br />
It's good cardio exercises outdoors. This way you can interact with nature and breathe fresh air. It can also simply enjoy going around the neighborhood as system healthier by the minute. You can make friends among people who also do their exercises.<br />
<br />
Be consistent and continue the training once it has begun. This is the only way that cardio training will benefit your body and your health long term.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-29996492305832063522010-05-01T21:46:00.000-07:002010-05-01T21:58:08.411-07:00Effect of Alcohol On Your Internal Organs<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://medicineworld.org/images/blogs/3-2009/alcohol-422270.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="200" src="http://medicineworld.org/images/blogs/3-2009/alcohol-422270.jpg" width="160" /></a></div><b>Activity in the stomach</b><br />
<br />
The action of alcohol on the stomach is extremely dangerous if it becomes unable to produce the natural digestive fluid in sufficient quantity and also to absorb the food they may imperfectly digest. A condition marked by nausea emptiness, prostration and distention will face if an alcoholic. This results in an aversion to food and is tempted with a desire for more drinks. Therefore there is engendered a permanent disorder is called dyspepsia. <br />
<br />
<b>How is affecting the liver</b><br />
<br />
The signs of organic deterioration caused by the continued use of alcohol are often fatal in nature. Liver is the organ which most frequently undergoes changes in structural in the presence alcohol. Normally, the liver has the ability to hold active substances in its moving parts. For poisoning from many poisonous substances, we evaluate the liver as if it were the key warehouse of the foreign material. <br />
<a name='more'></a>It is practically the same for alcohol. The liver of an alcoholic is never free of the influence of alcohol and is often saturated with it. The membranous or capsular structure minutes of the liver is affected, preventing the secretion of adequate dialysis and free. The liver becomes large due to the dilatation of its vessels, the surcharge of fluid matter and the thickening of the tissues. This follows contraction of membrane and reduction of the whole organ in its moving parts. Then the lower parts of the alcoholic becomes hydropic due to the obstruction offered to the blood returning through the veins. The liver's structure may be accused of fat cells and develop what we call fatty liver.<br />
<br />
<b>How kidneys deteriorate</b><br />
<br />
Kidneys also suffer due to excessive consumption of alcohol. The vessels of the kidneys lose their elasticity and strength of contraction. The minute structures they go through the amendment acids. Albumin blood easily passes through their membranes. This results in the body losing its power as if blood is exhausted gradually.<br />
<br />
<b>The congestion of lungs</b><br />
<br />
Alcohol relaxes the vessels of the lungs easily as they are the most exposed to fluctuations of heat and cold. When subjected to the effects of a rapid change in atmospheric temperature, easily get congested. During severe winter seasons, the suddenly fatal congestions of lungs easily affects an alcoholic.<br />
<br />
<b>Alcohol weakens the heart</b><br />
<br />
Consumption of alcohol greatly affects the heart. The quality of the membranous structures that cover and line the heart changes and thickens, turn into cartilage or lime. Then the valves lose their elasticity and what we called valvular disorder becomes abvious. The structure of the layers of the blood vessels of the great leaders share the same heart in the structure changes so the vessel will lose the elasticity ti has and its power to supply the heart by the recoil of your relaxation after the heart, his stroke, has filled with blood.<br />
<br />
Again, the structure of the heart muscle stops working due to degenerative changes in the tissue. The elements of the muscle fibers are replaced by fat cells, or, if not replaced, they are transferred into a modified muscular texture in which the power of contraction is greatly reduced.<br />
<br />
Those who suffer from these organic disorders of the central and governing body of the circulation of blood study the fact very insidiously, it difficult breaks upon them up to the damage is very advanced. They are aware that the center of power failure causes mild such as excessive exercise, problems, broken rest or too long abstinence from food. They are what they call a "collapse", but they know that wine or some other stimulant at the same time relieve the sensation. So they try to ease until I finally discovered that the action. The tired, overworked, faithful heart any more. has run its course and the governor of the blood-streams broken. The current either overflows into the tissues gradually damming of the courses or in a light jog or excess of motion ceases wholly at the center.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-6277408595669113942010-04-29T20:02:00.000-07:002010-04-29T20:02:48.949-07:00Using Hypnotherapy To Stop Smoking<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.smokingisgross.com/images/stop-smoking.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="150" src="http://www.smokingisgross.com/images/stop-smoking.jpg" width="200" /></a></div>Get rid of the expensive, dangerous and debilitating smoking with the help of hypnosis soft, without the use of drugs, patches or other artificial means or suffer withdrawal symptoms. Our beliefs currently held, whether good or bad, true or false, were formed without effort, without any sense of tension and stress, and without the exercise of "willpower."<br />
<br />
Our habits, whether good or bad, are formed in the same way - only the decision to do something, then go ahead and do it. It follows that we should use the same process in the formation of new beliefs and new habits, ie, in a state of rest with hypnotherapy. The use of hypnotherapy to help quit smoking is now commonly accepted and easily. The British Medical Association approved the use of clinical hypnosis in the 1950s.<br />
<a name='more'></a><br />
If you approach this treatment with a genuine desire to stop, the program will work for you, and you will stop smoking in one session. When making the appointment is more motivated to quit - you sit back in a comfortable chair and relax in a stress free environment and enjoy three sessions of relaxation. Hypnotherapy works by getting in touch with the unconscious mind.<br />
<br />
We all know that we must consciously stop smoking, and using post hypnotic suggestions, removes the need to smoke, leaving you with pleasurable feelings of wanting to do something very different from their own choice (eg, drinking more water, exercise , relaxation etc.) When you stop smoking your health improves, you will have plenty of money to spend and feel wonderful. For more information, visit thoughtsbecomereality[dot]co[dot]uk.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-71206798892448583212010-04-29T19:53:00.000-07:002010-04-29T19:56:37.256-07:00Using Homeopathy in Improving Body Height<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.cosmosmagazine.com/files/imagecache/news/files/news/20091204_height.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="200" src="http://www.cosmosmagazine.com/files/imagecache/news/files/news/20091204_height.jpg" width="197" /></a></div>There are several ways of artificially increasing body height as the injection of hormones and the functioning of the limbs. However, these methods can be very costly and dangerous. Therefore, it is always advisable to go for a safe and effective method of improving high as homeopathy.<br />
<br />
It is obvious that people gain shorts are always concerned about his height. They tend to underestimate others and often find that lack of self confidence. There are two main ways to increase your height: science and homeopathy. Both are proven remedies. However, the scientific method has many side effects, while improved high with homeopathy is safe and reliable. Homeopathic treatment results take some time to come into force as compared to scientific treatment, but is safe and without side effects.<br />
<a name='more'></a><br />
The height is not always dependent on the genetic behavior. Cartilage is a hormone that plays an important role in improving the height and now it is proven. With the help of homeopathic treatment, lack of cartilage hormone in our body can be satisfied. enough cartilage ensures proper height improvement in our body.<br />
<br />
To ensure improved high with homeopathy is necessary to maintain strong and healthy cartilage with homeopathic remedies. Scientific research also shows that the improvement of height can homeopathy adults, even after the bottom plate of bone in the body is fused (ossified). The thickness of the cartilage pads determines the length of the spinal column and directly controls the height. Homeopathy medicines have the ability to improve the strength and durability of the cartilage that support our whole body structure.<br />
<br />
improved height is a natural constant until a certain age. Regular efforts and the line of action can help the level of improvement with homeopathic remedies. Her parents still dwarfs can reach average height, with the help of homeopathy.<br />
<br />
To obtain the results of homeopathy are some actions that are required to take at one time more of the same period yoga, exercise, diet and rest because sleep is also important as work. To get the energy for all days of daily rest and rest is very important. The importance of sleep is already understood, but also the role of exercise is too important to homeopathy remedies stretching, and jumping rope can help increase height naturally.<br />
<br />
There are many reasons that are responsible for the short-height: The growth hormone deficiency, stress, negative thoughts, lack of exercise, hereditary factors, hypothyroidism, fusion of bone fusion, and others. Yet, with proper homeopathic treatment and little care improvement of body height can be achieved.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-10442876364215147212010-04-29T19:46:00.000-07:002010-04-29T19:47:58.097-07:00How to Reduce Hidden Sugar in Diet?<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.ayushveda.com/dietfitness/wp-content/uploads/2009/01/too-much-sugar-diet.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="185" src="http://www.ayushveda.com/dietfitness/wp-content/uploads/2009/01/too-much-sugar-diet.jpg" width="200" /></a></div>Sugar has a well deserved reputation for being "bad", and unfortunately for most of us use in beverages and processed foods continues to impact on our health, we are hidden.<br />
<br />
But with a little knowledge, we can help protect ourselves, our health and her diet.<br />
<br />
First, how sugar impacts us. I am ashamed to admit, Dr. Adkins book offers the best and most clear explanation to us. In short, when you eat a food, sugar (in whatever form) is absorbed into the bloodstream. The body is detected, and insulin release. This not only helps the body process sugars, but also enable the production and fat storage.<br />
<a name='more'></a><br />
See the problem?!<br />
<br />
Now, with ordinary food, the release of sugar is controlled by fat and, more specifically, the fiber - providing a slow, steady release of sugars such as glucose in the blood.<br />
When you eat sweets, etc, no fiber to "control" the release, so that sugars are basically 'dumping' in the bloodstream.<br />
<br />
His body is not made to handle this, so more insulin to compensate. This eats through glucose, however, because there is too much insulin, are now beginning to want more sugar. Thus, when a snack, a chocolate bar or the like, after the initial rush, you end up hungrier than before!<br />
<br />
But more often sweet, when we see our health, not eating. Our problem is more hidden.<br />
<br />
1.energy drinks - seriously, the next time you grab a Gatorade or similar, look at the content of sugar and carbohydrates. You'll be shocked. It is the same as being drinking sugar water, and loaded up in the process carbohydrates! Change the water or water flavored with lemon yourself, etc and save hundreds of calories yourself a day! And do not forget that often on the labels, you're reading the "per serving" amounts and a bottle is often much more than a single serving.<br />
<br />
2.Granola bars - eating these as a snack or meal replacement? Take a look at the label. This "healthy food" is loaded with sugar. If you really need them (as I use after cycling), buy at the lowest sugar content you can find, and / or switch to a product like Advantage bars Adkins<br />
<br />
3.Salad Seasonings - acetic acid (like pickles) helps you feel full and empty carbs crave less. Most salad dressings are loaded with sugar to make them more convenient and encourage you to use more. Switch to a vinaigrette and reap the benefits of reduced sugar and a natural choice to help you feel more full.<br />
<br />
4.Pastas, and white bread - this is frequently mentioned everywhere, but it bears repeating. White flour has most natural fiber is removed, so it has the same effect in your bloodstream as pure sugar (in general). The use of whole grain and give yourself a fighting chance!<br />
<br />
5.French Papas - duh. Should be obvious, but why? Turns out, when you take a product with starch, as potatoes, and fried, makes a sugar. Want to know why people crave french fries so much? Because it has the same effect on your body as eating pure sugar paste!<br />
<br />
6.Canned goods - all in a hurry and take us canned vegetables. Again, check the labels and you'll be shocked at the sugar content in the majority - are packed and full of sugar to help them in after the factory process. Within a few extra minutes to use fresh vegetables and will eat the way nature intended.<br />
<br />
With a little knowledge and a little self-control, can eliminate some of the hidden sources of sugar in your diet and help your body stay in balance and in the way of peak fat burning!Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-13429167614521083332010-04-29T19:30:00.000-07:002010-04-29T19:36:51.315-07:00Be Careful! Yeast Infection Affect Everyone<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.utopiasilver.com/images/testimonialimages/yeast-infection_clip_image002.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="149" src="http://www.utopiasilver.com/images/testimonialimages/yeast-infection_clip_image002.jpg" width="200" /></a></div>More than 75% of the total population will experience a yeast infection at some point in their lives. This number is only assigned to women. Men and children may also experience problems with Candida.<br />
<br />
There are many different areas of the body affected by the yeast, not just the well-known female vaginitis. For example, a yeast infection can occur in the mouth, throat or esophagus that is labeled with the term thrush. You know you have this when you see white spots in mouth or tongue. It also makes it very clear to yourself by breathing and the feeling that just is not clean and fresh in that country.<br />
<a name='more'></a><br />
Yeast or Candida is normally found in the body. A yeast infection occurs when you have a party that will not be halted and friends keep coming over and soon you are out of control.<br />
<br />
There are several reasons the body has to host the feast of the yeast.<br />
<br />
The use of antibiotics can alter the balance of bacteria in the body and allow an overgrowth of bad bacteria build up.<br />
<br />
A weakened immune system is another factor for infection. Babies immune systems are not strong enough to fight the growth of yeast and whos older people have weakened immune systems have the same problem. Anyone with an autoimmune disease like lupus, it is in the same boat.<br />
<br />
If you go to a doctor for a diagnosis of thrush you usually get the medicine that goes directly on the white spots, as a liquid or a pill. If you can not get the pill prescribed work against fungi. The kicker here is that if you can eliminate the infection by this time, not keep it out forever.<br />
<br />
There is a reason why they acquired the infection in the first place, and sometimes you need to find a natural route to treat the infection and keep it away. Also, if you are a person with a low immune system so there should be preventive measures.<br />
<br />
First make sure that they really try to reduce their sugar intake. The yeast feeds on sugar and most people eat a ton of sugar in your diet. Don `t just take into account its sweet though. Look at the amount of sugar you `re eating in breads and other baked goods as well.<br />
<br />
Also add a little raw garlic in your diet. It `s antibacterial and antifungal and not only help your yeast infection, but many other things, so it's just an added bonus.<br />
<br />
If you want to try something beside fresh garlic, you need to think again. Garlic will lose its antibiotic properties when drying or cooking and the commercial garlic capsules don't preserve the whole activity of the fresh bulb. Also people who eat garlic on a regular basis don't tend to smell it.<br />
<br />
Consume a pill of acidophilus after each meal. It can be available in the form of powder or capsules. Acidophilus is regarded as a friendly bacteria in the intestines. the life of yeast in our intestines with bacterial flora. The yeast and bacterial flora are constantly in a battle for seats in good there and usually end in a tie. Sometimes, however, our bacterial flora may be few, like when we take antibiotics. This allows the yeast to overgrow and win the most seats. So taking acidophilus is to replace the good bacteria and give it a try.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-6964139924052749322010-04-29T19:16:00.000-07:002010-04-29T19:16:27.975-07:00Healthy Eating Plan, Tips for Dieting<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.gracenglamour.com/wp-content/uploads/2009/03/healthy-eating.gif" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="200" src="http://www.gracenglamour.com/wp-content/uploads/2009/03/healthy-eating.gif" width="193" /></a></div>Are you on a diet plan to control body weight and shed some extra weight? Or, have you determined to lose weight by following a healthy diet for 2010? There are lots of tips and diet plans on the Internet that promise to work and get fit. But in reality, there are suggestions of genuine and very few really good work. One has to remember also that all diet plans do not work for everyone. You need to choose a diet plan based on their body weight, type of weight you have, the cholesterol level and eating habits.<br />
<br />
In this paper, list three tips on losing weight and follow a healthy eating plan.<br />
<br />
1. The excessive drinking much water.<br />
<br />
Drinking water is very important to keep the body from becoming dehydrated. Our body stops waste and other waste excretory and it is very important to maintain the water level in the body. Especially during the process of dieting, water acts as a source of energy and keeps the body hydrated. <br />
<a name='more'></a>The water in the body helps you stay active all day and the water you drink, the easier the digestive system. So, ultimately, aid in digestion of food and materials is that the fatty material to settle in the body. If you think that excess water is boring, citrus can mix it. Stay away from so-called energy drinks and soda.<br />
<br />
2: 5-7small meals at regular intervals.<br />
<br />
Even if you are filled with hungry, eat a full stomach. And while not starve in the name of the diet. It is important that you eat to stay fit and active. But you have to consume food in small quantities but at regular intervals like every 3 to 4 hours a day. The intake of foods that are digested in three hours and to start to eat again. Remember to eat small amounts and avoid full regular meals. This process is known as grazing. This burns calories and also increases the metabolic rate. Digestion energy needs and energy that is gained with previous meal to help get the foods you eat now digested. Thus, no wasted energy and metabolic rate increases.<br />
<br />
3: Eat healthy snacks and nutritious food.<br />
<br />
There are zero nutritional value of junk foods like chips and ice cream. It is important that you need with nutritious food intake if you are on strict diet and the following are some diet plan. An apple or other fruit and even a slice of bread with some nutritional value. Sometimes eaten as a snack if you feel like eating something quick and tasty.<br />
<br />
The above three tips to help your healthy eating plan that already exist and do a great job on your body to lose weight.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-58499548129307029312010-04-29T19:09:00.000-07:002010-04-29T19:09:24.383-07:00Meditation Guides for Beginner<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://www.med.umich.edu/cvc/images/Beginning%20Meditation%20Pic.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="200" src="http://www.med.umich.edu/cvc/images/Beginning%20Meditation%20Pic.jpg" width="200" /></a></div>Let's start with a very basic meditation technique to introduce the process. This is the simplest, least complicated way I've found to do so.<br />
<br />
First, sit in a comfortable position. There is no need to sit in the "well-known full lotus" position with legs crossed like a pretzel. Sitting in a chair works well too. But make sure your legs are uncrossed, feet flat on the floor and your hands are resting comfortably in her lap. The most important thing is to keep its position from the back very straight. The reason for this is that many people become so relaxed during meditation to fall asleep! That's less likely to happen if you are sitting rather than lying down and if you keep your back straight enough.<br />
<br />
Then focus on your breathing. Begin taking slow, deep breaths. Pay attention to each breath. Let the air flow in and out of slow, steady rhythm. There is nothing mystical about this process. The reason that breathing is very important in meditation is that adding extra oxygen to help her body relax.<br />
<a name='more'></a><br />
Continue to focus on your breathing. Long, slow breaths. In'and Watch your breathing out. Coming in'and out.You will notice 'that those tight areas of your body will start to loosen. Concentrate on your breathing and continue your deep breathing.<br />
<br />
Sometimes the mind may try to get on the road. You start to think you have to do so later, someone forgot to call, a request that needs to be executed. Do not worry. It is normal that the thoughts that arise while we are meditating, especially when you're learning to do. It takes practice to ignore these random thoughts in your head line, a process often called "monkey mind."<br />
<br />
When thoughts try to stop the process, this is what I recommend. Do not try to suppress thoughts. Instead, their testimony. Then simply bring your mind back to your breath every time a thought tries to distract him. Just recognize that you have a thought and let it go. Over time you'll see fewer and fewer thoughts to distract you. But for now, do not worry about it. Simply acknowledge each thought and then go back to your deep breathing. Your goal in this meditation is very basic, through breathing, working for a state free of thoughts.<br />
<br />
Do not try to force things. You do not have any expectations. Only the flow with breathing. It is very easy. After a few minutes, after soft breath, you find that your mind is set. When you finally reach that state, you will find it very quiet.<br />
<br />
Try to meditate twice a day. I do a morning and an hour before going to bed. You may want to start with a shorter time and then build up to thirty minutes or more. Find what is comfortable for you and do it consistently.<br />
<br />
<b>Summary</b><br />
<br />
These are the key techniques of meditation:<br />
<br />
1. First, be comfortable sitting in a chair with your back straight and legs uncrossed. You can also sit on a mat.<br />
<br />
2. Begin by taking slow, deep breaths.<br />
<br />
3. Then focus on your breathing, in and out.<br />
<br />
4. Do not suppress their thoughts or pursues. Instead, simply witness. Just recognize the thoughts, and then refocus on your breathing.<br />
<br />
With practice, you will become better and better, capable of reaching a deeper state faster and with less thoughts and distractions. Good luck as you practice one of the world's oldest methods of bringing mental, spiritual and even physical health.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-65378764132504431392010-04-29T18:47:00.000-07:002010-04-29T18:47:03.643-07:00How to overcome sleep disorder with hypnosis<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="http://sleepzine.com/wp-content/uploads/2007/09/ventilat.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="200" src="http://sleepzine.com/wp-content/uploads/2007/09/ventilat.jpg" width="196" /></a></div>Are you suffering from waking up during the night and cannot go back to sleep back? Are you tossing and turning in bed trying to sleep and forcing yourself to keep your eyes open without any result? Too much thinking? Your body is like a symphony orchestra. In the orchestra there are many instruments and the instrument sometimes needed to be fine tuned.<br />
<br />
Imagine a violin going out of tune and the piano losing its rhythm. After re-tuning the instruments, they are back to playing with full power and compliment the orchestra beautifully. Thus the music is magic! Likewise, the body works in a similar way. Sleeping time is very important for us. During our sleep, our body instruments (digestive system, muscular system, reproductive system, cardiovascular system) are refreshing up. When you are sleepless, the parts in your body can't recharge. You get tired and the consequences can be fatigue and physical illness as well. Note that a sleep disorder is not a problem; they are just a temporary symptom or consequence from your current problems you are facing in life. They can be things like stress, anxiety, guilt, sadness and many other negativities. Release yourself from unslept nights; let hypnosis relax you and when you wake up the next time, hear yourself say, 'What a rest! I am ready to start this new day.'<br />
<a name='more'></a><br />
<b>Sleep Disorders</b><br />
<br />
Having a sleep disorder is a condition much more common than many people think "and a sleep disorder is also much more debilitating than is often recognized.<br />
<br />
In today's society, we have been so active, not living almost frantic. During the day, we encourage our minds to be as active as possible, and at night, we have the expectation that we should be able to switch simply turned off. But for many of us, just not that easy. If you spend long hours in bed with my mind racing a million miles per hour, you're not alone "far from it.<br />
<br />
However, just because a problem is common, does not mean you need to learn to live with him.<br />
<br />
The dream is truly nutritious, and going without is like going without food. Your body loses the opportunity to refresh and recharge as a result, their knowledge suffers.<br />
<br />
solid scientific evidence shows the amount of our brain slows down when we have not slept enough. Concentration suffers, and the synapses that connect the different parts of our brains do not shoot. We lose the ability to think laterally, and the focus is bad.<br />
<br />
When draining enough, our brain begins to shut itself off with different sections for a moment to rest. These closures are what are known as "micro-sleeps." We are all aware of the dangers of micro-sleep can be when we are driving, but also considers how it might affect their work, their ability to care for their children playing the sport performance ", and almost any other aspect of his life.<br />
<br />
Lack of sleep has also been linked to higher levels of stress, weight gain and relationship difficulties.<br />
<br />
It's simple: we need enough sleep to function at our best. And if you suffer from a sleep disorder, getting enough sleep can be a challenge. The more tired I get, the more anxious you get about not sleeping. And the more anxious he stays, the harder it is to sleep. Again and again the cycle repeats.<br />
<br />
<b>Sleep Disorder hypnosis</b><br />
<br />
Sleep hypnosis, or relaxation, as is known, can be an incredibly powerful solution. Passing through hypnosis relaxation, the root causes of tension and difficulty falling asleep are revealed.<br />
<br />
You know you need to tackle the causes of your problem, not just the symptoms, and when it comes to sleep disorders identification of the causes can be incredibly difficult.<br />
<br />
Passing by the hypnotherapy sleep with an experienced and qualified professional, you can have the causes of their problems revealed and addressed. You will soon realize that the sleep disorder hypnotherapy can work very well!<br />
<br />
Treatment for sleep disorder hypnotherapy hypnosis or relaxation is simple, noninvasive, and completely secure. And the benefits are incredible.<br />
<br />
<b>The benefits of hypnosis sleep disorder</b><br />
<br />
Imagine lying down, closing his eyes and fall asleep. Imagine sleeping through the night and wake up feeling refreshed and rejuvenated. Imagine reach the end of your day and realize that while you are ready to sleep, you are not so tired that you are falling asleep on his feet.<br />
<br />
At work, your mind will be sharp, clear and cool. Ideas flow, and have the focus to move forward with them.<br />
<br />
Hypnotherapy Relaxation is a completely safe and natural solution for your sleep disorder. You will feel years younger, as a result of treatment, and everyone around you will notice the difference that your skin becomes more clear, bright eyes and ready smile.<br />
<br />
In short, you will feel so good that comes from within then glow radiate, and will be evident to all.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-36070629706517941092010-04-28T23:20:00.000-07:002010-04-29T18:37:52.774-07:00Infeksi-Infeksi VirusBanyak penyakit yang disebabkan viral melibatkan komponen kulit pada beberapa waktu selama perjalanan penyakit tersebut. Meskipun beberapa dari penyakit ini mudah didiagnosa berdasarkan kenampakannya yang khas, namun beberapa lainnya memerlukan beberapa petunjuk dari riwayat, pemeriksaan fisik, atau data laboratorium untuk menegakkan diagnosisnya. Pada beberapa tahun yang lalu, tidak umum hanya mendiagnosa “eksantema viral”, karena sedikit yang bisa dilakukan selain perawatan suportif. Akan tetapi, dengan munculnya terapi-terapi antiviral baru, pencapaian diagnosis yang tepat menjadi semakin penting, dan hanya mengatakan “eksantema viral” tidaklah cukup. <br />
<a name='more'></a><br />
Virus herpes simpleks 1 dan 2<br />
<br />
Virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1) dan tipe 2 (HSV-2), walaupun kebanyakan diketahui menyebabkan cold sores dan herpes genital, tetapi juga menyebabkan beberapa infeksi mukokutaneous lainnya yang ditemukan pada manusia. Infeksi-infeksi ini mencakup: gingivostomatis, herpes gladiotorum, ekzema herpetikum, herpes whitlow, herpes lumbosakral, keratokonjungtivitis herpetik dan herpes enchephalitis. Lazimnya, virus-virus ini menyebabkan infeksi mukokutaneous primer, diikuti dengan infeksi laten, ketika virus tetap menjadi pasif dalam ganglia neuronal. Selanjutnya, penyakit rekuren bisa terjadi, dengan reaktivasi viral dan pergerakan ke bawah saraf untuk menghasilkan infeksi mukokutaneous aktif. Meskipun herpes encephalitis berpotensi fatal, kebanyakan infeks herpetik terasa nyeri, memberikan beban sosial atau mengganggu psikologi. Dengan demikian, menemukan sebuah cara untuk mencegah atau mengobati infeksi-infeksi herpes simpleks sangat penting bagi profesi perawatan kesehatan. <br />
<br />
Etiologi <br />
<br />
Virus herpes simpleks 1 dan 2 memiliki genom DNA berantai-ganda, dengan lapisan protein yang mengelilingi dan amplop lipid. Sekitar setengah dari urutan-urutan nukleotida HSV-1 dan HSV-2 identik, tetapi yang lainnya memiliki ciri khas tersendiri. Dari 50 protein spesifik viral yang dikodekan oleh genom, lima sampai enam adalah glikoprotein yang terdapat pada permukaan viral dan permukaan sel yang terinfeksi. Glikoprotein-glikoprotein ini penting dalam memulai respons antibodi pada individu yang terinfeksi. <br />
<br />
Protein-protein lain yang dikodekan oleh genom digunakan dalam replikasi DNA viral. Enzim-enzim viral ini, seperti DNA polimerase viral, thymidin kinase dan ribonukleotida reduktase, bisa dikenali oleh obat-obat antiviral. Dengan demikian, kemoterapi sering efektif dalam mengobati infeksi viral herpes. <br />
<br />
Infeksi Primer <br />
<br />
Virus herpes simpleks biasanya menyebabkan infeksi primer pada lokasi mukokutaneous, bisa menyebabkan infeksi asimptomatik disamping meluruhkan partikel-partiokel virus dari ganglia neuronal dan selanjutnya bisa muncul kembali sebagai infeksi rekuren. Infeksi primer paling sering disebabkan oleh keterpaparan melalui kontak mukokutaneous dengan individu yang terinfeksi. Penularan bisa terjadi ketika orang yang terinfeksi memiliki penyakit aktif atau asimptomatik tetapi meluruhkan partikel-partikel viral. Pada salah satu penelitian, peluruhan SHV subklinis (asimptomatik) mewakili hampir sepertiga dari total hari reaktivasi infeksi HSV. Penularan lewat pernafasan belum ditemukan, dan belum ada kasus infeksi viral herpes yang ditemukan didapatkan melalui air atau dari permukaan lembab, walaupun virus ini mampu bertahan selama beberapa waktu di luar host yang terinfeksi. Dan juga, telah diketahui bahwa senyawa-senyawa yang berhalogen bisa menonaktifkan virus secara langsung. <br />
<br />
Infeksi awal baik dengan HSV-1 atau HSV-2 bisa menyebabkan kecacatan, dan bisa melibatkan pelepuhan yang luas, nyeri parah dan waktu penyembuhan yang lama antara 3-4 pekan jika tidak ada pengobatan yang diberikan. Akan tetapi, harus diperhatikan bahwa episode simptimatik pertama individu mungkin bukan merupakan “infeksi primer” sebenarnya, karena virus ini bisa tidak disadari keberadaannya padahal telah berada dalam tubuh orang yang terinfeksi selama beberapa waktu sebelum perjangkitan yang terbukti secara klinis terjadi. Tidak semua orang yang mengalami infeksi primer akan mengalami episode rekuren; virus ini bisa tetap asimptomatik tanpa terapi. Dan juga, antibodi-antibodi terhadap HSV-1 dan HSV-2 yang ditemukan pada jutaan orang dewasa yang menyangkal memiliki perjangkitan baik cold sores maupun herpes genital. Meskipun demikian, kebanyakan orang mengalami infeksi rekuren setelah perjangkitan primer, dan beberapa memerlukan pengobatan antiviral untuk mendorong proses penyembuhan atau untuk mencegah episode-episode ini secara keseluruhan. <br />
<br />
Infeksi-infeksi rekuren <br />
<br />
Seperti disebutkan sebelumnya, HSV-1 dan HSV-2 memiliki kemampuan untuk tetap dorman (pasif) dalam ganglia neuronal setelah infeksi primer, tetapi selanjutnya bisa menyebabkan penyakit rekuren melalui reaktivasi viralnya. Infeksi-infeksi rekuren muncul setelah virus laten dibangkitkan oleh kejadian pemicu tertentu, seperti tekanan emosional atau fisik, manipulasi saraf atau bahkan sinar matahari. Akan tetapi, efek yang memicu bisa tidak diketahui atau tidak jelas. Selanjutnya, partikel-partikel viral baru yang dihasilkan berpindah ke bawah ganglia dan dan memulai proses replikasi, dengan menginduksi sebuah perjangkitan. Kejadian ini umum pada kebanyakan infeksi herpes rekuren. Infeksi-infeksi rekuren biasanya kurang parah dibanding episode awal, dengan lesi-lesi yang sering sembuh dalam waktu kurang dari 2 pekan tanpa terapi, tetapi masih bisa menyusahkan. Pada individu yang tertekan sistem terganggu sistem kekebalannya, seperti mereka yang menderita AIDS, kanker atau transplan organ, rekurensi HSV bisa kronis, dimana salah satu episode tidak sembuh sempurna sebelum episode yang lain mulai terjadi. <br />
<br />
Herpes simpleks facial-oral<br />
<br />
Infeksi herpes facial-oral rekuren, yang juga disebut herpes labialis, cold sores atau lepuh demam, merupakan masalah umum di seluruh dunia yang mengenai 20-40% populasi. Diperkirakan bahwa sekurang-kurangnya 80% orang dewasa memiliki bukti infeksi HSV-1 yang dideteksi melalui serologi. Walaupun sekurang-kurangnya 90% dari herpes facial-oral rekuren disebabkan oleh HSV-1, beberapa diantaranya disebabkan oleh HSV-2. Perjangkitan rekuren bervariasi diantara individu, dengan beberapa yang mengalami banyak episode setiap tahun. <br />
<br />
Perjalanan klinis herpes labialis biasanya berkembang dari tahap prodromal (luka bakar, gatal-gatal) sampai pembentukan eritema dan papula. Selanjutnya, pappula membentuk sebuah vesikel, yang selanjutnya berulserasi dan terakhir mengerak sebelum sembuh sempurna (Gbr. 5.1). Lesi-lesi ini biasanya terjadi pada bibir, khususnya pada batas vermilion (merah bibir) tetapi bisa juga terjadi pada hidung dan pada area-area lain di dekat bibir. Terkadang, kelenjar getah bening regional terasa nyeri dan membesar. Episode keseluruhan, mulai dari tahap prodromal sampai penyembuhan sempurna, bisa berlangsung beberapa hari sampai beberapa pekan, tetapi biasanya berakhir 8-9 hari. Penting untuk memperhatikan bahwa lesi-lesi terus menjadi infeksi sampai semua kerak hilang. Virus bisa diisolasi dari cold sores selama sekitar 3,5 hari. Beberapa individu mengalami kejadian pemicu sebelum mengalami sebuah perjangkitan. Kejadian-kejadian ini mencakup stres (fisik dan emosional), trauma pada area tersebut, sinar matahari dan bahkan rasa lelah. Akan tetapi, banyak pasien tidak mengetahui apa yang menyebabkan perjangkitan yang mereka alami dan menyangkal pernah mengalami kejadian-kejadian pemicu tipikal. <br />
<br />
Karena kebanyakan episode rekuren dai herpes labilias berlangsung ringan dan sembuh sendiri, banyak individu yang tidak mencari pengobatan dan hanya memerlukan antiseptik topikal untuk mencegah infeksi-infeksi sekunder yang mungkin. Selain itu, pengobatan infeksi ringan atau yang infeksi pada akhir perjalanan penyakit dengan kemoterapi antiviral kelihatannya tidak membantu pasien. Akan tetapi, kemoterapi antiviral memiliki peranan dalam mencegah perjangkitan pada pasien yang mengalami rekurensi sering dan pada pasien dengan infeksi dini. Antibodi-antibodi yang dihasilkan oleh infeksi HSV-1 menyebabkan sistem imun tertekan, tetapi individu-individu yang terinfeksi diketahui memiliki jumlah antibodi bersirkulasi yang meningkat selama perjangkitan aktif. <br />
<br />
Komplikasi herpes facial-oral rekuren mencakup infeksi sekunder, herpes gladiatorum, herpes whitlow, keratokonjungtivitis dan encephalitis yang membahayakan nyawa. <br />
<br />
Gingivostomatitis primer<br />
<br />
Infeksi HSV primer pada anak-anak dan dewasa muda sering bisa tampak sebagai gingivostomatitis akut. Tahun-tahun puncak kejadian biasanya antara usia 1 sampai 5 tahun. Gingivostomatitis primer, biasanya disebabkan oleh HSV-1, yang tampak disertai luka tenggorokan, ulser nyeri, demam dan ulser yang terkelupas pada lidah, palatal, gingiva, mukosa bukal dan bibir. Periode mulai dari keterpaparan sampai onset gejala adalah antara 5 sampai 10 hari. Paling sering infeksi mulai terjadi sebagai kelompok tunggal lesi pada mukosa bukal, yang kemudian menyebar hingga melibatkan banyak mukosa bukal dan area-area lainnya. Walaupun gingivostomatitis herpetik umumnya sembuh sendiri dan jarang memerlukan pengobatan, infeksi ini bisa menyerupai infeksi lain, seperti streptococcal pharyngitis, stomatitis ulseratif, virus difteria atau Coxsackie, dan membedakannya diperlukan untuk tujuan pengobatan. <br />
<br />
Herpes genital <br />
<br />
Penyebab ulserasi genital yang paling umum di seluruh dunia adalah infeksi HSV. Saat ini, herpes genital rekuren mengenai sekitar 25 juta orang dewasa di Amerika Serikat. Herpes genital ditularkan melalui kontak mukokutaneous dengan individu yang terkena, biasanya selama kontak seksual. Akan tetapi, individu-individu asimptomatik, yang tidak memiliki bukti penyakit aktif, bisa meluruhkan HSV dan bisa menularkan virus tersebut. Infeksi ini, paling sering HSV-2, umumnya muncul dalam 3-14 hari setelah keterpaparan. Secara kasar sektiar 85% dari infeksi ini disebabkan oleh HSV-2, dan ini cenderung lebih parah dan kambuh lebih sering dibanding yang disebabkan oleh HSV-1. Pria dengan infeksi HSV-2 memiliki 20% lebih banyak rekurensi dibanding wanita, sebuah faktor yang bisa berkontribusi bagi tingginya penularan HSV-2 dari pria ke wanita dibanding dari wanita ke pria. <br />
<br />
Infeksi primer tampak sebagai kelompok vesikel yang kecil, yang mengalami ulserasi setelah beberapa hari dan pada akhirnya mengerak setelah 18-21 hari. Lesi-lesi baru terus berkembang selama pekan pertama. Peluruhan viral tipikal berlangsung sekitar 10 hari pada pria dan 8-14 hari pada wanita. Gejala-gejalanya bisa mencakup gatal-gatal, nyeri, disuria, kelenjar getah bening ignuinal lunak dan keluar cairan. Seperti yang disebutkan sebelumnya, episode primer paling menyebabkan kecacatan dan bisa melibatkan pelepuhan luas dan nyeri parah. Komplikasi-komplikasi infeksi herpes genital primer mencakup meningitis aseptik dan disuria parah, yang memerlukan kateterisasi. Sekitar 30% wanita dan 13% pria mengalami meningitis aseptik, disertai demam, kaku leher, fotofobia, sakit kepala dan pleositosis dalam cairan spinal. <br />
<br />
Infeksi genital rekuren terjadi ketika virus direakvitasi setelah tahapan laten dalam ganglia sacral. Lazimnya episode-episode rekuren ini terjadi tiga sampai empat kali per tahun, tetapi memiliki keparahan yang lebih singkat dan lebih kecil dibanding dengan perjangkitan awal. Lebih dari 35% pasien yang memiliki rekurensi mengalami rekurensi yang sering. Angka-angka ini khususnya tinggi pada individu yang memiliki episode primer yang luas. Banyak pasien mengalami gejala awal seperti nyeri dan gatal-gatal pada paha dan bokong sebelum pembentukan vesikel (Gbr. 5.2). Periode mulai dari pembentukan vesikel sampai pembentukan kerak adalah sekitar 5 hari, dengan penyembuhan lengkap dalam waktu 10 hari. Walaupun virus hanya bisa diisolasi sesekali dari lesi-lesi yang berkerak, pasien harus diinstruksikan untuk menghindari kontak seksual sampai lesi benar-benar sembuh sempurna. <br />
<br />
Kebanyakan individu memiliki episode-episode rekurensi yang berlangsung hanya beberapa hari dan hanya memerlukan perawatan suportif, seperti air rendaman atau kompres dan analgesik ringan. Akan tetapi, seperti pada infeksi herpetik lainnya, kemoterapi antiviral oral dapat membantu jika diberikan selama tahapan prodromal atau pada saat onset pembentukan gesikel. Sayangnya, pengobatan antiviral topikal belum ditemukan memiliki banyak efek. Penekanan infeksi dengan obat-obat antiviral oral cocok dilakukan apabila rekurensi sering terjadi (> 6 pekan per tahun) atau menyebabkan kecacatan. Pasien-pasien dengan meningitis aseptik harus mendapatkan kemoterapi antiviral parenteral dan paling sering harus berkonsultasi ke neurologis juga. <br />
<br />
Beberapa komplikasi herpes genital mencakup meningitis aseptik, ompotensi, konstipasi, mati rasa perianal, kandung kemih neurogenik, faringitis dan cervicitis viral; herpes genital juga merupakan sebuah faktor risiko untuk akuisisi virus HIV. Wanita hamil dengan herpes genital bisa memiliki risiko cacat lahir yang meningkat atau bahkan kematian janin, dan harus mendapatkan perawatan prenatal yang sesuai dan konseling jika diperlukan. <br />
<br />
Diagnosis <br />
<br />
Sepanjang waktu diagnosis sebuah infeksi herpes ditegakkan berdasarkan riwayat individual dan temuan-temuan klinis. Akan tetapi, ada sarana-sarana yang dapat membantu dalam mendiagnosa infeksi HSV ketika riwayat dan temuannya tidak tipikal. Uji hapusan Tzanck merupakan sebuah tes yang bermanfaat untuk secara cepat menscreening HSV. Prosedur ini melibatkan pengambilan sampel dari lesi yang dicurigai dan mengoleskannya pada sebuah slide. Slide ini diberi warna dengan warna Giemsa atau Wright, dan kemudian diperiksa untuk melihat sel-sel raksasa epitelium berinti-banyak yang berukuran besar. Temuan ini, yang disebut hapusan Tzanck positif, mewakili infeksi HIV yang mungkin. Akan tetapi, hapusan Tzanck yang false positive juga bisa terjadi. Kultur viral merupakan sebuah metode yang lebih tepat untuk mengidentifikasi HSV, walaupun tidak cepat. Pada sebuah trial klinis khusus, lesi-lesi yang tampak sebagai herpes menghasilkan kultur virus positif sekitar 85-90% dari waktu yang digunakan. Antibodi-antibodi monoklonal terhadap HSV dan teknik-teknik imunofluoresensi juga sedang digunakan untuk menegakkan diagnosis yang cepat dan tepat, dan telah banyak menggantikan metode-metode di atas. <br />
<br />
Infeksi herpetik lainnya<br />
<br />
Virus herpes bisa menyebabkan infeksi-infeksi lain dibanding sekedar herpes facial-oral dan herpes genital. Whitlow herpetik merupakan sebuah infeksi herpes pada tangan atau jari tangan. Infeksi ini terjadi paling sering pada profesional perawatan kesehatan yang bekerja di atau sekitar mulut pasien yang mengalami herpes facial-oral. Akan tetapi, ini juga bisa disebabkan oleh kontak dengan herpes genital. Penularan terjadi ketika virus bersentuhan dengan kulit yang robek di sekitar tangan dan jari. Infeksi primer menyerupai infeksi herpetik tipikal, dengan kenampakan vesikel-vesikel nyeri, eritema yang bisa melibatkan lengan bawah dan terkadang bahkan kelenjar getah bening aksillary. Lesi-lesi pada akhirnya sembuh dalam 6 pekan, tetapi rekurensi umum terjadi, infeksi ini bisa dihindari dengan menggunakan sarung tangan pada saat akan menyentuh cairan tubuh manusia. <br />
<br />
Herpes gladiatorum merupakan sebuah infeksi herpetik yang ditemukan paling sering pada pegulat. Infeksi ini, yang biasanya disebabkan oleh HSV-1, ditularkan oleh kontak langsung kulit-ke-kulit. Abrasi dan perpecahan pada kulit di tempat inokulasi cukup umum tetapi tidak ditemukan pada semua kasus. Lokasi umum dari lesi-lesi ini adalah kepala, trunkus, dan ekstremitas. Pengidentifikasian individu yang terkena penting untuk menghindari penyebaran cepat ke atlit gulat yang lain. <br />
<br />
Keratokonjungtivitis herpes saat ini merupakan salah satu penyebab utama kebutaan akibat agen infeksi. Infeksi ini bisa menyebabkan ulserasi berulang dan erosi kornea dan konjungtiva. Rekurensi pada akhirnya bisa menyebabkan scarring stromal, yang mengarah pada kebutaan. Diagnosis memerlukan pemeriksaan slit-lamp. Terapi awal dengan obat-obat antiviral topikal biasanya menyembuhkan dan mencegah scarring stromal. <br />
<br />
Penyebab encephalitis yang paling umum sekarang ini adalah HSC. Penyakit ini, yang bisa fatal, bisa mengenali semua usia pada waktu kapanpun. Individu yang terkena tidak selamanya memiliki diagnosis infeksi herpes sebelumnya, dan bahkan bisa terlihat sehat. Demam, sakit kepala, rasa pusing dan temuan neurologis lainnya bisa terjadi. Diagnosis dibantu dengan adanya pleositosis dan protein yang meningkat dalam cairan serebrospinal (CSF) atau meningkatnya hasil pencitraan MRI dan CT scan pada otak. Sayangnya, kultur viral dari CSF biasanya negatif. Akan tetapi, biopsi otak dan kultur bisa memastikan diagnosis. Baru-baru ini, metode PRC telah digunakan untuk mengisolasi DNA HSV dalam CSG dan bisa menjadi diagnosis yang cepat. Encephalitis herpes yang tidak diobati memiliki mortalitas yang signifikan; dengan demikian pasien-pasien harus mendapatkan kemoterapi antiviral bahkan sebelum diagnosis definitif ditegakkan. <br />
<br />
Beberapa individu dengan gangguan kulit mendasar lainnya bisa mengalami infeksi herpetik kutaneous pada area yang sama ini. infeksi kutaneous yang menyebar ini, yang dikenal sebagai eczema herpeticum, terkait dengan demam dan limfadenopati (Gbr. 5.3). Seringkali lesi bergabung dan menjadi terinfeksi sekunder dengan sebuah agen bakteri. Infeksi ini bisa rekuren, tetapi infeksi-infeksi ini akan lebih ringan dan tidak akan memiliki keterlibatan sistemik. <br />
<br />
Pada sekelompok kecil individu, infeksi herpes rekuren diikuti dengan dengan eritema multiformis. Eritema multiformis biasanya terjadi dalam 10 hari infeksi herpes rekuren. Ruam mulai terbentuk sebagai papula-papula eritematosa, yang berkembang menjadi lesi-lesi targetoid pada kulit dan ulserasi pada mukosa (Gbr. 5.4). Rekurensi cukup bervariasi dan penelitian menunjukkan bahwa terapi antiviral bisa berhasil jika diberikan lebih dini. <br />
<br />
Pengobatan <br />
<br />
Terapi antiviral bisa memperpendek waktu penyembuhan lesi-lesi herpetik. Beberapa episode bisa dicegah jika terapi dimulai lebih dini selama tahapan prodromal (gejala awal) atau jika terapi supresif diberikan ke individu-individu yang mengalami rekuren sering. Saat ini, ada beberapa agen antiviral yang disetujui untuk digunakan terhadap infeksi-infeksi viral herpes, seperti iododeoksiuridin, vidarabin, trifluorotimidin, foscarnet, asiklovir, famsiklovir dan valasiklovir. Dari antiviral-antiviral ini, asiklovir, famsiklovir dan valasiklovir menggunakan tumidin kinase virus untuk memutus rantai DNA virus, dan dengan demikian merupakan obat antiherpetik yang paling aman dan paling efektif. Karena obat-obat ini diaktivasi oleh enzim-enzim spesifik viral, mereka hanya beraksi ketika diperlukan dan memiliki sedikit efek samping. Asiklovir oral dan intravena cukup efektif, tetapi asiklovir topikal memiliki sedikit atau tidak memiliki efek. Kekurangan utama adalah bioavailabiloitas rendah dan dosis sering yang diperlukan dengan asiklovir. Akan tetapi, asiklovir mengurangi waktu penyembuhan dan peluruhan virus. Obat-obat antiviral yang baru-baru ini disetujui, famsiklovir dan valasiklovir, bisa menggantikan asiklovir sebagai pengobatan utama. <br />
<br />
Pengobatan yang lazim untuk episode-episode awal infeksi virus herpes memerlukan 200mg lima kali per hari selama 10 hari lewat mulut. Episode-episode rekuren memerlukan 200 mg lima kali selama 4 hari lewat mulut. Salah satu alternatif bagi dosis lima-kali-sehari yang tidak nyaman adalah asiklovir 400 mg tiga kali sehari. Bahkan yang lebih nyaman, dan pada beberapa kasus lebih efektif, adalah alternatif asiklovir yang baru-baru ini disetujui, yaitu: valasiklovir 500 mg dua kali sehari atau famsiklovir 125 mg dua kali sehari (yang diminum lewat mulut). Individu-individu yang memerlukan terapi surpesif mengkonsumsi asiklovir 400 mg dua kali sehari. Pasien dengan herpes encephalitis, infeksi herpetik parah atau meningitis aseptik mungkin memerlukan asiklovir 5 mg/kg secara intravena setiap 8 jam selama sekurang-kurangnya 5 hari. Sayangnya, infeksi HSV yang tahan asiklovir semakin menimbulkan masalah, khususnya pada populasi AIDS. Forcarnet intravena merupakan pengobatan yang dipilih saat ini untuk turunan virus yang resisten asiklovir. Vaksinasi HSV rekombinan, baik terapeutik dan preventif, saat ini sedang dalam proses penyelidikan.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-10293552063436441542010-04-28T23:17:00.000-07:002010-04-29T18:37:22.273-07:00INFEKSI-INFEKSI VIRUS HSV (HERPES SIMPLEX VIRUS)Etiologi <br />
<ul><li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Virus herpes simpleks (HSV) tipe 1 dan 2. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Epidemiologi </div><ul><li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kejadian tahunan herpes genital di Canada akibat infeksi HSV-1 dan HSV-2 tidak diketahui (untuk informasi tentang review prevalensi HSV-1/HSV-2 dan studi-studi kejadiannya di seluruh dunia, lihat Smith dan Robinson 2002). Di Amerika Serikat, diperkirakan bahwa sekitar 1.640.000 serokonversi HSV-2 terjadi setiap tahun (730.000 pria dan 910.000 wanita, atau 8,4 per 1.000 orang). </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Berdasarkan perubahan prevalensi antibodi serum terhadap HSV-2, HSV-2 meningkat 30% antara tahun 1976 dan 1994, dari 16,4%-21,9% pada orang-orang Amerika yang berusia 12 tahun ke atas. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Di Columbia British pada tahun 1999, seroprevalensi antibodi HSV-2 pada serum yang dianalisis untuk pengujian antenatal menunjukkan prevalensi 17,3%, yang berkisar antara 7,1% pada wanita 15-19 tahun sampai 28,2% pada mereka yang berusia 40-44 tahun. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pada pasien yang terdapat di klinik STI Alberta tahun 1994 dan 1995, seroprevalensi HSV-1 dan dan HSV-2 dalam serum masing-masing adalah 56% dan 19%. </div><a name='more'></a><br />
</li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kejadian dan prevalensi infeksi genital HSV-1 terus meningkat secara global, dengan variasi signifikan antar negara. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Di Norwegia, sebuah penelitian terbaru menemukan bahwa 90% infeksi awal genital disebabkan oleh HSV-1. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Di Nova Scotia, 58,1% dari 1.790 isolat HSV dari kultur-kultur lesi-lesi genital pada wanita adalah HSV-1l pada pria, 36,7% dari 468 isolat adalah HSV-1. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Perempuan berisiko lebih tinggi untuk mendapatkan herpes genital dari pasangan pria dibanding pria yang mendapatkannya dari pasangan perempuannya. Penelitian-penelitian telah menemukan bahwa diantara pasangan-pasangan heteroseksual tidak cocok dengan pasangan sumber yang memiliki infeksi HSV-2 genital rekuren simptomatik, angka penularan tahunan adalah 11-17% pada pasangan-pasangan dengan parter sumber pria dan 3-4% pada pasangan-pasangan dengan partner sumber wanita. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pada salah satu penelitian, penularan pada 70% pasien tampaknya disebabkan oleh kontak seksual selama periode laten virus asimptomatik. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Seropositivitas yang telah ada terhadap HSV-1 mengurangi kemungkinan untuk mendapatkan penyakit HSV-2 genital simptomatik pada wanita sebesar 55-74%, walaupun peneliti lain tidak menemukan efek protektif seperti ini.</div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Riwayat alami</div><ul><li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Masa inkubasi rata-rata 6 hari. </div></li>
<li> <br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Dari infeksi-infeksi HSV-2 baru yang didiagnosa berdasarkan serokonversi, sekitar 60% asimptomatik dan 40% simptomatik. Dari kohort simptomatik, sekitar 80% mengalami gejala dan tanda-tanda genital tipikal, sedangkan 20% memiliki presentasi atipikal, termasuk infeksi-infeksi HSV-2 non-lesional seperti nyeri genital atau urethritis, meningitis aseptik dan cervicitis, yang merupakan komplikasi yang dikenali dari episode pertama infeksi HSV genital. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Tidak ada intervensi, termasuk inisiasi awal terapi antiviral, yang mencegah terjadinya infeksi ganglion sensoris sacral laten. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Rekurensi cenderung terjadi pada jaringan-jaringan yang dilintasi oleh saraf sensoris sacral. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Rekurensi bisa didahului dengan tanda-tanda awal (gejala-gejala prodromal) beberapa menit sampai beberapa hari sebelum lesi muncul, seperti luka bakar memusat, gatal-gatal (tidak umum), menggigil atau tidak merasa nyaman. Rekurensi bisa terkait dengan siklus menstruasi, tekanan emosional, penyakit (khususnya dengan demam), hubungan seksual, bedah dan obat tertentu – yang disebut “faktor pemicu”. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Angka rekurensi rata-rata awal lebih besar pada orang-orang yang mengalami infeksi HSV-2 genital dibanding pada mereka yang mengalami HSV-1: 4% dan 1% per tahun, masing-masing, dengan variasi individual yang signifikan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Angka rekurensi rata-rata berkurang dari waktu ke waktu sebesar sekitar 0,8 perjangkitan per hari, setiap tahun (tidak masalah seberapa tinggi angka perjangkitan awal). Akan tetapi, sekitar 25% pasien melaporkan lebih rekurensi pada tahun ke-5 dibanding tahun ke-1, yang lagi-lagi menunjukkan perbedaan antar-individu yang signifikan dalam hal angka rekurensi. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">HSV asimptomatik yang belum aktif bisa ditunjukkan dengan pengidentifikasian virus melalui kultur atau metode PCR. DNA HSV bisa dideteksi empat sampai lima kali lebih sering dengan PCR d\ibanding dengan kultur. Akan tetapi, pengidentifikasian dengan PCR mungkin tidak sinonim dengan tingkat infeksinya. Data-data berikut berkaitan dengan peluruhan (shedding) yang ditunjukkan oleh isolasi virus infeksi: </div></li>
</ul><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Prevalensi peluruhan asimptomatik lebih besar pada wanita dengan infeksi genital HSV-2 dibanding dengan HSV-1 (55% berbanding 29% selama follow-up rata-rata 105 hari). Perbedaan serupa juga bisa terjadi pada pria. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Peluruhan asimptomatik HSV-2 sama umumnya pada orang dengan infeksi genital simptomatik (meskipun diantara perjangkitan-perjangkitan) dengan orang yang memiliki infeksi genital asimptomatik. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Peluruhan asimptomatik terjadi rata-rata 2% hari untuk durasi pria 1,5 hari. HSV telah diisolasi dari vulva, servikovaginal dan tempat-tempat rektal pada wanita dan penis dan kulit perianal, uretra dan urin pada pria. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Pencegahan</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pasien-pasien yang menunjukkan kekhawatiran tentang STI (penyakit tertularkan seksual) dan/atau pencegahan kehamilan dapat memberikan peluang penting bagi klinis untuk menginstruksikan dan mendorong praktik-praktik seks lebih aman secara konsisten. Dengan infeksi genital HSV-1 yang meningkat, yang kemungkinan disebabkan oleh seks orogenital (kemungkinan sebagai sebuah alternatif bagi hubungan genital), pasien juga perlu dinasehati tentang risiko mendasar dari herpes genital akibat aktivitas semacam ini. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pada saat diagnosis sebuah penyakit yang tertularkan seksual (STI), diperlukan untuk mereview dan memantau praktik-praktik pencegahan. Mengidentifikasi kendala bagi pencegahan dan cara-cara untuk mengatasinya. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Penggunaan kondom mengurangi penularan HSV-2 genital dari pria yang terinfeksi ke wanita sebesar 50% dan bisa mengurangi penularan dari wanita yang terinfeksi ke pria dengan persentase yang sama. Akan tetapi, efektifitas kondom tidak ada saat tidak dipakai dan juga bisa terbatas karena lokasi lesi dan risiko penularan selama seks orogenital. Praktik seks yang lebih aman harus dibahas. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Valasiklovir yang 500 mg yang dikonsumsi setiap hari oleh seorang pasien dengan infeksi HSV-2 genital telah terbukti mengurangi penularannya ke pasangan heteroseksual yang rentah sebesar 48%. Efek kondom dan valasiklovir supresif bisa jadi pelengkap. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Imunisasi dengan sebuah vaksin terbentuk glikoprotein D telah ditunjukkan dapat melindungi terhadap akuisis penyakit HSV genital pada wanita yang seronegatif untuk HSV-1 dan HSV-2, tetapi tidak untuk mereka yang seropositif untuk HSV-1. Ini tidak memiliki efikasi proptektif pada pria, tanpa memperhitungkan serostatus. Proteksi terhadap penyakit HSV genital adalah 74%, dan proteksi terhadap infeksi (serokonversi plus infeksi asimptomatik) adalah 46%. Para praktisi harus menyadari bahwa vaksin seperti ini bisa tersedia untuk digunakan dalam 5-10 tahun selanjutnya. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;"></div><div style="margin-bottom: 0cm;">Manifestasi-manifestasi</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Lesi yang bisa memberikan petunjuk diagnosis adalah kelompok vesikel pada latar belakang eritematosa</div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Episode-episode simptomatik awal</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Primer</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Episode yang dibuktikan secara klinis pertama kali pada individu yang negatif antibodi HSV </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Lima karakteristik </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">- Lesi vesikuloulseratif nyeri ekstensif, termasuk eksoserviks </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Gejala-gejala sistemik pada 58-62% (demam, myalgia). </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Limfadenopati lunak pada 80% </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Komplikasi: 16-20% mengalami meningitis aseptik, dan 10-28%</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">mengalami lesi ekstragenital </span> </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Perjalanan penyakit membandel: untuk pria rata-rata 16,5 hari dan </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">wanita 22,7 hari untuk sembuh. </span> </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Non primer </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Episode yang terbukti secara klinis pertama pada orang yang, dengan pengujian, diketahui memiliki antibodi heterologous yang telah ada. Pada umumnya rentang dan keparahan gejala dan tanda-tanda bahkan kasus yang paling parah kurang jelas dibanding pada mereka yang mengalami infeksi primer parah. Ini dikaitkan dengan efek imunitas heterolog yang telah ada sebelumnya dalam mengurangi keparahan penyakit. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Jika dibandingkan dengan herpes genital primer, infeksi-infeksi non-primer ditandai dengan hal-hal berikut: </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">- Lesi genital yang kurang ekstensif </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Gejala-gejala sistemik pada hanya 16% </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Komplikasi-komplikasi tidak umum: meningitis pada 1% dan lesi-lesi ekstragenital pada 8%. </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Durasi yang kurang lama: rata-rata 15,5 hari.</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Penyakit rekuren</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Episode yang pertama terbukti secara klinis pada orang yang memiliki antibodi homolog yang sudah ada sebelumnya (yakni kultur HSV-2 dari perjangkitan pertama pada seorang individu dengan antibodi HSV-2 yang bisa ditunjukkan) terkadang bisa disalahartikan sebagai infeksi primer. Ini karena kesamaan terjadi pada frekuensi gejala-gejala lokal, demam dan ukuran lesi-lesi genital diantara mereka yang baru-baru mengalami herpes genital dan mereka, yang, berdasarkan uji serologik, ditentukan memiliki infeksi dapatan di tempat jauh tetapi sedang mengalami perjangkitan pertama. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pada salah satu penelitian, hampir 10% pasien yang menganggap memiliki episod-pertama dari herpes genital memiliki bukti serologis tentang infeksi HSV-2 yang didapat pada bagian tersendiri, sehingga menandakan bahwa perbedaan klinis infeksi genital primer dan infeksi yang didapatkan sebelumnya cukup sulit. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">Sehingga, penentuan tipe isolat virus dan pengujian serologik spesifik tipe diperlukan untuk membedakan antara kedua entitas ini; infeksi primer/non-primer berbanding lesi pertama akibat reaktivasi infeksi laten yang lama yang didapatkan sebelumnya (lihat bagian </span><span lang="id-ID">Diagnosis berikut). </span> </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Karakteristik penyakit rekuren</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Karena reaktivasi infeksi ganglion sensoris sacral laten </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Biasanya, lesi-lesi genital nyeri berukuran kecil yang terlokalisasi (area lesi rata-rata 10% dari herpes genital primer). </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Gejala-gejala sistemik pada 5-12%. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Gejala-gejala prodromal pada 43-53%, selama rata-rata 1,2-1,5 hari. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Durasi rata-rata lesi 9,3-10,6 hari. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Peluruhan asimptomatik </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">Lihat bagian </span><span lang="id-ID">riwayat alami diatas</span></div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Diagnosis</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Pengumpulan spesimen dan diagnosis laboratorium</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kultur merupakan metode paling umum yang digunakan dalam laboratorium kesehatan di Canada untuk menguatkan diagnosis klinis HSV. Metode ini sensitif (70% dari ulser, 94% dari vesikel) dan memungkinkan pengidentifikasian tipe HSV. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">PCR empat kali lebih sensitif dibanding kultur HSV dan spesifik 100%. Akan tetapi, pada saat ini, uji-uji PCR belum menggantikan kultur untuk diagnosis rutin herpes genital di laboratorium-laboratorium kesehatan masyarakat di Canada. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Uji hapusan Tzank yang menunjukkan sel-sel raksasa berinti-banyak, yang membantu dalam diagnostik, memiliki kesensitifan 40-68% lebih besar dari kultur, sedangkan antibodi fluoresen langsung memiliki sensitifitas 56% dibanding dengan kultur. Tidak ada dari uji ini yang bisa dijadikan dasar untuk konfirmasi diagnosis laboratorium. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Respons-respons antibodi terhadap infeksi primer ditandai dengan kenampakan awal IgM, diikuti dengan antibodi IgG. Antibodi IgM biasanya menyusut dalam beberapa bulan infeksi; dengan demikian, keberadaan antibodi IgM merupakan sebuah indikasi langsung untuk infeksi “terbaru”. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Sebuah infeksi terbaru dikuatkan dengan menunjukkan tidak adanya antibodi HSV dalam sampel fase akut dan keberadaan antibodi dalam sampel darah orang yang baru sembuh dari sakit (yakni, serokonversi). </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kebanyakan individu serokonversi dalam 3-6 pekan; pada pekan ke-12, lebih dari 70% yang akan serokonversi. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Penamuan pengujian untuk antibodi spesifik tipe akan memungkinkan para dokter menegakkan diagnosis infeksi primer dan menentukan apakah infeksi disebabkan oleh HSV-1 atau HSV-2. Informasi seperti ini juga akan memungkinkan para dokter untuk melakukan konseling dengan individu-individu yang memiliki herpes genital dan pasangan mereka. Antibodi spesifik tipe paling baik dideteksi dengan analisis Western blot, walaupun imunoasai enzim komersial baru dengan sensitifitas dan spesifitas yang meningkat sudah tersedia. Hasil tes imunoasai enzim tidak harus dikuatkan secara rutin dengan analisis Western blot. Pada saat ini, uji-uji antibodi HSV spesifik tipe tersedia hada pada beberapa laboratorium di Canada. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Selama infeksi HSV genital rekuren, tidak ada perubahan antibodi HSV konsisten yang terjadi. Khususnya, IgM tampak tidak konsisten, dan titer IgM juga tidak berubah antara sampel akut dan sampel yang sedang sembuh. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pendeteksian antibodi HSV-2 dianggap akurat untuk mendeteksi infeksi HSV-2 genital ringan, tetapi pendeteksian antibodi HSV-1 tidak bermanfaat dengan cara yang sama, karena infeksi orolabial HSV-1 asimptomatik cukup umum. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Penatalaksanaan </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Konseling merupakan sebuah komponen penting dalam penatalaksanaan. Infeksi HSV genital tidak dapat diobati, tetapi morbiditas somatis dan psikologisnya bisa menjadi lebih buruk dengan konseling yang sensitif, emfatetik dan berpengetahuan. Sehingga, semua pasien yang mengalami infeksi HSV dan partner-partner seksualnya kemugnkinan bisa diuntungkan karena belajar tentang aspek-aspek kronis penyakit setelah penyakit akut mereda. Menjelaskan riwayat alami penyakit, dengan penekanan pada potensi untuk episode-episode rekuren, peluruhan asimptomatik dan penualaran seksual. Memberi nasihat pada pasien bahwa terapi antiviral untuk episode-episode rekuren bisa memperpendek durasi lesi, dan terapi antiviral supresif bisa memperburuk atau mencegah perjangkitan rekruen, dengan salah satu obat yang telah ditunjukkan dapat mengurangi penularan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pertimbangan psikologis pasien yang paling umum mencakup hal-hal berikut: </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">- Rasa takut akan penularan </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Rasa takut untuk diadili atau ditolak oleh pasangan </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Kesendirian, depresi dan rasa percaya diri rendah </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Kecemasan tentang efek potensial terhadap kelahiran anak </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pasien-pasien perlu menginformasikan kepada pasangan seksualnya bahwa mereka mengidap herpes genital. Mungkin akan bermanfaat jika pasangan mendapatkan konseling juga untuk informasi dan pengujian serologik yang mungkin untuk antibodi HSV-1 dan/atau HSV-2. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pengujian serologik spesifik tipe untuk antibodi HSV-1 dan/atau HSV-2 bisa menunjukkan apakah pasangan tidak serasi atau serasi untuk infeksi HSV-1 dan/atau HSV-2. Informasi seperti ini akan bermanfaat dalam konseling pasien tentang risiko penularan dan infeksi herpes genital. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Perlu ditekankan bahwa kebanyakan penularan herpes genital terjadi dalam konteks peluruhan asimptomatik. Dengan demikian, menekankan penggunaan kondom dan terapi obat antiviral penting untuk mengurangi risiko penularan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Penularan herpes genital dikurangi dengan cara berikut: </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">- Menghindari kontak dengan lesi selama periode peluruhan virus tertentu (prodrom sampai re-epitelisasi) dari lesi. Menasihati pasien bahwa mereka tidak boleh melakukan aktivitas seksual mulai dari onset gejala-gejala prodromal sampai lesi telah sembuh sempurna. </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Menggunakan kondom </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Terapi antiviral supresif harian, yang mengurangi lesi-lesi rekuren, peluruhan viral asimptomatik dan penularan.</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Memeriksa pasien herpes genital untuk mengetahui adanya STI lain dan diobati jika diperlukan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Membahas risiko infeksi neonatal dengan semua pasien, termasuk pasangan pria. Wanita yang mengalami herpes genital harus disarankan untuk menginformasikan kepada dokter yang merawat mereka selama kehamilan tentang infeksi HSV yang mereka derita. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Herpes genital meningkatkan risiko akuisis HIV sebesar dua kali lipat. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Pengobatan</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Episode pertama </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pengobatan direkomendasikan untuk gejala-gejala yang penting secara klinis </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Analgesia dan laksatif mungkin diperlukan. Retensi uriner bisa menjadi indikasi untuk perawatan inap di rumah sakit. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;"></div><div style="margin-bottom: 0cm;">Tabel 1. Pengobatan untuk episode pertama </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0" style="width: 552px;"><col width="542"></col> <tbody>
<tr> <td valign="top" width="542"><span lang="id-ID">- Untuk penyakit primer parah, asiklovir IV 5 mg/kg yang diinfuskan selama 60 menit setiap 8 jam [</span><span lang="id-ID">A-I] sudah optimal, dengan konversi ke terapi oral ketika perbaikan signifikan telah terjadi. </span> </td> </tr>
<tr> <td valign="top" width="542"><div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">- Asiklovir 200 mg PO lima kali per hari selama 5-10 hari </span><span lang="id-ID">[A-I]</span></div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Famsiklovir 250 mg PO tiga kali sehari selama 5 hari [A-I]</div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau</div>- Valasiklovir 1000 mg PO dua kali sehari selama 10 hari [A-I] </td> </tr>
<tr> <td valign="top" width="542">- Asiklovir 400 mg PO tiga kali sehari selama 7-10 hari direkomendasikan oleh CDC [A-III]</td> </tr>
</tbody></table><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Catatan: </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Asiklovir oral, famsiklovir dan valasiklovir memiliki efikasi yang sebanding </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Asiklovir telah dilakukan 5-7 hari setelah onset gejala dan terbukti bermanfaat; famsiklovir telah dimulai hanya pada pasien-pasien dengan gejala yang lebih kecil dari durasi 5 hari dan valasiklovir pada mereka yang memiliki kurang dari 72 jam gejala. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Asiklovir topikal tidak menghilangkan gejala-gejala sistemik dan tidak boleh digunakan. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Lesi-lesi rekuren </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Tabel 2. Pengobatan untuk episode-episode rekuren </div><table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0" style="width: 552px;"><col width="542"></col> <tbody>
<tr> <td valign="top" width="542"><div style="margin-bottom: 0cm;">- Valasiklovir 500 mg PO dua kali sehari OR 1 g PO empat kali sehari selama 3 hari [B-I] </div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Famsiklovir 125 mg PO dua kali sehari selama 5 hari [B-I] </div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div>- Asiklovir 200 mg PO 5 kali per hari selama 5 hari [C-I]</td> </tr>
<tr> <td valign="top" width="542">- Resimen asiklovir yang lebih singkat 800 mg PO tiga kali sehari selama 2 hari tampak ampun seperti resimen 5-hari [B-I]</td> </tr>
</tbody></table><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Catatan: </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Valasiklovir, famsiklovir dan asiklovir disetujui untuk pengobatan lesi-lesi herpes genital rekuren. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Untuk menjadi efektif, obat-obat ini perlu dimulai sedini mungkin selama terjadinya lesi rekuren – lebih dipilih kurang dari 6 jam (famsiklovir) hingga 12 jam (valasiklovir) setelah gejala-gejala pertama muncul. Terapi yang diawali pasien pada onset gejala prodromal telah terbukti efektif pada sebuah penelitian terhadap populasi Canada. Untuk mencapai hasil akhir ini, pasien harus sudah menjalani pengobatan dan diberikan informasi spesifik tentang kapan harus memulai terapi. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Terapi supresif</div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Terapi supresif dimaksudkan untuk pasien-pasien dengan herpes genital rekuren, pad umumnya untuk mereka dengan rekurensi sekurang-kurangnya setiap 2 bulan atau 6 kali per tahun. Pada pasien seperti ini, terapi supresif lebih dipilih dibanding terapi episode dan meningkatkan kualitas hidup. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Untuk individu-individu dengan kurang dari 6 rekurensi per tahun atau satu setiap 2 bulan, terapi episode direkomendasikan (lihat di atas). Akan tetapi, terapi supresif kemungkinan akan menjadi ampuh dan bisa dipertimbangkan pada basis kasus-demi-kasus. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Tabel 3. Terapi supresif untuk pasien-pasien yang tidak hamil</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0" style="width: 552px;"><col width="542"></col> <tbody>
<tr> <td valign="top" width="542"><div style="margin-bottom: 0cm;">- Asiklovir 200 mg PO tiga sampai lima kali setiap hari OR 400 mg PO dua kali sehari [A-I] </div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Famsiklovir 250 mg PO dua kali sehari [A-I] </div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div>- Valasiklovir 500 mg PO empat kali sehari [A-I] (untuk pasien-pasien dengan sembilan atau lebih sedikit rekurensi per tahun OR 1000 mg empat kali sehari [A-I] (untuk pasien dengan lebih dari sembilan rekurensi per tahun.</td> </tr>
</tbody></table><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Catatan: </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Asiklovir, famsiklovir dan valasiklovir disetujui untuk terapi supresif di canada. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Berdasarkan trial-trial tekrontrol, data keamanan dan efikasi menunjukkan bahwa asiklovir, valasiklovir dan famsiklovir bisa diberikan selama sampai 1 tahun. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Tabel 4. Terapi supresif untuk pasien-pasien hamil </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0" style="width: 552px;"><col width="542"></col> <tbody>
<tr> <td valign="top" width="542"><div style="margin-bottom: 0cm;">- Asiklovir 200 mg PO empat kali sehari [A-I]</div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Asiklovir 400 mg PI tiga kali sehari [A-I] </div><div style="margin-bottom: 0cm;">atau </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Valasiklovir 500 mg PO dua kali sehari [A-I] </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Semua resimen telah dievaluasi dan ditnunjukkan ampuh dalam mengurangi penyakit rekuren dan tidak memerlukan operasi cesar. </div>- Semua resimen perlu dimulai pada pekan 36 dengan terminasi pada parturisi [A-I]</td> </tr>
</tbody></table><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Catatan: </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Belum ada penelitian yang memiliki kekuatan cukup untuk secara layak menilai apakah terapi obat antiviral supresif pada kehamilan mengurangi penularan dari ibu ke anak atau herpes neonatal saja. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Asiklovir supresif dan valasiklovir supresif telah ditunjukkan mengurangi angka rekurensi, serta peluruhan asimptomatik, sehingga tidak memerlukan operasi cesar untuk mencegah herpes neonatal. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Penggunaan supresi asiklovir tidak menghilangkan kebutuhan untuk mengamati neonatus secara cermat untuk mengetahui keberadaan infeksi HSV. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Keamanan asiklovir dan valasiklovir telah dievaluasi pada sedikit wanita hamil dalam trial terkontorl dan trial-trial ini menyimpulkan bahwa pengobatan asiklovir dan valasiklovir selama kehamilan tidak berbahaya bagi janin dan tidak menghasilkan peningkatan kejadian-kejadian berbahaya secara signifikan. Data dari 1207 wanita yang dilaporkan ke Acyclovir Pregnancy Registry yang mencakup hasil dari 111 wanita yang diobati dengan asiklovir mendukung kesimpulan trial-trial terkontrol ini.</div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Tabel 5. Terapi untuk herpes neonatal </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0" style="width: 552px;"><col width="542"></col> <tbody>
<tr> <td valign="top" width="542">- Asiklovir 4-60 mg/kg/hari IV dalam tiga infusi 8-jam sebanding, masing-masing selama 60 menit untuk 14 sampai 21 hari [A-I] </td> </tr>
</tbody></table><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Catatan: </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Konsultasi dengan rekan yang berpengalaman di bidang ini diperlukan.</div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Pertimbangan untuk STI yang lain </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Mengalami HSV berarti bisa meningkatkan risiko untuk mendapatkan dan menulakar HIV. Risiko yang meningkat ini perlu dijelaskan; pengujian HIV dengan konseling pra dan pasca tes harus diberikan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Ulser-ulser genital juga bisa disebabkan oleh syfilis, chancroid atau limfogranuloma venereum, dan pengujian unutk ini harus dipertimbangkan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pengujian untuk STI yang lain, seperti chlamydia dan gonorrhea, harus dipertimbangkan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Imunisasi untuk hepatitis B bisa diindikasikan. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">Lihat bab </span><span lang="id-ID">Primari Care and Sexuality Transmitted Infections. </span> </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;"><span lang="id-ID">Bahas vaksin HPV dengan wanita seperti rekomendasi yang disebutkan dalam Laporan Canada Communicable Disease, Volume 33 ACS-2 (2007) </span><span lang="id-ID">National Advisory Comittee on Immunization (NACI) statement on Human Pavillomavirus Vaccine. </span> </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Pelaporan dan pemberitahuan pasangan </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pada saat publikasi, infeksi HSV genital dapat dilaporkan oleh dokter ke otoritas kesehatan masyarakat setempat di New Brunswick, Nova Scotia, Prince Edward Island dan Newfoundland. Infeksi HSV neonatal dapat dilaporkan di beberapa propinsi saja. Apakah kasus harus dilaporkan berdasarkan kecurigaan atau setelah konfirmasi laboratorium juga bervariasi. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Pemberitahuan pasangan tidak diperlukan sebagai sebuah tindakan kesehatan masyarakat, sebagiannya karena hal-hal berikut: </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">- Kebanyakan penyakit adalah rekurensi </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Sulit menilai apakah sebuah kontak pernah mengalami infeksi genital primer. </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Pasien dengan herpes genital harus didorong untuk memberi tahu pasangan seksual mereka mulai dari 60 hari sebelum onset gejala sampai tanggal diagnosis dimana sudah asimptimatik untuk membuat mereka sadar akan risiko infeksi, jika tidak terinfeksi, dan untuk menghindari diagnosis pada pasangan jika penyakit benar-benar timbul. </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Follow-Up </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kultur follow-up tidak diindikasikan, kecuali jika ada gejala-gejala rekuren tidak lazim atau untuk menentukan kerentanan in vitro ketika resistensi diduga sebagai sebuah penyebab kegagalan terapeutik. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Konseling suportif merupakan sebuah komponen penting untuk menangani pasien-pasien yang mengalami herpes genital. </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">Pertimbangan-Pertimbangan Khusus</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Herpes neonatal </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Peneklitian epidemiologi terbaru tentang faktor-faktor risiko untuk herpes neonatal telah menunjukkan bahwa faktor risiko terbesar untuk infeksi HSV nenonatal adalah infeksi HSV-1 atau HSV-2 maternal baru tanpa respons imun maternal yang terbentuk sempurna pada waktu melahirkan, yang menghasilkan bayi yang lahir tanpa antibodi spesifik tipe HSV transplasenta homolog. Empat dari sembilan bayi seperti ini mengalami infeksi HSV neonatal. Disisi lain, bayi-bayi yang melahirkan secaranormal dari ibu yang mengalami reaktivasi herpes genital dengan lesi-lesi genital atau peluruhan virus genital HSV asimptomatik pada parturisi memiliki 2% risiko infeksi (2 dari 92 kasus). Kelahiran dengan cesar terbukti melindungi terhadap penularan Hsv neonatal. Sehingga, peluang untuk pencegahan HSV neonatal adalah meniadakan infeksi genital maternal di akhir kehamilan dibanding mengidentifikasi wanita dengan infeksi HSV genital yang diketahui. Yakni, ada alasan untuk menenangkan wanita hamil tentang riwayat herpes genital. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kejadian di Canada untuk 2000-2003 adalah 5,85 per 100.000 kelahiran hidup; 62,5% dari infeksi ini terkait dengan HSV-1. Dari 55-80% disebabkan oleh HSV-2. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Infeksi intruterin mewakili 5% dari infeksi HSV neonatal, dan infeksi postnatal (biasanya HSV-1) untuk 15%. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Secara klinis, infeksi neonatal dikelompokkan sebagai SEM (skin-eye-mouth), CNS (sistem saraf pusat) atau infeksi tertular. Miortalitas masing-masing adalah 0%, 15%, dan 47%, dan perkembangan abnormal pada 1 tahun masing-masing adalah 2%, 70% dan 25%. Akan tetapi, overlap terjadi, dan sampai 30% bayi dengan SEM pada awalnya akan berkembang menjadi penyakit CNS. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Dalam penelitian pada populasi Canada, sebanyak 63,8% kasus memiliki penyakit SEM terlokalisasi, sedangkan 34,5% memiliki infeksi yang menular ke sistem saraf pusat atau organ lain. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Lesi-lesi kulit vesikular mungkin tidak diamati pada 17% neonatus dengan SEM, 32% dengan NS dan 39% nenonatus dengan penyakit menular. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Risiko infeksi neonatal </div></li>
</ul><div style="margin-bottom: 0cm;">- Adalah sampai 50% jika ibu memiliki infeksi HSV genital dengan lesi pada parturisi. Pada sekitar 70% kasus ibu tidak memiliki riwayat herpes genital. </div><div style="margin-bottom: 0cm;">- Adalah 2-8% ketika kelahiran lewat vagina terjadi dan ibu memiliki lesi genital rekuren atau memiliki peluruhan HSV genital asimptomatik pada parturisi. </div><ul><li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Masa inkubasi rata-rata adalah 4 hari, dengan rentang 1-28 hari. </div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Kebanyakan herpes neonatal mulai setelah neonatus yang sehat meninggalkan rumah sakit.</div></li>
<li><br />
<br />
<br />
<div style="margin-bottom: 0cm;">Terapi oral asiklovir menekan penyakit genital rekuren dan peluruhan asimptomatik dan sehingga telah terbukti mengurangi kebutuhan akan kelahiran cesar.</div></li>
</ul>Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-56773643945742042312010-04-28T23:15:00.000-07:002010-04-28T23:15:00.342-07:00Penjelasan tentang UreaKatabolisme protein dan asam-asam amino menghasilkan pembentukan urea, yang sebagian besar dibersihkan dari tubuh oleh ginjal. <br />
<br />
Protein<br />
|<br />
| Proteolisis, dilakukan oleh enzim<br />
|<br />
Asam amino<br />
|<br />
| Transaminasi dan deaminasi oksidatif<br />
|<br />
Amonia<br />
|<br />
| Sintesis enzimatis dalam “siklus urea”<br />
|<br />
Urea<br />
<br />
<a name='more'></a><br />
<br />
Biokimia dan Fisiologi<br />
<br />
Urea (CO[NH2]2) merupakan produk metabolik mengandung nitrogen dari katabolisme protein pada manusia, yang mewakili lebih dari 75% nitrogen non-protein yang dieksresikan. Biosintesis urea dari amonia asal nitrogen-asam-amino dilakukan oleh enzim hepatik pada siklus urea. Selama proses katabolisme protein, nitrogen asam amino dikonversi menjadi urea dalam hati melalui enzim siklus urea (Gbr. 21-2). <br />
<br />
Lebih dari 90% urea diekskresikan melalui ginjal, dan sebagian melalui saluran gastrointestinal dan kulit. Akibatnya, penyakit ginjal terkait dengan penumpukan urea dalam darah. Peningkatan konsentrasi urea plasma menandai kondisi uremik (azotemik). Urea diserap ulang secara aktif atau disekresikan oleh tubula-tubula tetapi disaring secara bebas oleh glomerulus. Pada ginjal normal, 40% sampai 70% urea yang sangat difusif bergerak secara pasif keluar dari tubula ginjal dan ke dalam interstitium, yang pada akhirnya memasuki plasma kembali. Difusi urea yang baik juga tergantung pada laju aliran urin, dengan lebih sedikit yang memasuki interstitium pada keadaan aliran-tinggi (seperti, saat hamil) dan sebaliknya. Akibatnya, bersihan urea pada umumnya menjadi ukuran GFR (laju filtrasi glomerular) yang kurang tepat. Pada ESRD, diuresis osmotik pada nefron-nefron yang tetap fungsional membatasi difusi balik urea sehingga bersihan urea mendekati bersihan inulin (dengan mempertimbangkan metode referensi untuk penilaian GFR). <br />
<br />
Signifikansi Klinis<br />
<br />
Pengukuran kadar urea darah dan plasma telah bertahun-tahun digunakan sebagai indikator fungsi ginjal. Akan tetapi, sekarang ini umumnya disepakati bahwa pengukuran kreatinin memberikan informasi yang lebih baik dalam hal ini. Meskipun demikian, pengukuran urea plasma dan urin mungkin masih memberikan informasi klinis yang bermanfaat pada kondisi-kondisi tertentu, dan pengukuran urea dalam cairan-cairan dialisis banyak digunakan dalam menilai kelayakan terapi penggantian ginjal. Beberapa faktor eksternal mempengaruhi konsentrasi urea yang bersirkulasi, sehingga membatasi manfaatnya sebagai sebuah uji fungsi ginjal. Sebagai contoh, konsentrasi urea plasma meningkat dengan (1) diet berprotein tinggi, (2) katabolisme protein yang meningkat, (3) reabsorpsi protein darah setelah perdarahan gastrointestinal, (4) pengobatan dengan kortisol atau analog-analog sintetiknya, (5) dehidrasi, dan dengan (6) perfusi ginjal yang menurun (seperti gagal jantung). Pada kondisi-kondisi pra-renal ini, konsentrasi kreatinin plasma bisa normal. Pada kondisi pasca-renal obstruktif (seperti tumor ganas, nefrolithiasis, dan prostatisme), kreatinin plasma dan konsentrasi urea akan meningkat, walaupun pada situasi-situasi ini sering terdapat peningkatan urea plasma yang lebih besar dibanding kreatinin karena difusi balik yang meningkat. Pertimbangan-pertimbangan ini menghasilkan pemanfaatan urea plasma secara klinis, yakni pengukuran kadarnya dalam kaitannya dengan kreatinin plasma untuk perhitungan rasio nitrogen urea/kreatinin selanjutnya. Rasio ini telah digunakan sebagai sebuah pembeda antara azotemia pra-renal dan pasca-renal. Sebagai contoh, untuk individu normal yang tidak melakukan diet, interval referensi untuk rasio ini adalah antara 12 sampai 20 mg urea/mg kreatinin (49 sampai 81 mol urea/mol kreatinin). Rasio yang secara signifikan lebih rendah biasanya menunjukkan (1) nekrosis tubular akut, (2) asupan protein rendah, (3) kelaparan, atau (4) penyakit hati parah (sintesis urea menurun). Urea plasma yang meningkat dengan konsentrasi kreatinin normal sehingga menghasilkan rasio tinggi bisa ditemukan pada kondisi-kondisi pra-renal manapun yang disebutkan di atas. Rasio tinggi yang terkait dengan konsentrasi kreatinin yang meningkat bisa menunjukkan obstruksi pasca-renal atau azotemia pra-renal yang menyertai penyakit ginjal. <br />
<br />
Bersihan urea merupakan sebuah indikator GFR yang lebih baik, karena tingkat produksinya tergantung pada beberapa faktor yang tidak berkaitan dengan ginjal, termasuk diet dan aktivitas enzim siklus urea. Diet berprotein tinggi menyebabkan peningkatan eksresi urea dalam urin secara signifikan. Disamping itu, jumlah difusi balik yang bervariasi akan mempengaruhi konsentrasi urea dalam plasma dan urin. Pengukuran urea urin hanya sedikit membantu dalam diagnosis klinis dan penatalaksanaan pasien. Akan tetapi, pengukuran urea memberikan indeks kasar tentang keseimbangan nitrogen secara keseluruhan dan bisa digunakan sebagai sebuah panduan untuk terapi penggantian (replacement therapy) pada pasien-pasien yang mendapatkan gizi parenteral. Pada diet berprotein rata-rata, ekskresi urin yang dinyatakan sebagai nitrogen urea adalah 12 sampai 20 g/hari. <br />
<br />
Metodologi Analitik <br />
<br />
Metode kimia dan enzimatis digunakan untuk menghitung urea dalam cairan tubuh. <br />
<br />
Metode Kimia<br />
<br />
Kebanyakan metode kimia untuk urea didasarkan pada reaksi Fearon dimana diasetil berkondensasi dengan urea membentuk diazon kromogen, yang menyerap kuat pada panjang gelombang 540 nm. <br />
<br />
Karena tidak stabil, diasetil biasanya dihasilkan dalam sistem reaksi dari diasetil monoksida dan asam. Walaupun pernah banyak digunakan, metode ini telah digantikan oleh pendekatan-pendekatan enzimatis. <br />
<br />
Metode-Metode Enzimatis<br />
<br />
Metode-metode enzimatis untuk pengukuran urea didasarkan pada hidrolisis pendahuluan urea dengan urease (urea amidohidrolase, EC 3.5.1.5) untuk menghasilkan amonia, yang kemudian dihitung. Pendekatan ini telah digunakan dalam (1) fotometri kesetimbangan, (2) fotometri kinetik, (3) konduktimetri, dan (4) sistem kimia kering. <br />
<br />
Pendekatan-pendekatan spektrofotometri untuk penghitungan amonia mencakup reaksi Berthelot dan uji enzimatis dengan glutamat dehidrogenase [L-glutamat:NAD(P) oksidoreduktase (deaminasi), EC 1.4.1.3]. Pendekatan terakhir ini telah diterima sebagai sebuah metode referensi dan diadaptasikan dengan berbagai platform analitik. <br />
<br />
Untuk uji plasma, sistem reaksi mengandung urease sehingga penambahan sampel yang mengandung urea memulai reaksi. Penurunan absorbansi yang disebabkan oleh reaksi glutamat dehidrogenase dipantau pada panjang gelombang 340 nm. Pada contoh lain dari sistem uji enzim-berpasangan untuk urea, amonia yang dihasilkan dari urea oleh urease kemudian bereaksi dengan glutamat dan adenosin trifosfat (ATP) dengan adanya glutamin sintetase (EC 6.3.1.2). Adenosin triposfat (ADP) yang dihasilkan pada reaksi enzimatis kedua ini kemudian dihitung dalam tahap ketiga dan keempat dengan menggunakan piruvat kinase (EC 2.7.1.40) dan piruvat oksidase (EC 1.2.3.3), masing-masing, sehingga menghasilkan peroksida. Pada tahap akhir, peroksida bereaksi dengan fenol dan 4-aminofenazon, yang dikatalisis oleh peroksidase horseradish (donor:hidrogen-peroksida oksidoreduktase; EC 1.11.1.7), untuk menghasilkan zat warna kuinon-monoamida yang dihitung secara spektrofotometri. <br />
<br />
Metode-metode untuk pengukuran urea dengan menggunakan sistem kimia kering telah dilaporkan dengan menggunakan pendekatan urease dan berbagai metode pendeteksian. Pada salah satu pendekatan, sebuah membran semi-permeabel memisahkan tahapan pertama dari reaksi yang melibatkan urease, dan amonia dideteksi dengan menggunakan reaksi indikator pH sederhana. Urea juga telah diukur dengan menggunakan metode konduktimetri dimana sebuah sampel dan reagen yang mengandung urease diinkubasi dalam sebuah sel konduktivitas dengan laju perubahan produktivitas yang dipantau pada saat urea dikonversi menjadi spesies ionik. Pada sebuah pendekatan potensiometri, sebuah elektroda selektif-ion amonium digunakan dan urease diimobilisasi pada sebuah membran; prinsip ini telah diterapkan pada beberapa alat penguji perawatan. <br />
<br />
Spesifitas semua metode ini pada umumnya berterima, khususnya untuk prosedur dehidrogenase urease-glutamat; akan tetapi, interferensi amonia endogen harus diantisipasi ketika protokol yang digunakan memanfaatkan sampel untuk menginisiasi reaksi. Ini bisa relevan pada sampel-sampel lama, pada beberapa urin, dan pada gangguan metabolik tertentu. Lazimnya, nilai CV intra-analisis yang kurang dari 3,0% dengan nilai harian yang kurang dari 4,0% dapat dicapai dalam rentang konsentrasi 14 sampai 20 mg/dL (5,0 sampai 7,0 mmol/L). Dengan variasi biologis intrinsik yang tinggi dari urea plasma, ini masih berada dalam standar kinerja analitis yang diinginkan.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-12965965233342291132010-04-27T23:10:00.000-07:002010-04-27T23:10:00.400-07:00Pengertian EnzimEnzim adalah katalis biologis yang mengkatalisis berbagai reaksi biokimia. Amilase yang terdapat dalam saliva mengkatalisis pencernaan atau penguraian starch dalam mulut. Pepsin yang ditemukan dalam jus lambung mempromosikan pencernaan protein. Lipase yang ditemukan dalam hati mengkatalisis penguraian lemak. Ada ribuan enzim yang ditemukan pada bakteri, jamur, cendawan, tanaman, dan hewan. Bahkan setelah sebuah tanaman ditebang atau seekor hewan disembelih, kebanyakan enzim terus mempromosikan reaksi-reaksi kimia tertentu, dan kebanyakan makanan mengandung banyak enzim aktif. Enzim merupakan molekul-molekul protein besar yang seperti katalis lain hanya diperlukan dalam jumlah sedikit untuk menjadi efektif. <br />
<br />
<a name='more'></a> <br />
Enzim berfungsi dengan mengurangi energi aktivasi dari substrat tertentu. Enzim melakukan ini dengan terikat sementara ke substrat untuk membentuk sebuah kompleks enzim-substrat yang lebih tidak stabil dibanding substrat jika berdiri sendiri. Ini menyebabkan mudah bereaksi. Dengan demikian substrat tereksitasi ke tingkat energi lebih rendah dengan membentuk produk-produk reaksi yang baru. Selama berlangsungnya reaksi, enzim yang dilepaskan dalam keadaan tidak berubah. Pelepasan enzim yang tetap utuh sehingga bisa terus beraksi merupakan penyebab mengapa enzim tetap efektif meski dalam jumlah yang sangat kecil. <br />
<br />
Reaksi-reaksi yang dikatalisis oleh beberapa enzim asal mikroba ditunjukkan pada Tabel 3.1. Beberapa sifat enzim yang penting bagi para ahli bidang pangan adalah sebagai berikut: (1) dalam buah dan sayuran yang masih berada pada pohonnya, enzim mengendalikan reaksi-reaksi yang terkait dengan pematangan; (2) setelah dipanen, selama tidak diperlakukan dengan panas, zat kimia, atau dengan cara-cara lain, enzim terus melanjutkan proses pematangan, pada banyak kasus sampai pada titik pembusukan – seperti buah melon lunak dan pisang yang terlewat masak; (3) karena enzim memasuki banyak reaksi biokimia dalam makanan, enzim-enzim ini mungkin bertanggung jawab untuk perubahan rasa, warna, tekstur, dan sifat-sifat gizi; (4) proses pemanasan dalam produksi makanan dirancang tidak hanya untuk menghancurkan mikroorganisme tetapi juga untuk menonaktifkan enzim-enzim makanan sehingga menambah stabilitas penyimpanan makanan; (5) ketika mikroorganisme ditambahkan ke dalam makanan untuk tujuan fermentasi, agen-agen penting adalah enzim-enzim yang dihasilkan oleh mikroorganisme-mikroorganisme tersebut; dan (6) enzim-enzim juga bisa diekstrak dari material-material biologis dan dimurnikan sampai tingkat kemurnian tinggi. Preparasi enzim komersial seperti ini bisa ditambahkan ke dalam makanan untuk mengurai starch, melunakkan daging, menjernihkan anggur, mengkoagulasi protein susu, dan menghasilkan berbagai perubahan yang diinginkan lainnya. Beberapa dari perubahan tambahan ini ditunjukkan pada Tabel 3.2. <br />
<br />
Terkadang kita ingin membatasi tingkat aktivitas sebuah enzim yang ditambahkan tetapi tidak bisa dengan mudah menonaktifkan enzim tanpa mempengaruhi makanan. Salah satu cara untuk mencapai hal ini adalah dengan mengimobilisasi enzim melalui perlekatan ke permukaan sebuah membran atau objek lembam (iner) lainnya yang bersentuhan dengan makanan yang sedang diolah. Dengan cara ini, waktu reaksi bisa diregulasi tanpa enzim menjadi bagian dari makanan. Enzim-enzim yang diimobilisasi seperti ini sekarang digunakan untuk menghidrolisis laktosa susu menjadi glukosa dan galaktosa, untuk mengisomerisasi glukosa dari starch jagung menjadi fruktosa, dan pada berbagai proses makanan industri lainnya. <br />
<br />
Tabel 3.1. Contoh-Contoh Enzim Hidrolitik Ekstraseluler<br />
<br />
<br />
<table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0"><col width="88"></col> <col width="76"></col> <col width="92"></col> <tbody>
<tr valign="top"> <td width="34%">Enzim </td> <td width="30%">Substrat</td> <td width="36%">Produk katabolik</td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="34%"><div style="margin-bottom: 0cm;">Esterase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">lipase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">fosfatase lecithinase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Karbohidrase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">fruktosidase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">α-glukosidase (maltase) </div><div style="margin-bottom: 0cm;">β-glukosidase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">β-galaktosidase (laktase) </div><div style="margin-bottom: 0cm;">amilase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">selulase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">sitase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Senyawa pembawa nitrogen</div><div style="margin-bottom: 0cm;">proteinase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">polipeptidase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">desamidase</div><div style="margin-bottom: 0cm;">urease</div><div style="margin-bottom: 0cm;">asparaginase</div>deaminase</td> <td width="30%"><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Gliserida (lemak) </div><div style="margin-bottom: 0cm;">Lechitin</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Sukrosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Maltosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Selobiosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Laktosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Starch</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Selulosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">-</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Protein</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Protein</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Urea</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Asparagin</div>Asam amino</td> <td width="36%"><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Gliserol + asam lemak </div><div style="margin-bottom: 0cm;">Cholin + H3PO4 + lemak </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Fruktosa + glukosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Glukosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Glukosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Galaktosa + glukosa </div><div style="margin-bottom: 0cm;">Maltosa </div><div style="margin-bottom: 0cm;">Selobiosa</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Gula sederhana</div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Polipeptida</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Asam amino </div><div style="margin-bottom: 0cm;"><br />
</div><div style="margin-bottom: 0cm;">CO2 + NH3</div><div style="margin-bottom: 0cm;">Asam aspartat + NH3 </div>NH3 + asam organik</td> </tr>
</tbody></table><br />
<br />
Tabel 3.2. Beberapa Enzim Komersial dan Aplikasinya <br />
<br />
<table border="1" bordercolor="#000000" cellpadding="4" cellspacing="0"><col width="52"></col> <col width="204"></col> <tbody>
<tr valign="top"> <td width="20%">Tipe </td> <td width="80%">Kegunaan Lazim</td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Karbohidrat</td> <td width="80%">Produksi gula campuran dalam industri permen; produksi sirup jagung dari starch; konversi starch sereal menjadi gula terfermentasikan dalam industri minuman, pembuatan roti dan lainnya; penjernihan minuman dan sirup yang mengandung starch buah. </td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Protease</td> <td width="80%">Pembuatan bir anti dingin dan produk-produk terkait; melunakkan daging; produksi hidrolizat protein hewan dan tanaman. </td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Pektinase</td> <td width="80%">Penjernihan jus-jus buah: penghilangan pektin berlebih dari jus seperti jus apel sebelum pemekatan; peningkatan hasil jus dari anggur dan produk-produk lain; penjernihan anggur; penghilangan air limbah buah dan sayuran sebelum pengeringan.</td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Glukosa oksidase - katalase</td> <td width="80%">Penghilangan glukosa dari zat putih telur sebelum pengeringan; penghilangan oksigen molekuler terlarut atau yang terdapat pada permukaan produk yang dibungkus atau ditutup dalam wadah hermetik. </td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Glukosidase</td> <td width="80%">Pelepasan minyak-minyak esensial dari prekursor-prekursor seperti yang terdapat pada buah badam pahit; pengrusakan prinsip rasa pahit yang terjadi secara alami pada buah cucurbitaseae (mentimun dan famili terkait). </td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Enzim pemberi rasa (folavorase) </td> <td width="80%">Restorasi pengayaan rasa melalui penambahan enzim yang mampu mengkonversi senyawa-senyawa sulfur organik menjadi senyawa sulfur volatil tertentu yang bertanggung jawab untuk menimbulkan rasa pada bawang, seperti, konversi alliin bawang menjadi minyak bawang oleh alliianase; konversi prekursor pemberi rasa yang mengandung sulfur dari cabe dan spesies terkait dengan preparasi enzim dari sumber enzim alami terkait; penambahan preparasi enzim dari biji mostar (mustard) untuk rehidrasi cabe terdehidrasi agar dapat mengembalikan rasanya; produksi rasa pisang alami pada pisang yang disterilkan dan didehidrasi dengan enzim rasa pisang yang alami; perbaikan rasa makanan kaleng dengan preparasi enzim dari jagung segar. </td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Lipase</td> <td width="80%">Perbaikan kualitas putih telur kering dan produksi rasa pada keju dan coklat. </td> </tr>
<tr valign="top"> <td width="20%">Selulase</td> <td width="80%">Penghalusan biji dan penjernihan serta ekstraksi jus buah, pelunakan buah yang keras. </td> </tr>
</tbody></table>Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-77840047590972028132010-04-26T23:09:00.000-07:002010-04-26T23:09:00.056-07:00Akumulasi Arsenik dalam Jaringan-Jaringan Tanaman Padi (Oryza sativa L.) dan Distribusinya dalam Fraksi-Fraksi GabahAbstrak <br />
<br />
Sebuah penelitian dilakukan untuk menyelidiki akumulasi dan distribusi arsenik dalam fraksi-fraksi gabah (Oryza sativa L.) yang dikumpulkan dari kawasan yang tercemar arsenik di Bangladesh. Tanah pertanian di daerah penelitian sangat terkontaminasi dengan arsenik akibat penggunaan air tanah kaya-arsenik (0,070±0,006 mg l-1, n=6) untuk irigasi. Kandungan arsenik pada jaringan tanaman padi dan pada fraksi-fraksi gabah dari dua varietas padi yang banyak ditanam, yaitu BRRI dhan28 dan BRRI hybrid dhan1, ditentukan. Tanpa memperhitungkan varietas-varietas padi, kandungan arsenik adalah sekitar 28 dan 75 kali lipat lebih tinggi pada akar dibanding pada tunas dan gabah, masing-masing. Pada fraksi-fraksi gabah pra-tanak (parboiled) dan non-parboiled dari kedua varietas, urutan konsentrasi arsenik adalah sebagai berikut: sekam padi > lapisan ari sekam > beras merah > beras biasa > beras poles (polish rice). Kandungan arsenik lebih tinggi pada beras non-parboiled dibanding beras parboiled. Konsentrasi arsenik dalam beras merah parboiled varietas BRRI dhan28 adalah 0,8±0,1 dan dalam beras merah non-parboiled adalah 0,5±0,0 mg/kg berat kering, sedangkan varietas BRRI hibdrid dhan1 masing-masing adalah 0,8±0,2 mg/kg berat kering. Akan tetapi, beras poles parboiled dari varietas BRRI dhan28 mengandung 0,4±0,0 mg/kg berat kering arsenik dan beras poles non-parboiled adalah 0,3±0,1 mg/kg berat kering, sedangkan dari varietas BRRI hibdrid dhan1 beras poles parboiled mengandung 0,43±0,1 mg/kg dan non-parboiled mengandung 0,5±0,0 mg arsenik/kg berat kering. Beras merah dan beras poles bisa langsung dimasak untuk dikonsumsi manusia. Konsentrasi arsenik yang ditemukan dalam penelitian kali ini jauh lebih rendah dari batas yang diperbolehkan pada beras (1,0 mg/kg-1) menurut rekomendasi WHO. Sehingga, padi yang tumbuh di kawasan Bangladesh yang terkontaminasi arsenik sebesar 14,5±0,1 kg-1 bisa dianggap aman untuk konsumsi manusia. <br />
<a name='more'></a><br />
Pendahuluan <br />
<br />
Budidaya tanaman padi di Bangladesh, Bengal Barat, dan India hanya bergantung pada air tanah, khususnya pada musim kering, karena sumber air permukaan seperti sungai, bendungan, kolam dan lainnya di kawasan-kawasan ini menjadi kering selama musim tersebut. Pelepasan arsenik secara alami dari batuan-batuan aquifer telah dilaporkan mengkontaminasi air tanah di Bangladesh dan Bengal Barat, India (Fazal dkk., 2001; Smith dkk., 2000; Nickson dkk., 1998; Nickson dkk., 2000; Charraborty dkk., 2002; Hopenhayn, 2006; Harvey dkk., 2002; Chowdhury dkk., 1999; Chakraborti dan Das, 1997). Penggunaan air tanah terkontaminasi arsenik dalam jangka panjang pada irigasi bisa menghasilkan peningkatan konsentrasi arsenik pada tanah pertanian dan pada akhirnya menyusup sampai ke tanaman pertanian (Ullah, 1998; Imamul Huq dkk., 2003; Rahman dkk., 2007a; Rahman dkk., 2007b). Survei tentang sawah di Bangladesh menunjukkan bahwa konsentrasi arsenik lebih tinggi pada tanah pertanian di daerah dimana sumur-sumur tabung yang dangkal (STD) telah beroperasi selama periode waktu yang lebih lama dan air tanah terkontaminasi arsenik dari STD ini telah dialirkan ke ladang pertanian (Meharg kk., 2003). Onken dan Hossner (1995) melaporkan bahwa tanaman-tanaman yang tumbuh pada tanah yang diperlakukan dengan arsenik memiliki tingkat penyerapan arsenik lebih tinggi dibanding yang tumbuh pada tanah yang tidak diperlakukan dengan arsenik. Beberapa peneliti lain (Abedin dkk., 2002; Rahman dkk., 2004; Rahman dkk., 2007a) juga melaporkan kandungan arsenik yang pada jaringan beras ketika tanaman padi ditumbuhkan pada lahan yang terkontaminasi oleh konsentrasi arsenik yang tinggi. Karena kontaminasi air tanah dengan kadar arsenik tinggi, para ilmuwan dan peneliti telah tertarik untuk menyelidiki efek tanah yang terkontaminasi arsenik dan air irigasi terhadap akumulasi dan metabolisme arsenik pada tanaman padi (Oryza sativa L.). Baru-baru ini, beberapa laporan berfokus pada efek tanah yang terkontaminasi arsenik dan air irigasi ketika logam ini terserap pada akar, tunas, sekam dan biji padi serta metabolismenya pada padi dalam kondisi rumah-kaca (Rahman dkk., 2004; Rahman dkk., 2007a; Abedin dkk., 2002a; Abedin dkk., 2002b). Akan tetapi, penelitian tingkat lapangan tentang aspek ini masih jarang. Keterbatasan literatur tentang akumulasi arsenik pada fraksi-fraksi biji padi berbeda serta waktu-tinggal (retesi) logam arsenik pada beras yang sudah dimasak setelah metode pemasakan tradisional yang digunakan oleh populasi-populasi di kawasan epidemik arsenik. <br />
<br />
Karena padi merupakan salah satu tanaman pangan utama di banyak negara, setiap negara juga memiliki cara memasak nasi yang berbeda. Kebanyakan rakyat Bangladesh dan Begal Barat, India, terlebih dahulu memasak gabah sampai setengah masak (parboiled) sebelum menuntaskan penanakannya, sementara di Thailand, Jepang dan Cina orang-orang memasak nasi tanpa parboiling. Disamping itu, total kadar arsenik dalam beras mentah tidak sesuai dengan jumlah definitif arsenik yang tinggal dalam beras yang sudah dimasak. <br />
<br />
Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan distribusi arsenik dalam fraksi-fraksi berbeda untuk beras parboiled dan non-parboiled. Penelitian ini diharapkan dapat membantu menentukan jumlah arsenik yang tinggal dalam beras yang sudah dimasak dan untuk menilai kemungkinan jumlah arsenik yang diserap dari beras oleh populasi yang tinggal di kawasan epidemik arsenik. Sejauh yang kami ketahui, ini merupakan laporan pertama tentang distribusi arsenik pada fraksi-fraksi berbeda dari gabah parboiled dan non-parboiled. <br />
<br />
Bahan dan Metode <br />
<br />
Pengambilan sampel<br />
<br />
Sampel dari dua varietas padi yang disebut BRRI djhan28 dan BRRI hybrid dhan1 diambil dari tiga titik sampling berbeda (2m2 area) dari plot yang dipilih di masing-masing kedua lokasi. Sampel tanah juga dikumpulkan dari tiga titik area 2 m2 dan kedalaman 10-15 cm dari plot-plot yang dipilih dengan menggunakan auger tanah, lokasi area sampling ditunjukkan pada Gbr. 1. Sampel-sampel dikumpulkan selama panen dan dikeringkan dibawah sinar matahari segera setelah pengambilan, tetap dibiarkan kedap udara dalam kantung polietilen dan dibawa ke laboratorium untuk dianalisis. <br />
<br />
Sampel air diambil dari STD di dekat sawah. Air ini telah disalurkan dari STD-STD tersebut untuk budidaya tanaman padi. Populasi di sekitarnya juga meminum air dari STD tersebut. Air dikumpulkan dalam botol-botol polietilen dengan besar lubang pembuangan yang sama, biasanya memerlukan 10-20 menit setelah pemompaan, yang disaring melalui kertas saring 0,45 Milipori. Sekitar 90 ml dari air dikumpulkan dari masing-masing STD dan disimpan dalam refrigerator dengan menambahkan 10 mL asam hidroklorida 2M. <br />
<br />
Perlakuan gabah<br />
<br />
Setiap negara memiliki cara memasak nasi yang berbeda. Dalam penelitian ini, ada dua metode memasak nasi yang diikuti, yakni metode umum digunakan oleh ppopulasi pada daerah epidemik arsenik di Bangladesh dan Bengal Barat, India. Metode-metode memasak nasi ditunjukkan secara skematis pada Gbr. 2. <br />
<br />
1) Perendaman dan pra-tanak (parboiling) gabah<br />
<br />
Sekitar 800 g gabah yang telah dikeringkan di bawah sinar matahari direndam dalam 1400 ml air selama 36 jam pada suhu kamar (25±2oC). Gabah yang direndam diayak lewat pengayak kawat dan airnya dibuang. Setelah itu, gabah yang sudah direndam dimasukkan ke sebuah panci perak dan sekitar 250 air ditambahkan ke dalamnya sehingga sekitar 25% biji gabah tetap berada di bawah air. Panci dipanaskan pada pemanas listrik suhu 100oC selama sekitar 1,5 jam. Air mulai mendidih dan uap terbentuk. Gabah dipra-tanak (parboiled) dengan air mendidih serta uap yang dihasilkan dari air tersebut. Akhir dari proses pra-tanak ditentukan dengan sedikit membuka lemma dan palea dari beras. Gabah yang dipra-tanak kemudian diayak dengan ayakan kawat dan airnya dibuang. Beras pra-tanak yang sudah diayak kemudian dikeringkan dibawah sinar matahari sampai memiliki kandungan kelembaban sekitar 14%. <br />
<br />
2) Penggilingan<br />
<br />
Beras pra-tanak (parboiled) dan yang tidak mengalami pra-tanak (non-parboiled) dilepaskan sekamnya dengan menggunakan alat RTM (rice testing mill) untuk menghilangkan lapisan kulit ari. Lapisan kulit ari (bran-polish) dan kulit ari beras dikumpulkan terpisah dan disimpan dalam paket kertas untuk analisis kimia. <br />
<br />
Beras merah, lapisan kulit ari gabah dan kulit ari beras dari beras pra-tanak (parboiled) dan non-parboiled ditimbang dengan cermat dan data dihitung untuk persen distribusi fraksi-fraksi beras yang disajikan pada Tabel1. <br />
<br />
Prosedur pelumatan sampel<br />
<br />
Sampel tanah dan beras dilumatkan dengan pelumatan asam setelah prosedur pemanasan. Sekitar 0,5 g sampel dimasukkan ke dalam tabung-tabung pelumatan yang bersih dan kering dan 5 ml konsentrasi asam nitrat ditambahkan ke dalamnya. Campuran ini dibiarkan selama satu malam dalam kamar asam. Pada hari berikutnya, tabung-tabung pelumatan dipanaskan pada suhu 60oC selama 2 jam. Kemudian, tabung-tabung dibiarkan dingin pada suhu kamar. Sekitar 2 ml asam perklorat pekat ditambahkan ke 2 ml asam perklorat. Lagi, tabung dipanaskan pada suhu 160oC selama sekitar 4 sampai 5 jam. Pemanasan dihentikan apabila kabut putih padat dari asam perklorat terbentuk. Hasil pelumatan kemudian diinginkan dan diencerkan sampai 25 ml dengan air sulit terdeionisasi dan disaring melalui kertas saring (kertas Whatman No. 42 untuk sampel-sampel tanah dan keras saring Whatman No. 41 untuk sampel tanaman) dan disimpan pada botol-botol polietilen 30-ml. <br />
<br />
Analisis arsenik total <br />
<br />
Total arsenik ditentukan dengan spektrofotometer absorpsi atomik generasi hibrid (HG-AAS) (Perkin-Elmer Aanalyst 100 yang dipasangkan dengan sistem injeksi alir, FIAS 100, Jerman) dengan menggunakan larutan standar (Welsch dkk., 1990). Pada masing-masing tahapan analisis analitik, sekurang-kurangnya dua larutan blanko pereaksi, spike dan tiga sampel duplikat dimasukkan dalam proses pelumatan asam untuk menilai keakuratan analisis kimiawi. Proses recovery spike adalah 87,4% (n = 6). Presisi analisis juga cocokkan dengan material referensi standar (SRM) (daun tomat 1573a, NIST, USA). Konsentrasi arsenik pada material referensi adalah 0,112±0,004 µg/g sedangkan konsentrasi arsenik yang diukur adalah 0,120±0,009 µg/g. Konsentrasi-konsentrasi yang dideteksi pada semua sampel berada di atas batas deteksi alat (≥ 0,0008 mg/L dalam air). Semua peralatan gelas dan botol plastik sebelumnya telah dicuci dengan air suling dan dikeringkan. <br />
<br />
Bahan kimia<br />
<br />
Asam nitrat (HNO3) (70%), asam sulfat (H2SO4), asam perklorat (HclO4) dan sodium arsenat (Na2HAsO4.7H2O) dibeli dari perusahaan Mark. Zat-zat kimia lain dari AnalaR. Semua reagen adalah reagen kelas analitik. <br />
<br />
Analisis statistik<br />
<br />
Data eksperimental dianalisis secara statistik. Uji signifikansi (ANOVA) dari parameter-parameter berbeda dihitung berdasarkan uji rentang ganda Duncan (DMRT) pada tingkat 5% dan koefisien korelasi dihitung dengan SPSS 10 untuk windows. <br />
<br />
Hasil dan Pembahasan<br />
<br />
Kandungan arsenik pada jaringan tanaman padi<br />
<br />
Konsentrasi arsenik pada tanah dan air kawasan penelitian adalah 14,5±0,1 mg/kg dan 0,0070±0,006 mg/L, masing-masing (n=3). Meskipun konsentrasi arsenik tanah berada di bawah batas berterima yang maksimum untuk tanah pertanian yang direkomendasikan oleh European Community (EC) (20,0 mg/kg tanah), namun konsentrasinya dalam air jauh lebih tinggi dibanding batas berterima yang dianjurkan oleh WHO (0,01 mg/L) (O'Neil, 1995; Smith, 1998). Konsentrasi arsenik dalam air minum dan irigasi juga melebihi standar di Bangladesh yakni 0,05 mg/L. <br />
<br />
Dalam penelitian kali ini, distribusi arsenik dalam jaringan tanaman padi ditemukan sebesar 96% pada akar, 3% pada jerami dan 1% pada gabah varietas BRRI dhan 28. Akan tetapi, jerami BRRI hybrid dhan1 mengandung jumlah arsenik yang sedikit lebih tinggi dibanding BRRI dhan 28 (Gbr. 2). Dari hasil ini kelihatan bahwa translokasi arsenik dari akar ke tunas (jerami) varietas padi hybrid sedikit lebih tinggi dibanding varietas non-hybrid. Translokasi arsenik dari jerami ke biji padi tidak berbeda signifikan untuk variasi-variasi varietas padi. Ini bisa disebabkan karena produksi biomassa jerami segar dari varietasi hybrid yang lebih tinggi dibanding varietas non-hybrid dan bioakumulasi logam dan gizi lainnya terkait dengan porukdi biomassa total. Bioakumulasi logam juga terkait dengan laju transporasi. Biomassa jerami yang lebih besar meningkatkan transporasi air yang lebih banyak, yang mana bisa menghasilkan translokasi jumlah arsenik yang lebih besar bersama dengan unsur-unsur gizi lain pada bagian-bagian tanaman padi di atas tanah. <br />
<br />
Pada BRRI dhan28, konsentrasi rata-rata arsenik (mg/kg berat kering) adalah 46,3±1,4 pada akar, 1,7±0,1 pada jerami dan 0,6±0,0 pada biji padi. BRRI hybrid dhan1 mengandung masing-masing 51.9+1,3, 1,9±0,1, dan 0,7±0,2 mg/kg berat kering pada akar, jerami dan gabah (n = 3). Hasil menunjukkan bahwa tanpa tergantung pada varietas padi, kebanyakan arsenik berakumulasi dalam jaringan tanaman, tetap tinggal pada akar yang sekitar 28 hingga 75 kali lebih tinggi dibanding pada jerami dan gabah. Abedin dkk. (2002a) juga mengamati bawah banyak arsenik yang tetap tinggal dalam akar padi dibanding pada kandungan dalam jerami dan gabah. Beberapa literatur lain (Rahman dkk., 2004; Rahman dkk., 2007b; Duxbury dkk., 2002; Meharg dkk., 2001; Rahman dkk., 2006) juga melaporkan hasil yang sama. Mengapa jumlah arsenik yang besar seperti ini tetap tinggal dalam akar tanaman padi merupakan hal yang menarik. Meskipun mekanisme akumulasi arsenik dalam tanaman padi belum dipahami dengan baik, Liu dkk (2004) melaporkan bahwa oksida zat besi (plak-plak zat besi), yang terbentuk di sekitar akar padi, mengikat arsenik dan memeriksa translokasinya ke jaringan tanaman yang berada di atas permukaan tanah. Konsentrasi arsenik dalam jaringan tanaman padi pada umumnya mengikut tren berikut: akar > jerami > sekam > biji (Abedin dkk., 2002a; Rahman dkk., 2004; Xie dkk., 1998; Odanaka dkk., 1987; Martin dkk., 1992). <br />
<br />
Distribusi arsenik dalam fraksi-fraksi gabah<br />
<br />
Kandungan arsenik dalam fraksi-fraksi gabah ditunjukkan pada Tabel 4. Kandungan arsenik dalam jerami varietas BRRI dhan28 non-parboiled dan parboiled masing-masing adalah 1,6±0,1 dan 0,8±0,2 mg/kg berat kering (n = 3). Kulit ari telah dihilangkan dari beras merah selama penggilingan untuk membuat beras poles. Beras dengan kulit ari dari varietas BRRI non-parboiled dan parboiled mengandung masing-masing 0,9±0,1 dan 0,6±0,2 mg mg As per kg berat kering. Disisi lain, beras coklat dari varibetas padi non-parboiled dan parboiled masing-masing mengnadung 0,8±0,1 dan 0,5±0,0 mg As per kg berat kering (n = 3) (Tabel 4). Hasil menunjukkan jumlah arsenik yang jauh lebih tinggi pada beras berkulit air dibanding pada meras merah dan fraksi BRRI hibrid dhan1 mengandung jumlah arsenik yang lebih tinggi dibanding BRRI dhan28. Beras poles (polish rice) siap dimasak untuk konsumsi manusia dimana konsentrasi arseniknya ditemukan sebesar 0,4±0,0 dan 0,3±0,1 mg per kg berat kering masing-masing pada beras BRRi dhan28 non-parboiled dan parboiled. Konsentrasi arsenik dalam beras poles non-parboiled dan beras poles parboiled dari varietas BRRI dhan28 masing-masing adalah 0,4±0,1 dan 0,5±0,1 mg per kg berat kerning (Tabel 4). Meskipun tidak ada kadar konsentrasi arsenik standar pada padi-padian pangan di Asia selatan, namun konsentrasi arsenik di atas dalam fraksi-fraksi gabah masih berada di bawah standar yang direkomendasikan oleh Inggris dan Australia (1,0 mg per kg berat kering) (Warren dkk., 2003). Akan tetapi, fraksi-fraksi dari gabah non-parboiled mengnadung jumlah arsenik yang lebih tinggi jika dibanding dengan gabah parboiled sehingga menunjukkan bahwa pra-tanak (parboiling) gabah bisa menyebabkan pengurangan konsentrasi arsenik pada fraksi-fraksi beras. Selama pra-tanak, arsenik mungkin telah dilepaskan dari jerami dan gabah ke air yang mendidih dan membuat air yang digunakan untuk pra-tanak mungkin telah menghasilkan penurunan konsentrasinya dalam beras. Meskipun gabah tidak dipra-tanak sebelum penggilingan di banyak negara, namun populasi daerah epidemik arsenik di Bangladesh dan Bengal Barat, India telah mengkonsumsi beras yang dipra-tanak. Sehingga, pra-tanak gabah sebelum dimasak sebagai beras bisa mengurangi besarnya asupan arsenik dalam tubuh manusia. <br />
<br />
Telah ada beberapa laporan tentang kandungan arsenik dalam jaringan padi (Rahman dkk., 2004; Abedin dkk., 2002a; Marin dkk., 2003; Meharg dkk., 2001) dan pada beras yang dimasak (Bae dkk., 2002; Roychowdhury dkk., 2002) walaupun distribusinya dalam fraksi gabah yang dipra-tanak dan yang tidak tidak dibahas dalam literatur. Roy Chowdhury dkk. (2002) melaporkan 0,21 dan 0,37 mg per kg berat kering arsenik pada gabah mentah dan gabah yang sudah dimasak, masing-masing. Rahman dkk., (2004) melaporkan 0,4 mg As per kg pada gabah yang diambil dari tanah yang mengandung 20 mg As per kg. Abedin dkk. (2002a) melaporkan 0,42 mg As per kg pada gabah ketika 8,0 mg/L air yang terkontaminasi arsenik disalurkan. Kandungan arsenik pada gabah, yang diambil dari daerah epidemik arsenik penelitian kali ini (konsentrasi rata-rata arsenik tanah dari daerah tersebut adalah sekitar 14,5±0,1 mg/kg), telah ditemukan berkisar antara 0,6±0,0-0,7±0,2 mg/kg (Tabel 3), yang jauh lebih tinggi dibanding laporan-laporan terdahulu. Disamping itu, diantara fraksi-fraksi gabah parboiled, konsentrasi arsenik paling tinggi pada sekam (35-40%) diikuti dengan lapis kulit ari (28-29%) dan beras merah (20-25%). Beras poles mengandung jumlah arsenik yang paling rendah (11-12%). Pada fraksi gabah parboiled, kandungan arsenik adalah 29-32% pada sekam, 24% pada beras merah, 28-29% pada lapisan kulit ari dan 15-19% pada beras poles (Gbr. 4). Tanpa mempertimbangkan varietas padi, distribusi arsenik pada fraksi-fraksi gabah mengikuti kecenderungan berikut: sekam > lapisan kulit ari > beras merah > beras > beras poles. Penggilingan gabah secara signifikan mengurangi konsentrasi arsenik dalam biji-bijian (Duxbury dkk., 2002; Rahman dkk., 2006) yang mengurangi kemungkinan asupan arsenik pada tubuh manusia. Penelitian ini juga mendukung laporan-laporan terdahulu. Ini bisa disebabkan karena penggilingan menghilangkan lapisan kulit aru terluar dari beras yang mengandung banyak arsenik dibanding lapisan kulit ari dalam. Tetapi penting untuk meneliti apakah konsentrasi-konsentrasi arsenik berkurang dalam fraksi-fraksi dalam beras. Fraksi luar dari gabah (seperti sekam) bisa bertindak sebagai pembatas translokasi arsenik sehingga tidak bisa berpindah ke dalam fraksi dalam (seperti biji beras atau beras poles). <br />
<br />
Penelitian kali ini menunjukkan bahwa pra-tanak (memasak gabah sebelum melepaskan sekamnya) mengurangi konsentrasi arsenik dalam fraksi-fraksi gabah (Tabel 4). Roy Chowdhury dkk (2002) dan Bae dkk. (2002) melaporkan konsentrasi arsenik yang lebih tinggi pada beras yang dimasak dibanding beras yang mentah. Bae dkk. (2002) menunjukkan bahwa gabah yang dimasak bisa menjadi sumber arsenik yang penting, jika tidak dimasak dengan air terkontaminasi arsenik yang esktensif. Mereka mengusulkan dua penyebab yang mungkin untuk meningkatnya konsentrasi arsenik pada beras yang ditanak: i) arsenik dalam air yang digunakan memasak nasi diikat oleh biji beras, ii) arsenik menjadi pekat selama proses penanakan karena evaporasi. Hasil dari penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian-penelitian terdahulu yang dilakukan oleh Bae dkk. (2002). Pada proses parboiling, air berlebih telah digunakan yang mana dibuang setelah parboiling (Gbr. 2). Arsenik dari gabah bisa terlarut dalam air selama pemasakan dan terbuang bersama dengan air yang digunakan memasak. <br />
<br />
Kesimpulan <br />
<br />
Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa total jumlah arsenik pada gabah tidak diserap pada tubuh manusia. Selama pengolahan gabah untuk konsumsi manusia, beberapa fraksi gabah seperti sekam dan lapisan kulit ari terlepas yang mana mengandung banyak arsenik. Konsentrasi arsenik pada beras poles juga berkurang karena pra-tanak gabah sebelum penggilingan. Sehingga konsentrasi arsenik pada beras poles jauh lebih rendah dibanding pada gabah. Disamping itu, penanakan beras poles juga mengurangi konsentrasi arsenik pada beras tanak (Rahman dkk., 2006). Terlepas dari varietas beras, kandungan arsenik dalam fraksi gabah parboiled dan non-parboiled mengikut urutan berikut; sekam padi > lapisan kulit ari > beras merah > gabah > beras poles. Kandungan arsenik lebih tinggi pada beras yang tidak dipra-tanak dibanding pada beras yang dipra-tanak.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-34594330146230795762010-04-25T22:57:00.000-07:002010-04-25T22:57:00.069-07:00Peranan Integrin dalam Reproduksi<b>Abstrak.</b> Fertilisasi, implantasi, dan plasentasi merupakan proses-proses seluler dinamis yang memerlukan tidak hanya sinkronitas antara lingkungan maternal dan embrio, tetapi juga komunikasi sel-dengan-sel yang kompleks. Komunikasi ini melibatkan integrin, sebuah famili protein yang terlibat dalam perlekatan, migrasi, invasi, dan pengendalian fungsi seluler. Selama satu dekade terakhir, para peneliti telah mempelajari bahwa integrin berpartisipasi dalam berbagai peristiwa reproduktif yang mencakup fertilisasi, implantasi, dan plasentasi pada berbagai spesies. Review kali ini akan memaparkan: (i) ekspresi integrin pada gamet dan selama pembentukan dan perkembangan plasenta; (ii) jalur-jalur regulasi untuk mengendalikan ekspresi integrin dalam uterus dan plasenta yang sedang berkembang; (iii) fungsi integrin sebagaimana ditentukan oleh mutasi-null; dan (iv) disfungsi reproduktif pada wanita yang terkait dengan ekspresi integrin tidak sesuai dalam uterus dan/atau plasenta. <br />
<a name='more'></a><br />
Dalam satu dekade terakhir, wawasan tentang mekanisme-mekanisme yang mendasari migrasi sel, perlekatan ke matriks ekstraseluer, dan perlekatan sel-dengan-sel telah berkembang pesat dengan ditemukannya molekul-molekul permukaan sel yang dikenal sebagai integrin. Peranan integrin dalam adhesi, migrasi, invasi, dan berbagai efek intraseluler terhadap organisasi sitoskeleton serta kemampuannya untuk merespon terhadap sinyal-sinyal intraseluler dan ekstraseluler menjadikan integrin sebagai partisipan potensial yang menarik dalam peristiwa-peristiwa kompleks selama fertilisasi, implantasi, dan plasentasi. Kehamilan ditimbulkan dari serangkaian peristiwa yang terkoordinasi ketat yang dimulai dengan interaksi oosit dan spermatozoa (fertilisasi): dilanjutkan dengan aposisi, adhesi, dan invasi embrio ke dalam dinding uterin (implantasi); dan mencakup perkembangan plasma. <br />
<br />
Pada semua mamalia, fertilisasi terjadi ketika spermatozoa bergabung dengan oosit setelah penetrasi zona pelucida, yang menghasilkan pembentukan zigot. Implantasi dan plasentasi sangat berbeda diantara mamalia. Tipe plasentasi spesifik mencakup epiteliochorial (misal: hewan babi dan kuda), dimana trophectoderma dari konseptus melekat ke epitelium uterin, dan hemochorial (misal: pengerat dan primata), dimana trophectoderma menyusupi jaringan maternal dan bersentuhan langsung dengan darah material (Gbr. 1; Tabel I) (2). Review ini akan berfokus pada informasi terkini tentang integrin dan fungsinya selama fertilisais, implantasi, dan perkembangan plasenta. Persamaan dan perbedaan diantara spesies akan dibahas. <br />
<br />
Struktur dan Fungsi Integrin<br />
<br />
Integrin merupakan anggota famili reseptor transmembran heterodimerik dependen-kation yang tersusun atas sub-sub unit α dan β yang berikatan non-kovalen. Masing-masing subunit memiliki domain ekstraseluler N-terminal yang luas, sebuah domain transmembran, dan sebuah domain sitoplasmik C-terminal pendek. Termasuk pengecualian adalah subunit β4, yang memiliki sebuah domain sitoplasmik yakni ~40 asam amino lebih panjang dari sub-sub unit β lainnya. Sebanyak 18 sub-unit α dan delapan subunit β telah diidentifikasi, dan sub-sub unit ini membentuk 23 heterodimer yang diketahui (Gbr. 2). Spesifitas ligan untuk masing-masing heterodimer ditentukan dengan kombinasi spesifik sub-sub unit α dan β. Kebanyakan sub-unit β bisa terkait dengan lebih dari satu subunit α (misal, subunit β1 bisa bergabung dengan sekurang-kurangnya 11 subunit α berbeda). Integrin mengenali komponen-komponen matriks ekstraseluler dan ko-reseptor adhesi sel dari imunoglobulin dan famili cadherin. <br />
<br />
Fungsi utama dari integrin adalah untuk memperantarai perlekatan sel-dengan-sel dan sel-dengan-substratum walaupun juga bisa memodulasi beberapa fungsi seluler lainnya. Integrin terkait erat dengan sitoskeleton melalui domain sitoplasmik dari subunit β. Kompleks ini bisa mengikat beberapa protein sitoskeletal, yang mencakup α-aktinin, paxillin, talin, tensin, dan vinculin. Protein-protein berkumpul tersendiri sebagai sebuah tempat adhesi focal. Tempat adhesi focal tersusun atas berbagai heterodimer integrin yang berakumulasi pada permukaan sel sebagai respons terhadap pengikatan ligan. Akumulasi integrin ini akan merekrut protein-protein sitoskeletal seperti α-aktinin, talin, dan vinklulin yang bisa bertindak sebagai sebuah penjangkar untuk F-actin. Stabilisasi mikrofilamen-mikrofilamen akan merekrut protein-protein sitoskeletal lainnya seperti paksillin dan talin. Disamping protein-protein sitoskeletal ini, tempat-tempat adhesi focal mengandung kompleks-kompleks pensinyalan yang melibatkan kinase, seperti adhesi kinase focal (FAK), dan kinase terikat integrin (ILK), sebuah kinase serin/threonin protein. Tempat-tempat adhesi focal bisa berinteraksi dengan beberapa protein intraseluler, termasuk molekul jalur MAP kinase, GTPase kecil (ras dan rho), lipid kinase (PIP 5-kinase dan PI3 kinase), dan fosfolipid (fosfolipase C dan fosfolipase A2), dan aktivasi tempat-tempat adhesi focal bisa mengarah pada perubahan pH dan Ca++ intraseluler. <br />
<br />
Jaringan sitoskeletal ini dan kompleks-kompleks pensinyalan dalam tempat adhesi focal memungkinkan kendali ganda aktivitas integrin, yang umumnya disebut sebagai pensinyalan (signalling) dari-dalam-keluar dan dari-luar-kedalam. Sebuah integrin pada permukaan sel bisa merespons terhadap perubahan-perubahan dalam sel dengan meningkatkan (atau mengurangi) afinitasnya terhadap ligannya (pensinyalan dari-dalam-keluar). Atau, pengikatan integrin ke ligannya bisa menghasilkan pergeseran konfirmasi yang mengarah pada aktivasi jalur-jalur transduksi sinyal (pensinyalan dari-luar-ke-dalam). Pensinyalan dari-luar-kedalam dan dari-dalam-keluar terlibat dalam migrasi, pertumbuhan, diferensiasi, inflamasi, dan penargetan sel. <br />
<br />
Integrin dan Reproduksi<br />
<br />
Istilah integrin pertama kali dicetuskan pada pertengahan tahun 1980an dengan diketahuinya peran protein-protein membran “integral” ini dalam menghubungkan matriks ekstraseluler dengan sitoskeleton sel. Integrin-integrin telah dikaitkan dengan berbagai proses fisiologis seperti proses yang berkaitan dengan biologi reproduksi. Integrin sekarang ini dianggap penting untuk fertilisasi, implantasi embrio, dan perkembangan plasenta. <br />
<br />
Integrin dan Fertilisasi. Spermatozoa dan oosit harus lewat melalui saluran reproduksi wanita untuk bersentuhan dan pada akhirnya bergabung dalam sebuah proses yang disebut dengan fertilisasi. Spermatozoa dan oosit mengekspresikan jumlah integrin dan molekul yang mengandung tempat-tempat pengenalan integrin (termasuk komponen-komponen matriks ekstraseluler dan fertilin) yang bisa terlibat dalam pengikatan dan fusi membran plasma dari kedua tipe sel yang mengarah pada fertilisasi. Pada bagian berikut, ekspresi integrin oleh spermatoizoa dan embrio dan keterlibatan potensial integrin selama fertilisasi akan dibahas. <br />
<br />
Spermatozoa. Setelah mengalami reaksi akrosom, spermatozoa melepaskan protease yang melarutkan zona pellucida dari oosit dan membuat tempat pengikatan (atau ligan) menjadi terbuka untuk spermatozoa pada zona pellucida. Selama menyusupi zona pellucida, segmen ekuatorial dari spermatozoa mampu terikat ke membran ooplasmik. Ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa integrin dan protein mirip integrin serta ligan-ligannya terlibat dalam pengikatan ini. Kandidat utama untuk pengikatan dan fusi gamet adalah protein fertilin (P 30), sebuah anggota dari famili protein yang disebut ADAM (ditandai dengan eskpresi sebuah domain disintegrin dan metaloprotease), yang telah diidentifikasi pada hewan pengerat, primata, dan manusia. Fertilin merupakan sebuah protein heterodimerik yang tersusun atas sub-sub unit α dan β. Domain ekstraseluler dari subunit β ditandai dengan keberadaan sebuah domain “disintegrin” yang mengandung peptida ARG-GLY-ASP (RGD), sebuah ligan yang diketahui untuk banyak heterodimer integrin. Fertilin mengenali sebuah integrin pada permukaan oosit. Spermatozoa dari mencit yang kekurangan subunit β dari fertilin juga kekurangan adhesi antara sperma dan telur dan fusi sperma dan telur. Setelah pengikatan disintegrin dan perubaan konformasi dalam heterodimer fertilin, sebuah subunit α terbuka, dan ini memperantarai fusi kedua membran. <br />
<br />
Beberapa integrin telah ditemukan pada spermatozoa yang bisa mempermudah perlekatan spermatozoa ke zona pellucida, migrasi melalui zona tersebut, dan terakhir perlekatan dua membran plasma terpisah sebelum aktivasi protein fertilin. Integrin telah ditemukan pada spermatozoa dari semua hewan yang sudah diteliti sampai sekarang ini, tetapi spermatozoa manusia paling banyak diteliti. Selama kapasitasi spermatozoa, integrin α5β1 (reseptor fibronetik klasik) menignkat, dan setelah reaksi akrosom, αvβ3 (reseptor vitronectin) tidak diregulasi. Bersamaan dengan kapasitasi, spermatozoa mengekspresikan fibronektin. Peranan ekspresi ini diilustrasikan dalam temuan bahwa setelah inkubasi dengan antibodi-antibodi antifibronektin. Adhesi telur-sperma dan penetrasi oosit hamster oleh spermatozoa manusia berkurang signifikan. Demikian juga, vitronectin dilepaskan dari spermatozoa setelah reaksi akrosom, dan peptida-peptida pemblokir (peptida poli RGD yang menyerupai tempat pengikatan integrin pada vitronectin) mengganggu perlekatan spermatozoa manusia ke oosit hamste ryagn bebas zona. Lebih jauh. Vitronektin eksogen mempromosikan perlekatan telur-sperma dan agregasi sperma. Fibronektin dan vitronektin yang dilepaskan dari spermatozoa tampak mempermudah adhesi spermatozoa lain ke zona pellucida dan/atau ooplasma dengan integrin. Beberapa subunit integrin lainnya (α3, α4, dan α6) telah diidentifikasi pada spermatozoa manusia dan, seperti halnya α5, terlokalisasi pada segmen ekuatorial. <br />
<br />
Oosit. Oosit mengekspresikan berbagai integrin unik. Oosit mencit mengandung sub-sub unit integrin α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, dan β5 sebagaimana dideteksi dengan mRNA dan/atau analisis protein walaupun tidak jelas integrin mana yang diekspresikan pada permukaan oosit. Demikian juga, oosit manusia mengekspresikan sub-sub unit integrin α3, α6, αv, β1, β3, β4, dan β5. Pengikatan sperma-telur dihambat total pada mencit oleh antibodi pemblokir fungsi terhadap subunit integrin α6 dan oleh sebuah analog peptida terhadap domain ligan integrin. Akan tetapi, dengan menggunakan peptida yang mengandung RGD, sebuah antibodi pemblokir non-fungsional terhadap αβ3 tidak memiliki efek terhadap pengikatan sperma-telur. Disamping itu, Almeida dkk telah menemukan bahwa spermatozoa terikat ke sel-sel somatis hanya jika sel-sel somatis mengekspresikan integrin α6β1, dan ini dihambat oleh analog fertilin. Serupa dengan mencit, interaksi spermatozoa manusia/oosit tidak dihambat oleh peptida yang mengandung RGD. Akan tetapi, penggunaan antibodi pemblokir fungsi terhadap β1 sebagian menghambat fusi sperma-telur pada manusia. <br />
<br />
Walaupun oosit mengekspresikan banyak sub-sub unit integrin berbeda, data yang dikumpulkan telah menyoroti pentingnya integrin α6β1 pada permukaan telur dimana kompleks bisa mempermudah fertilisasi dengan berinteraksi dengan fertilin. Aktivasi α6β1 bisa mengarah pada sinyal-sinyal intraseluler yang bisa membantu dalam pembentukan embrio. Lebih banyak eksperimen yang diperlukan untuk meneliti interaksi langsung fertilin dan αβ1 pada fusi sperma-telur, transduksi sinyal, dan ekspresi pada hewan lain. <br />
<br />
Integrin dan Implantasi. Implantasi merupakan sebuah urutan kejadian yang sangat terkoordinasi yang melibatkan perlekatan, aposisi, dan, pada beberapa kasus, invasi embrio ke dalam uterus. Akan tetapi, embrio hanya akan terimplantasi ke dalam uterus pada waktu yang teregulasi dengan tepat, yang dikenal sebagai jendela implantasi. Interaksi antara embrio dan epitelium uterin sangat mirip dengan interaksi endotelium-leukosit dan proses-proses metastatik dimana integrin dominan dan merupakan molekul adhesi akhir dalam proses perlekatan. Ketika embrio telah melekat ke epitelium uterin, dia bisa terikat kuat ke epitelium uterin (implantasi non-invasif) atau melewati epitelium uterin dan menyusupi stroma uterin (implantasi invasif). Review-review terbaru tentang topik ini mencakup artikel dari Burghardt dkk dan Carson dkk. <br />
<br />
Integrin diregulasi secara spasial dan temporal dalam uterus selama siklus reproduktif dan awal kehamilan. Kebanyakan data tentang reseptor integrin uterin berasal dari penelitian-penelitian klinis dan eksperimen pada hewan, walaupun eksperimen-eksperimen terbaru telah dilaporkan dengan menggunakan sistem-sistem pada organisme tingkat lebih tinggi. Regulasi perkembangan ekspresi integrin dalam blastosist dan dalam uterus sejalan dengan keterlibatan integrin dalam implantasi. <br />
<br />
Endometrium tersusun atas epitelum uterin dan stroma. Stroma mengandung banyak unsur-unsur seluler seperti fibroblast, komponen-komponen vaskular, dan berbagai sel imun dinamis. Sekurang-kurangnya 14 subunit integrin ditemukan dalam endometrium manusia, 10 subunit pada kera, dan 7 subunit pada babi. Ekspresi integrin dalam uterus mencit sebagai sebuah fungsi dari tahapan siklus reproduktif belum diteliti. Beberapa integrin yang diekspresikan oleh sel-sel epitelium uterin babi dan manusia menunjukkan regulasi spasial dan temporal selama siklus reproduktif (yakni siklus menstrual atau siklus estrous), sedangkan yang lainnya diekspresikan secara konstitutif (Tabel II). <br />
<br />
Implantasi invasif. Pada manusia, sub-sub unit integrin α2, α3, α6, α9, αv, β1, β3, β4, β5, dan β6 telah diidentifikasi pada epitelium luminal uterus. Terkecuali β5 dan β6, semua integrin yang disebutkan disini juga diekspresikan dalam epitelium glandular, yang menunjukkan sub-sub unit integrin α1 dan α4. Sub-sub unit integrin α5 dan α8 belum ditemukan dalam endometrium manusia. Sehingga heterodimer yang mungkin diketahui tersedia dalam permukaan luminal uterin mencakup α2β1. Α3β1, α6β1, α6β4, α9β1, αvβ1, αvβ3, αvβ5, dan αvβ6. <br />
<br />
Ada kemiripan utama antara pola-pola ekspresi integrin manusia dan epitelium uterin kera, keduanya memanfaatkan strategi implantasi invasif. Berdasarkan ekspresi spasial dan kemampuan untuk terikat ke beberapa ligan yang tersedia, tiga reseptor tampak sangat relevan untuk proses awal implantasi yaitu: α9β1, αvβ1, αvβ3. Integrin-integrin ini semuanya merupakan anggota baik dari famili fibronektin atau vitronektin reseptor. <br />
<br />
Integrin α9β1 bisa terikat ke pengulangan tipe III fibronektin, yang juga ditemukan pada tenascin, dan sangat banyak diekspresikan pada tepitelium luminal uterin selama siklus menstrual. Integrin ini diregulasi ketat dalam epitelium glandular pada manusia dan hanya diekspresikan selama fase sekretory pertengahan dan akhir. Keberadaan α9β1 pada permukaan luminal epitelium uterin menjadikannya sebagai sebuah partisipan potensial dalam tahap-tahap awal adhesi. Kemungkinan bahwa heterodimer αvβ1 terdapat pada epitelium luminal uterin telah diusulkan. Walaupun ekspresi heterodimer ini belum diselidiki dalam uterus dengan menggunakan antibodi yang mengenali heterodimer sebagaimana berlawanan dengan sub-sub unit individual, dua sub unit terdapat pada waktu yang sesuai dengan jendela implantasi. Integrin αvβ1 bisa terikat ke urutan asam amino RGD yang ditemukan pada fibronektin (dengan afinitas tinggi) dan vitronektin (dengan afinitas rendah). Mengevaluasi hanya subunit dari heterodimer ini cukup sulit karena subunit αv atau β1 bisa terikat ke berbagai subunit. Sehingga, peningkatan kadar baik subunit αv atau β1 bisa menghasilkan heterodimer lain (αvβ3 atai α9β1, masing-masing) yang meningkat dibanding heterodimer αvβ1. <br />
<br />
Heterodimer αvβ3 telah ditemukan terlibat dalam implantasi manusia. Ekspresi maksimal dari αvβ3 pada epitelium luminal uterin manusia bersamaan dengan munculnya progesteron selama jendela implantasi. Integrin αvβ3 merupakan integrin yang paling aktif, yang mampu terikat ke berbagai komponen matriks ekstraseluler (ECM), seperti vitronektin, fibronektin, fibronektif oncofetal, dan osteopontin. α4β1 telah ditemukan selama berlangsungnya jendela implantasi pada endometrium manusia. Akan tetapi, integrin ini diekspresikan dalam epitelium glandular dan bukan pada epitelium luminal, yang mengurangi kemungkinan bahwa dia terlibat dalam kejadian-kejadian awal implantasi. Heterodimer-heterodimer integrin lain yang diekspresikan oleh endometrium diekspresikan secara konstitutif dan tidak terlokalisasi pada permukaan apikal epitelium uterin (α3β1 dan α6β4), diekspresikan pada sel-sel non-epitelium (α6β1), atau didownregulasi selama tahapan mid-secretory (α2β1 dan αβv6). <br />
<br />
Masih sedikit informasi yang tersedia tentang ekspresi integrin oleh sel-sel trofoblast manusia pada saat implantasi. Karena implantasi pada hewan juga invasif, beberapa pengetahuan bisa diperoleh dari pemeriksaan trophectoderma mencit. Selama tahap awal aposisi dan adhesi, trophetoderma hewan mencit mengekspresikan integrin α5β1 dan αvβ3. Akan tetapi, ketika konseptus mencit mulai menyusupi epitelium uterin, trophectoderma menggeser ekspresi integrin dengan menambahkan ekspresi integrin α1β1, α6β1, dan α7β1. Reseptor-reseptor ini bisa terikat ke laminin dan kolagen, diduga dengan invasi pendukung epitelium, dan mempermudah migrasi ke dalam stroma. Ketersediaan ligan untuk pengikatan integrin pada konseptus dan epitelium uterin harus dipertimbangkan. Ada tiga skenario untuk interaksi epitelium trofoblast-uterin: (i) integrin diekspresikan pada trophectoderma terikat ke ligan pada epitelium uterin: (ii) integrin yang diekspresikan pada permukaan apical epitelium uterin terikat ke ligan-ligan pada trophectoderma; atau (iii) integrin diekspresikan pada kedua tipe sel dan terikat ke komponen matriks ekstraseluler yang ditemukan dalam ruang antar-seluler. <br />
<br />
Penjelasan ketiga tampaknya adalah yang paling mungkin. Pada manusia, fibronektin oncofetal, yang disebut sebagai lem trofoblastis, terdapat pada trofoblast manusia yang menyusup, dan osteopontin terdapat pada permukaan apikal dari epitelium uterin. Keduanya adalah ligan untuk integrin-integrin yang diekspresikan pada epitelium uterin dan trophectoderma pada saat implantasi. Osteopontin dan αvβ3 telah dilaporkan diekspresikan secara bersama pada epitelium uterin, sel-sel stroma yang mengalami desidualisasi dan sel-sel sitotrofoblast dari kera. Disamping itu, perlekatan dan penonjolan trofoblast mencit ke fibronektin dan vitronektin bisa dihambat oleh peptida-peptida yang mengnadung RGD in vitro. Data-data ini mendukung teori bahwa integrin terdapat pada permukaan sel epitelium uterin dan trofoblast terikat ke komponen-komponen ECM yang disekresikan oleh trofoblast dan epitelium uterin dan bertindak sebagai pengikat antara kedua tipe sel ini. <br />
<br />
Implantasi noninvasif. Pada implantasi hewan pocrine, yang noninvasif, epitelium luminal uterin mengekspresikan subunit integrin α1, α3, α4, α5, αv, β1, dan β3 sebagaimana dideteksi dengan mikroskopi imunofluoresensi tidak langsung. Ekspresi sub-sub unit α4, α5, dan β1 pada epitelium luminal uterin terkait dengan tahap siklus estrous dengan tingkat ekspresi tertinggi yang sesuai dengan jendela implantasi babi (hari 10-15 dari siklus estrous). Dua subunit integrin, αv dan β3, secara konstitutif diekspresikan dengan kadar tinggi pada epitelium uterin, dan ekspresinya dibatasi pada aspek basal dari epitelium uterin, yang konsisten dengan sebuah peran pada perlekatan seluler ke membran dasar. <br />
<br />
Analisis tempat-tempat implantasi menunjukkan bahwa sub-sub unit α4, α5, αv, β1, dan β3 terdapat pada trophectoderma babi dan epitelium uterin pada tempat-tempat perlekatan. Kombinasi heterodimer yang diketahui dari kelima subunit ini mencakup α4β1, αvβ1, dan αvβ3. Reseptor-reseptor ini, seperti yang ditemukan dalam epitelium luminal manusia pada saat implantasi, merupakan anggota dari famili reseptor fibronektin/vitronektin. Pada trofoblast manusia, α5β1 berinteraksi dengan fibronektin dan mengekang invasi. Fungsi α5β1 dalam trofobast babi bisa serupa. Epitelium uterin babi mengekspresikan vitronektin dan fibronektin oncofetal, dan konseptus mengekspresikan fibronektin, fibronektin oncofetal, dan vitronektin, yang merupakan ligan untuk integrin yang diekspresikan pada permukaan-permukaan yang berkontraksi dari epitelium luminal dan trophectoderma selama implantasi. Implantasi babi menawarkan model yang menarik untuk meneliti tahap perlekatan implantasi karena sel epitelium mendasar tidak dimusnahkan oleh invasi trofoblast selanjutnya melalui epitelium uterin seperti yang terjadi pada spesies lain. <br />
<br />
Ringkasnya, tampak bahwa ekspresi integrin dan ligan-ligannya merupakan elemen perlekatan dan adhesi yang penting untuk konseptus pada epitelium uterin, tanpa memperhtungkan cara implantasi. Integrin-integrin yang diekspresikan pada konseptus tampak terkonservasi diantara spesies yang diteliti sampai sekarang dengan integrin sama yang diekspresikan pada epitelium uterin. Seperti yang disebutkan dalam literatur, induksi populasi reseptor integrin baru (yang spesifik terhadap kolagen dan laminin) terjadi selanjutnya dalam konseptus pada spesies yang menunjukkan implantasi invasif. <br />
<br />
Integrin dan perkembangan plasenta. Selanjutnya setelah perlekatan trophectoderma ke epitelium luminal uterin, sel-sel trofoblas dari konseptus mulai menyusupi uterus dan membentuk plasenta fungsional. Pembentukan plasenta menentukan pertemuan janin-ibu baik dengan interaksi langsung dengan suplai darah maternal (hemochorial) atau hubungan dekat dengan pembuluh darah uterin (endotheliochorial). Interaksi langsung tidak terjadi pada hewan-hewan yang mengekspresikan tipe epitheliochorial plasenta (seperti babi, kuda dan ruminants). <br />
<br />
Sel-sel trofoblast menyusupi epitelium uterin dengan bergabung dengan epitelium di bawahnya (pada kelinci), dengan melakukan intrusi antara sel-sel epitelium uterin (pada hewan karnivora), atau memisahkan dan memfagosit epitelium uterin dari lamina basal (pengerat dan mencit). Belum diketahui bentuk invasi mana yang digunakan trofoblast manusia, tetapi pada umumnya diyakini bahwa trofoblast manusia menggeser dan menfagositosis epitelium uterin. Sel-sel trofoblast yang menyusup mensekresikan metaloproteinase yang mempermudah migrasinya diantara sel-sel epitelium. Sel-sel trofoblast selanjutnya mengalami proliferasi cepat. Integrin pada plasenta yang sedang berkembang bisa berkembang dan mempertahankan arsitektur plasenta, membentuk vaskulatur baru (angiogenesis), dan pada migrasi sel-sel trofoblast, dan kemungkinan mengaktivasi jalur-jalur transduksi sinyal spesifik yang mempromosikan kelangsungan hidup fetus yang sedang berkembang. <br />
<br />
Selama perkembangan plasenta manusia, sel-sel trofoblast berdiferensiasi menjadi dua jalur berbeda yang membentuk syncytiotrofoblast dan sitotrofoblast. Sel-sel sitotrofoblast prekursor bergabung membentuk syncytiotrofoblast multi-nuklear, yang menutupi vili chorionik. Vili chorionik muncul dari vili batang besar plat chorinik (atau vili primer) dan bercabang menjadi vili yang lebih kecil yang membentuk vili sekunder dan tersier (atau definitif). Vili ini disebut vili bebas, vili terapung dan bersentuhan langsung dengan sirkulasi darah maternal dimana mereka melakukan pertukaran gizi dan gas untuk janin. Beberapa dari villi ini membentuk kolom sel sitotrofoblast teragregasi yang disebut vili penjangkar atau vili yang melekat yang menyusupi dinding uterin, menginfiltrasi desidua, dan menggantikan sel-sel endotelium pada arteri spiral maternal. Sitototrofoblast bisa bermigrasi sejauh lapisan myometrial. <br />
<br />
Ketika sel-sel sitotrofoblast bermigrasi ke dalam desidua, profil molekul adhesi sel mereka mengalami perubahan. Sitotrofoblast yang dekat dengan vili penjangkar mengekspresikan α6β4. Integrin ini terikat ke hemidesmosom dan merupakan penanda untuk epitelium normal. Sel-sel ini juga mengekspresikan αvβ5 dan αvβ5, yang bisa menghambat migrasi sel. Pada saat sitotrofoblas membentuk kolom-kolom sel yang menjadi vili penjangkar, integrin α6β4, αvβ5, dan αvβ6 tidak lagi diekspresikan. Pada ujung terminal dari kolom trofoblastis dimana sel-sel masuk ke dalam desidua, yang disebut cangkang sitotrofoblast, sel-sel mengekspresikan integrin αvβ3 yang bisa memfasilitas invasi. Integrin, α5β1, diekspresikan dalam kolom sel distal juga. Akan tetapi, eksperimen yang dilakukan oleh Damski dkk menunjukkan bahwa α5β1 bisa bertindak untuk mengontrol laju migrasi dan invasi ke dalam sistem maternal. Terakhir, ketika sel-sel trofoblast mencapai interstitium uterin, mereka mengekspresikan α1β1, sebuah reseptor laminin/kolagen. Pada saat sel sitotrofoblast menyusupi vaskulatur maternal, mereka mengekspresikan sebuah profil adhesi sel yang mirip dengan endotelium, yang mencakup penampilan molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1) dan molekul adhesi sel endotelium/trombosit-1 (PECAM-1), tetapi tidak E-cadherin atau E-selektin. <br />
<br />
Sel-sel trofoblast dari plasenta mencite tidak sama invasifnya dengan yang berasal dari plasenta manusia, walaupun kedua plasenta bersifat hemochorial. Selama tahap awal kehamilan (hari 5-8), sel-sel trofoblast mencite menyusupi epitelium uterin dan berdiferensiasi membentuk sel-sel raksasa trofoblast dan kerucut ektoplasenta. Pada hari 12, plasenta terbentuk sempurna dengan empat lapisan berbeda (yakni sel-sel raksasa trofoblast terluar, zona spongiotrofoblast, zona labyrinthin, dan plat chorionallantoik terdalam). Pada mencit, sub-sub unit integrin α4, α4, β1, dan β3 terdapat selama perkembangan plasenta, tetapi menunjukkan perbedaan spasial sebagaimana dideteksi dengan analisis imunofluoresensi tidak langsung dan analisis mRNA. Semua subunit (α4, αv, β1, dan β3) diekspresikan oleh sel-sel raksasa trofoblast selama kehamilan. Subunit α4 dan β3 tidak menunjukkan perbedaan berdasarkan lokasi, sedangkan αv lebih kuat diekspresikan dalam zona spongiotrofoblast, dan β1 lebih kuat diekspresikan pada zona labyrintin. Disparitas antara sub-sub unit nitegrin β3 dan αv dalam zona spongiotrofoblast menunjukkan bahwa αv bisa membentuk heterodimer dengan subunit β lainnya (seperti β5 atau β6), yang akan menghasilkan fenotip invasif. <br />
<br />
Ringkasnya, data-data ini menunjukkan bahwa integrin terkait dengan invasi trofoblast dan membantu dalam perkembagan plasenta. Beberapa integrin, termasuk α6β4. Αvβ5, dan αvβ6, diekspresikan oleh sel-sel sitotrofoblast dalam vili penjangkar dimana mereka mungkin membatasi migrasi. Pada saat sel-sel sitotrofoblast bermigrasi ke dalam desidua, mereka mengekspresikan αvβ3 dan α5β1. Rasio αvβ3 dengan α5β1 bisa memiliki peranan dalam membatasi invasi ke dalam vaskulatur. <br />
<br />
Regulasi Ekspresi Integrin Plasenta<br />
<br />
Sitokin Plasenta. Sitokin adalah peptida-peptida kecil (sekitar 15-30 kDa), yang berumur pendek dalam regulasi autokrin dan parakrin dalam sebuah lingkungan lokal. Uterus dan plasenta menghasilkan beberapa sitokin yang memiliki kemampuan untuk memodulasi pertumbuhan dan perkembangan plasenta. Masih sedikit penelitian yang dilakukan tentang efek langsung sitokin pada regulasi integrin selama implantasi dan perkembangan plasenta. Akan tetapi, data dari mencit knockout, eksperimen dengan tipe sel lain, dan hubungan dekat yang diketahui antara beberapa sitokin dan integrin sangat menunjukkan sebuah peranan penting dalam perkembangan plasenta. Dalam bagian berikut, uterin dan sitokin asal plasenta yang kemungkinan mengontrol ekspresi integrin selama implantasi dan plasentasi juga dibahas. <br />
<br />
Faktor nekrosis tumor-α. Faktor nekrosis tumor α (TNF-α) merupakan sitokin pro-inflamasi yang sangat terkonservasi, yang telah dideteksi pada banyak jaringan, termasuk uterus manusia yang hamil, mencit, dan pengerat. Plasenta mamalia juga merupakan sumber TNF-α yang utama. TNF-α menginduksi sinyal-sinyal melalui dua reseptor, reseptor TNF-1 (TNF-R1), yang terkait dengan induksi apoptosis dan stimulasi sebuah jalur NF-kB, dan TNF-R2, yang fungsinya belum dipahami dengan baik. Salah satu peranan TNF-α bisa berupa menstimulasi apoptosis pada sel-sel trofoblast melalui TNF-R1, yang bisa memiliki pengaruh utama terhadap pemodelan dan pemodelan ulang plasenta. Akan tetapi, melalui jalur NF-kB, TNF-α yang beraksi melalui TNF-R1 bisa merubah ekspresi berbagai gen. RNA duta untuk TNF-R2 ditemukan dalam sel-sel trofoblast dan desidua dan teregulasi seiring perkembangan selama kehamilan, dengan tingkat tinggi yang diekspresikan di awal kehamilan (hari 8/9) dan lagi pada akhir perkembangan plasenta. Fungsi TNF-R2 masih belum jelas sekarang ini tetapi bisa mencakup stimulasi kmponen yang mempromosikan proliferasi sel. <br />
<br />
Salah satu jalur potensial yang digunakan TNF-α untuk meregulasi perkembangan plasenta melibatkan modulasi molekul-molekul adhesi, termasuk integrin dan VCAM-1, sebuah anggota dari superfamili IgG molekul adhesi. Banyak efek imbas integrin yang bisa diperantarai oleh TNF-α, yang telah ditunjukkan memodulasi ekspresi berbagai subunit integrin pada eksperimen in vitro dengan sel-sel endotelium dan sel-sel metastatis, dan untuk meningkatkan dengan cepat ekspresi VCAM-1 pada sel-sel endotelium. Disamping itu, integrin bisa mempromosikan atau menghambat kematian sel dan memodulasi produksi mediator inflamasi, termasuk TNF-α. Mencit yang kekurangan TNF-α/TNF-β memiliki limpa yang tidak terorganisir akibat ekspresi abnormal molekul adhesi. Demikian juga mencit yang kekurangan TNF-α/TNF-β membentuk daerah labyrintin yang kurang kompleks dan lebih kecil dalam plasentanya, dan ukuran total plasenta berkurang. Eksperimen tentang trophectoderma manusia menunjukkan bahwa walaupun TNF-α tidak merubah ekspresi β1, migrasi sel berkurang signifikan, sehingga menandakan bahwa kemungkinan ada pergeseran dari satu heterodimer β1 ke lainnya. Dengan pengamatan-pengamatan ini, cukup beralasan untuk mempostulasikan bahwa TNF-α bisa memegang peranan dalam ekspresi molekul-molekul adhesi selama perkembangan plasenta. <br />
<br />
Interferon-γ. Interferon-γ (IFN-γ) merupakan sitokin pro-inflammatory kuat lainnya yang terdapat dalam saluran reproduksi wanita dan dihasilkan secara lokal. IFN-γ imunoreaktif telah diidentifikasi pada sel trofoblast manusia dan mencite. Disamping itu, IFN-γ telah terlokalisasi pada sel-sel di sekitar tempat implantasi, ruang darah maternal, sel pembunuh alami uterin, dan sel trofoblast raksasa dalam plasenta mencit. Aksi IFN-γ bisa tidak langsung. Interferon-γ meningkatkan ekspresi TNF-R tiga sampai lima kali lipat, yang mana bisa meningkatkan aksi TNF-α. TNF-α bisa merubah ekspresi molekul-molekul adhesi plasenta. Walaupun penghapusan gen IFN-γ tidak terkait dengan gangguan kesuburan, interferon lain seperti IFN-α, IFN-β atau IFN-г bisa mengkompensasi apabila IFN-α tidak terdapat ketika sitokin-sitokin ini memiliki fungsi yang overlap. <br />
<br />
Penelitian-penelitian sampai sekarang menunjukkan kemampuan IFN-γ untuk memodulasi perlekatan sel-sel plasenta bisa tergantung pada sub-populasi sel plasenta dan pola ekspresi integrin nya yang spesiik. Sebagai contoh, pra-perlakuan syncytiotrofoblast manusia dengan IFN-γ memungkinkan adhesi sel MOLT-4 limfositik ke lapisan-lapisan sel, meski penonjolan trofoblastis mencit dihambat oleh IFN-γ. Pada sel-sel non-plasenta, IFN-γ telah ditunjukkan mengupregulasi beberapa integrin dan mengurangi yang lainnya dengan tergantung pada tipe sel. Sub-sub unit integrin α2, αβ\5, α6 dan β1 ditingkatkan pada timosit, sedangkan pada sel-sel endotelium, aktivasi integrin αvβ3 dikurangi sebagai respons terhadap IFN-γ. Disamping itu, aktivasi integrin bisa juga merbah produksi IFN-γ; pada sel-sel T sitotoksik, pemblokiran pengikatan integrin α6 dengan antibodi tertentu mengurangi produksi IFN-γ; pada sel-sel T sitotoksik, pemblokiran pengikatan integrin α6 dengan antibodi tertentu mengurangi produksi IFN-γ. Hubungan penting ada antara struktur plasenta dan regulasi ekspresi integrin oleh IFN-γ yang memerlukan penelitian lebih lanjut. <br />
<br />
Interlelukin. Interlelukin (IL) merupakan sekelompok sitokin yang berpartisipasi dalam, dan juga meregulasi, respons imun pro-inflammatory dan anti-inflammatory. Interlelukin 1β, 2, 4, 6, dan 10 semuanya telah diidentifikasi dalam uterin dan/atau plasenta pada mencit dan manusia. Interlelukin 1β, 2, dan 6 juga dianggap sebagai sebuah sitokin transisi, yang terkait dengan respons pro-inflamasi dan anti-inflamasi, dan telah dideteksi pada berbagai tahapan kehamilan. Inteleukin 4 dan 10 merupakan sitokin anti-inflamasi yang meningkat seiring dengan pertambahan usia kehamilan. Aksi dari beberapa interlelukin mungkin overlap dengan TNF-α dan/atau IFN-γ dan bisa mengkompensasi untuk kehilangan TNF-α atau IFN-γ ketika gen-gen ini dihapus dari genom mencit. Walaupun peranan pasti dari interleukin belum diketahui, interlelukin seperti IL-4 dan IL-10, sitokin tipe-Th2, yang mendominasi dalam kehamilan dan diyakini mengurangi respons imun maternal selama kehamilan. <br />
<br />
Interleukin memodulasi kemampuan sel-sel trofoblast untuk melekat satu sama lain atau ke berbagai substrat. Sebagai contoh, IL-1 menghambat kemampuan blastosist mencite untuk melekat ke cawan Petri berlapis fibronektin, tetapi meningkatkan pertumbuhan balstosist dari blastosist adheren. Disamping itu, sel-sel MOLT-4 limfositik melekat ke sel syncytiotrofblast manusia yang diperlakukan dengan IL-1β. Kemampuan interleukin plasenta untuk memodulasi ekspresi molekul adhesi sel pada sel-sel trofoblast belum diteliti; akan tetapi, interleukin telah ditunjukkan memodulasi ekspresi molekul-molekul adhesi pada sistem-sistem sel lain. IL-1β meningkatkan subunit integrin α2, α5, dan α6 pada limfosit manusia secara in vitro, dan α1, α5, dan β1 pada fibroblast dermal manusia, dan model luka kutaneous babi. IL-4 meningkatkan ekspresi integrin αv dan β3 pada makrofage sumsum tulang mencite. Subunit integrin α5 dan β1 ditingkatkan pada epitelium korneal kelinci oleh IL-6. Ada kemungkinan bahwa interlelukin plasenta memodulasi ekspresi molekul-molekul adhesi dalam plasenta yang berkembang dan migrasi sel-sel trofoblast. Akan tetapi, masih banyak eksperimen yang diperlukan untuk mengetahui interaksi-interaksi ini. <br />
<br />
Faktor inhibitory leukemia. Faktor inhibitory leukemia (LIF) merupakan sebuah protein 58-kDa yang mengalami glikosilasi, yang dihasilkan oleh berbagai sel fibroblast, limfosit T terstimulasi, dan monosit-monsit teraktivasi. LIF juga dihasilkan oleh blastosist mencit dan uteri dimana dia mungkin meregulasi pertumbuhan, diferensiasi, dan migrasi blastosist pada saat implantasi. Pada uterus manusia, ekspresi LIF terlokalisasi pada kelenjar-kelenjar endoemtrial selama fase sekretory/postovulatory tetapi tidak terdapat dalam endometrium selama fase poliferatif/pra-ovulatory. Reseptor LIF (reseptor LIF – β) diekspresikan selama fase proliferatif dan sekretory dari siklus dan dibatasi pada epitelium luminal. Disamping itu, implantasi normal terganggu pada hewan mutan reseptor LIF, yang mengarah pada gizi intrauterin buruk tetapi memungkinkan janin tumbuh sampai pada melahirkan. <br />
<br />
Bahkan pada cara implantasi yang nonivasif, LIF tampak memiliki peranan sentral. Sitokin ini telah berdampak dalam pemanjangan sel-sel trofoblast babi tepat sebelum implantasi. Sehingga ekspresi uterin dari LIF pada manusia, mencit, dan babi bisa memiliki peranan dalam meregulasi implantasi embrio, kemungkinan melalui interaksi autokrin/parakrin antara LIF dan reseptornya pada epitelium luminal dan/atau trofoblast. Disamping itu, penghapusan genom LIF pada mencit memiliki efek besar terhadap reproduksi. Embrio dari mencit yang kekurangan LIF gagal untuk diimplantasi pada ibu mencit yang juga kekurangan LIF. Akan tetapi, embrio yang kekurangan LIF diselamatkan ketika ditempatkan dalam uterus mencit yang normal. <br />
<br />
Integrin dan LIF diekspresikan oleh uterus dan blastosist pada saat implantasi, yang menandakan adanya hubungan antara kedua protein ini. LIF bisa meningkatkan integrin αvβ1 pada sel tumor manusia dan meningkatkan afinitas pengikatan sel tumor terhadap fibronektin.v 1 dan fibronektin berdampak dalam adhesi trofoblast ke epitelium uterin. Disamping itu, LIF ditingkatkan sebagai respon terhadap IL-1, TGF-β dan TNF-α pada sel-sel stroma sumsum tulang manusia, sehingga menandakan bahwa sitokin-sitokin lain dalam saluran reproduktif perempuan bisa bertindak bekerja sama untuk menginduksi produksi LIF pada waktu tepat yang diperlukan untuk implantasi. Terbukti bahwa interaksi-interaksi ini bisa penting untuk implantasi normal dan perkembangan plasenta. <br />
<br />
Faktor penstimulasi koloni-1. Faktor penstimulasi koloni (CSF-1), yang juga dikenal sebagai faktor penstimulasi koloni makrofage (M-CSF), merupakan sebuah glikoprotein homodimerik yang dihasilkan oleh berbagai tipe sel, termasuk monosit, granulosit, sel-sel endotelium, sel-sel epitelium, dan fibroblast. Sitokin merupakan sebuah faktor pertumbuhan hematopoietik yang meregulasi proliferasi, diferensiasi, dan viabilitas sel-sel sumsum tulang ke dalam kelompok fagosit mononuklear. Faktor pertumbuhan ini juga telah dideteksi dalam uterin dan jaringan plasenta manusia, mencit dan babi. Mencit yang kekurangan CSF-1 (mencit op/op osteoportik) tidak subur ketika dikawinkan dengan mencit jantan homozigot. Akan tetapi, jika dikawinkan dengan penajtan heterozigot (+/op), fertilitas pulih sebagian. Ketersediaan CSF-1 dan efek negatif kekurangan CSF-1 terhadap kehamilan menunjukkan bahwa sitokin ini pentung untuk reproduksi yang sukses. <br />
<br />
Baru belakangan ini penelitian dilakukan tentang kemampuan CSF-1 untuk memodulasi ekspresi molekul adhesi sel. Apabila sel trofoblast manusia diperlakukan dengan CSF-1 in vitro, ada peningkatan dependen dosis pada subunit integrin α5 dan ligannya, fibronektin, sebagaimana dideteksi dengan sitometri alir. Penelitian ini menandakan potensi CSF-1 untuk bertindak dengan cara autokrin/parakrin untuk meregulasi perkembangan dan invasi plasenta. Integrin plasenta lainnya, αvβ3, bisa ditingkatkan dengan CSF-1, meskipun pada osteoklast, dimana dia meningkatkan penyebaran sel. Sintesis sitokin plasenta, IL-1, IFN- γ, dan TNF-α, diinduksi oleh CSF-1, yang bisa mengarah pada modulasi molekul-molekul adhesi sel. Akan tetapi, interaksi antara CSF-1 dan sitokin-sitokin plasenta lainnya pada ekspresi integrin masih belum jelas. <br />
<br />
Hormon steroid pria. Seperti disebutkan di atas, beberapa integrin pada epitelium uterin wanita dan hewan babi menunjukkan perubahan ekspresi sementara. Perubahan-perubahan ini bersamaan dengan perubahan konsentrasi hormon steroid sistemik. Sehingga, hormon-hormon steroidal tampak memfasilitasi implantasi dengan mensinkronisasi penerimaan uterin dengan tibanya blastosist dalam uterus. <br />
<br />
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Bowen dkk., hewan babi diovariektomi dan selanjutnya diperlakukan dengan estrogen eksogen, progesteron, kombinasi estrogen dan progesteron, atau plasebo. Progesteron saja, atau kombinasinya dengan estrogen, secara dramatis meningkatkan kadar ekspresi subunit integrin α4 dan α5 dan, subunit β1 sebagaimana dideteksi dengan imunohistokimia epitelium uterin. Uterus yang diperlakukan dengan estrigen cukup mirip dengan kontrol plasebo yang menunjukkan kadar α4, α5, dan β1 yang lebih rendah. Subunit integrin αv dan β3. Yang telah berdampak dalam implantasi, tidak dipengaruhi oleh perlakuan steroid dan terus diekspresikan dalam endometrium dengan tingkat ekspresi yang tinggi. Secara in vitro, sel-sel epitelium uterin babi merespon terhadap perlakuan steroid hanya pada kondisi-kondisi yang mengarah pada fenotip terpolarisasi. Pada manusia, dengan menggunakan sel adenokarsinoma yang mengekspresikan penanda-penanda serupa bagi sel-sel epitelium endometrial normal, estrogen saja atau kombinasinya dengan progesteron mengurangi integrin, αvβ3, sebagaimana diukur dengan sitometri alir dan analisis blot Northern. Seperti disebutkan di atas, integrin αvβ3 pada sel-sel epitelium uterin diyakini penting bagi penerimaan endometrial manusia. <br />
<br />
Mutasi null integrin atau “Knockout” <br />
<br />
Belakangan ini, mutasi null atau mencit “knockout” yang kekurangan integrin spesifik telah dikembangkan dengan menggunakan sel-sel batang embrionik dan teknologi transgenik. Pada saat ini, 19 dari 26 subunit yang diketahui telah dihapus. Dari jumlah ini, empat menghasilkan letalitas embrionik: mencit null (tidak mengandung) β1 mati tepat setelah implantasi, mencit null α4 matui karena abnormalitas plasenta langsung, dan mencit yang null α5 dan αv mati in utero dengan abnormalitas-abnormalitas plasenta yang mungkin, tak satu pun dari eksperimen knockout integrin yang dilakukan untuk mengetahui peranan protein dalam perkembangan plasenta. Lebih jauh, plasenta jarang diteliti untuk abnormalitas-abnormalitas morfologis. <br />
<br />
Mencit yang tidak mengandung integrin α4. Subunit integrin yang memiliki efek paling cepat terhadap perkembangan plasenta sebagaimana dijelaskan dengan penghapusan gen adalah subunit α4. Karena subunit integrin α4 sebagian besar diekspresikan pada sel-sel darah yang bersirkulasi, diharapkan bahwa mutasi null akan menghasilkan interaksi leukosit-endotelium disfungsional. Justru, membran allantoik gagal bergabung dengan membran chorionik, yang menghasilkan kematian embrinik pada Hari 11. Gangguan-gangguan lain mencakup terganggunya perkembangan epikardium dan pembuluh koroner, yang mengarah pada perdarahan kardiak. Studi penghapusan gen pada ko-reseptor α4β1, VCAM-1, memiliki fenotip yang sama seperti mencit yang tidak mengandung α4, sehingga menunjukkan bahwa α4 berinteraksi dengan VCAM-1 meskipun fibronektin, ligan α4, selama pembentukan membran chorioallntoik. <br />
<br />
Mencit yang tidak mengandung integrin β1. Penghapusan subunit β1 memiliki dampak merusak bagi konseptus yang sedang berkembang, menghasilkan kegagalan massal sel inner dan kematian embrionik pada kehamilan hari 5. Hasil-hasil ini telah diduga karena β1 terikat ke sebanyak 12 subunit α berbeda. Akan tetapi, blastosist masih mampu melekat ke epitelium uterin dan menginisiasi invasi sebelum kematian embrionik. Massa sel dalam mati sebelum trofoblast, sehingga menandakan bahwa persyaratan untuk β1 adalah untuk kelangsungan hidup massa sel inner (ICM) ketimbang trophectoderma. Beberapa saat setelah pembentukan massa sel inner. Kavitas proamniotik terbentuk, yang menghasilkan pembentukan lapisan sel endoermal dan laposan sel ektodermal yang dipisahkan oleh sebuah membran dasar. Pembentukan lapisan-lapisan ini tidak terjadi pada mencit yang tidak mengandung β1, sehingga menandakan pentingnya interaksi matriks ekstraseluler dengan integrin dalam perkembangan janin. <br />
<br />
Mencit yang tidak mengandung integrin αv. Subunit αv terikat ke berbagai subunit β, dan eliminasinya dengan demikian diharapkan memiliki efek besar terhadap embrigenesis. Kebanyakan janin mati sekitar hari 9,5 embrionik. Janin yang bertahan sampai lahir (hampir 20% janin) mati karena perdarahan dalam otak dan usus. Beberapa kelainan plasenta yang diamati pada model knockout ini mencakup kompaksi zona labyrintin dan penurunan lacunae darah. Famili heterodimer αv terlibat dalam angiogenesis dan akan memegang peranan yang sangat penting dalam perkembangan plasenta. Menariknya, mencit dimana subunit β lain (yakni, β3, β5, dan β6) dihapus dapat bertahan hidup dan menunjukkan hanya sedikit kecacatan. Hasil ini menandakan bahwa subunit β bisa mampu menggantikan satu sama lain dalam pembentukan plasenta, dan cacat embrio menyebabkan kematian janin pada sebuah tahapan akhir. <br />
<br />
Mencit yang tidak mengandung integrin α5. Analisis mencit yang tidak mengandung α5 menunjukkan cacat perkembangan yang parah. Struktur vaskulatur embrionik dan ekstraembrionik terlihat abnormal, dan notochord dan smomites distal ke somites 10 gagal terbentuk, sehingga menghasilkan kematian pada sekitar hari embrionik 8,5. Akan tetapi, integrin-integrin lain juga mampu mengkompensasi kehilangan α5β1. Sel-sel batang embrionik dari mencit yang tidka mengandung α5 meningkatkan integrin αvβ1 dan terikat secara langsung ke fibronektin. Data ini menunjukkan bahwa plasenta yang tidak mengandung α5 mampu berfungsi pada tingkat perkembangan janin, tetapi seperti dengan subunit αv, struktur normal dari plasenta tidak diperiksa, sehingga poin ini belum didokumentasikan secara eksperimental. <br />
<br />
Integrin dan disfungsi reproduktif<br />
<br />
Ketidaksuburan yang tidak diketahui penyebanya. Beberapa wanita mengalami ketidaksuburan berulang yang tidak dikethaui penyebabnya, menghasilkan kegagalan reproduktif. Ada beberapa perbedaan dalam endometrium antara wanita subur normal dengan wanita yang menunjukkan ketidaksuburan yang tidak diketahui penyebabnya. <br />
<br />
Seperti yang disebutkan di atas, subunit integrin α4 dan β3 secara spesifik diekspresikan bersama dalam epitelium glandular dan luminal uterus, masing-masing, hanya selama saat penerimaan uterin maksimal pada wanita. Kurangnya ekspresi salah satu dari dua subunit integrin ini terkait dengan ketidaksuburan yang tidak diketahui penyebabnya. <br />
<br />
Endometriosis. Pada beberapa kasus endometriosis, pertumbuhan ektopik sel-sel endometrial terbukti, dan integrin bisa bertanggung jawab untuk adhesi sel-sel endometrial ke dinding peritoneal. Fragmen-fragmen jaringan endometrial yang aktif terdapat dalam cairan peritoneal selama fase folikular awal wanita yang memiliki tabung paten. Jaringan endometrial yang ditemukan dalam peritoneum dan sel yang memiliki potensi untuk membentuk endometriosis mengekspresikan integrin α2β1, α3β1, α4β1, α5β1, dan α6β1. Sel-sel dalam cairan peritoneal sering mengekspresikan α4β1 pada wanita yang mengalami endmetriosis, tetapi integrin ini tidak terdapat pada wanita normal. Disamping itu, ekspresi αvβ3 jauh lebih rendah pada wanita dengan endometriosis dibanding pada kontrol subur atau wanita dengan masalah ketidaksuburan yang terkait dengan endometriosis. <br />
<br />
Defisiensi fase luteal. Tidak adanya sinkronitas antara waktu diferensiasi uterin imbas progesteron dan masuknya embrio ke dalam uteris diketahui sebagai defisiensi fase luteal. Seperti disebutkan di atas, ekspresi dan regulasi αvβ3 pada sel epitelium uterin manusia kelihatan berkorelasi dengan naik turunnya kadar progesteron. Lessey dkk menunjukkan bahwa ada kehilangan ekspresi subunit integrin β3 yang konsisten pada bipsi-biopsi endometrial yang menunjukkan tundaan histologis pada pematangan endometrial. Korelasi dekat antara penurunan kadar reseptor progestern dan ekspresi integrin epitelium menunjukkan bahwa kejadian bisa penting untuk implantasi. <br />
<br />
Preeklamsia. Plasenta abnormal bisa menyebabkan kehilangan janin dan/atau komplikasi parah untuk ibu. Salah satu simdrom paling umum dan telah dikenal yang terkait dengan plasentasi abnormal adalah preeklampsia. Disini, invasi trofoblast terbatas, pembuluh dara tidak dimodifikasi, dan tekanan darah ibu meningkat. Plasentasi normal melibatkan invasi sitotrofoblast ke dalam dinding uterin dan ekspresi sekuensial pola-pola integrin spesifik, mulai dari fenotip mlekul adhesi sel yang merupakan ciri khas dari sebuah lapisan epitelium statis sampai fenotip invasif dan terakhir sebuah fenotip yang menyerupai endotelium maternal. Sel-sel sitotrofoblastis dari plasenta preeklamsi tidak menggeser ekspresi mlekul adhesi sel ketika sel mulai bermigrasi ke dalam jaringan maternal. Ekspresi subunit integrin yang meningkat (α1β1 atai αvβ3 (dan molekul adhesi sel, VCAM dan VE-cadherin) dalam sel-sel sitotrofoblast tidak terjadi. Belum diketahui apakah kegagalan untuk merubah molekul adhesi sel merupakan penyebab atau efek dari preeklampsia. <br />
<br />
Kesimpulan<br />
<br />
Telah semakin jelas selama beberapa tahun terakhir bahwa ekspresi integrin yang sesuai penting untuk keberhasilan reproduksi. Disamping peranannya dalam interaksi sel-dengan-sel dan sel-dengan-matriks, integrin juga penting untuk kelangsungan hidup sel, perkembangan selama siklus sel, diferensiasi seluler, pembentukan polaritas sel, regulasi ekspresi gen, sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi, dan modulasi kematian sel. Sifat multidimensional dari integrin serta redundansi ekspresi integrin pada tipe-tipe sel reproduktif, dan kemampuannya untuk terikat ke lebih dari satu ligan kemungkinan menjadikannya sebagai partisipan penting dalam proses reproduksi. <br />
<br />
Penting untuk memahami bahwa berbagai anggota famili integrin diekspresikan pada sel-sel sistem reproduksi. Dari 23 heterodimer integrin yang diketahui, sekurang-kurangnya 8 bisa diekspresikan secara simultan pada sel-sel reproduktif tertentu seperti epitelium uterin atau sel-sel trofoblast. Salah satu sifat yang mengherankan yang muncul dari informasi ini adalah bahwa integrin kelihatannya mampu mengkompensasi kehilangan dari salah satu subunitnya. Ini terlihat jelas dalam penelitian terhadap mencit knockout dimana ada kompensasi untuk kehilangan satu subunit integrin dengan meningkatkan subunit lainnya. Sebagai contoh, αvβ3 merupakan integrin yang sangat penting dalam berbagai tahapan reproduksi, tetapi kehilangan β3 melalui mutasi gen tidak menghambat proses reproduksi. Justru, subunit integrin lainnya (yaitu, subunit β1 dan β5) ditingkatkan. Penjelasan yang beralasan lainnya untuk ekspresi banyak integrin pada sel yang sama adalah bahwa ini memungkinkan respons yang cepat terhadap kondisi-kondisi lingkungan yang berubah yang menandai jaringan-jaringan yang sedang berkembang, yang mana mencakup perubahan substrat dan matriks serta molekul-molekul regulasi. <br />
<br />
Jelas bahwa masih banyak yang harus dipelajari tentang peranan integrin dalam reproduksi dan sehingga mengembangkan basis informasi ini merupakan hal yang paling penting. Karena fungsi polipeptida ini yang utamanya sebagai reseptor adhesi, maka ekspresinya sangat dikontrol selama perkembangan, ekspresi yang menyimpang bisa menjadi salah satu penjelasan untuk fertilitas yang terganggu dan keberhasilan reproduksi yang terganggu.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com1tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-72589185914524508262010-04-24T22:59:00.000-07:002010-04-24T22:59:00.595-07:00Ekspresi Molekul Adhesi Sel pada Plasenta dan Sel Plasenta MencitAbstrak <br />
<br />
Integrin dan molekul adhesi sel-1 (VCAM-1) diperlukan untuk perkembangan plasenta yang normal. Dalam penelitian ini, subunit integrin α4, αv, β1, dan β3, dan VCAM-1 diteliti untuk ekspresi pada unit-unit uteroplasenta (hari 6 dan 8 kehamilan) dan plasenta (hari 10, 12, 14, 16, dan 18 kehamilan) dengan metode RT-PCR dan protein (yang dideteksi dengan imunofluoresensi) terdapat dalam semua jaringan selama kehamilan. VCAM-1 diekspresikan dengan intensitas kuat dalam ectoplacental cone dan sel-sel raksasa trofoblast, α4 diekspresikan kuat oleh sel-sel raksasa trofoblast dan diekspresikan sedang oleh spongiotrofoblast dan trofoblast labyrintin, dan αv diekspresikan lebih kuat dalam spongiotrofoblast dibanding dalam zona labyrintin. Β1 diekspresikan lebih kuat dalam labyrintin dibanding dalam zona spongiotrofoblast, sedangkan β3 dan VCAM-1 secara esensial sama pada kedua zona. Sel-sel SM9-1 yang mirip trofoblast positif untuk semua molekul adhesi saat diuji dengan RT-PCR dan imunositokimia. Ekspresi molekul adhesi pada sel-sel SM9-1 konsisten dengan ekspresi dalam zona labyrinthin. Secara kolektif, hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa plasenta mencit mengandung mRNA dan protein untuk α4, αv, β1, β3, dan VCAM-1, dan sehingga ekspresi yang terjadi spesifik sel. Hasil ini dan pengidentifikasian sel trofoblastis yang mengekspresikan molekul adhesi akan mempermudah penelitian di masa mendatang tentang fungsi molekul adhesi dalam perkembangan plasenta. <br />
<a name='more'></a><br />
PENDAHULUAN <br />
<br />
Famili integrin dari jenis glikoprotein diekspresikan dalam uterus semua spesies yang telah diteliti sampai sekarang ini. Pola-pola ekspresi integrin terkait dengan perkembangan blastosist, implantasi, dan perkembangan plasenta tanpa tergantung pada tipe plasentasi. Protein-protein heterodimerik yang dependen kation ini, yang terdiri dari sub-sub unit α dan β, berpartisipasi dalam adhesi sel-dengan-sel dan sel-dengan-substrat. Sekurang-kurangnya 23 kombinasi heterodimer diketahui terbentuk dari 17 subunit α dan 8 subunit β yang telah diidentifikasi sekarang ini. Spesifitas ligan dari heterodimer integrin ditentukan oleh kombinasi subunit α dan β. <br />
<br />
Pola-pola ekspresi yang bervariasi dari sub-sub unit integrin tertentu dalam uterus mencit selama siklus reproduktif dan kehamilan menunjukkan bahwa protein-protein ini terlibat langsung dalam proses implantasi dan pembentukan plasenta normal serta fungsinya. Regulasi ekspresi sub-sub unit ini selama masa perkembangan dalam blastosist mencit juga konsisten dengan keterlibatan potensial dalam implantasi. Integrin berpartisipasi dalam beberapa fungsi yang diperlukan untuk plasentasi, termasuk adhesi sel, migrasi, dan invasi. Disamping itu, integrin terlibat dalam pensinyalan dua arah. Integrin diaktivasi atau mungkinan diaktivasi sebagai respons terhadap sebuah agonis atau perubahan tatanan sitoskeletan (pensinyalan dari dalam keluar) dan, ketika terikat ke sebuah ligan, bisa menginduksi berbagai peristiwa intraseluler yang bisa mengarah pada perubahan migrasi sel dan aktivasi gen (pensinyalan dari luar kedalam). Sehingga, integrin menarik sebagai partisipan potensial dalam kejadian-kejadian kompleks implantasi dan plasentasi. <br />
<br />
Beberapa subunit integrin (α1, α2, α4-α7, β1, dan β3) telah diidentifikasi dalam sel-sel trofoblast normal embrio mencit sebelum dan selama implantasi, dan tampak bahwa ekspresi normal oleh subunit integrin α4, αv, dan β1 bisa terkait dengan kegagalan implantasi dan perkembangan plasenta abnormal. Pada mencit yang tidak mengandung subunit integrin α4, membran chorionik dan allantoik gagal bergabung, dan janin mati pada atau di sekitar hari 9 kehamilan. Gangguan-gangguan serupa terjadi pada penggabungan membran choriallantoik pada mencit yang kekurangan molekul adhesi sel vaskuler (VACM-1). VCAM-1 merupakan reseptor balik untuk α4β1. Mencit yang membawa mutasi dalam subunit integrin αv menunjukkan kelainan-kelainan pembentukan pembuluh darah yang menghasilkan pendarahan vaskular. Walaupun banyak mencit yang tidak mengandung subunit integrin αv mati segera setelah lahir, namun beberapa mati selama kehamilan, sehingga menandakan abnormalitas plasenta yang mungkin. Mencit dengan penghapusan tertargetkan pada subunit integrin β1, yang terikat ke 11 subunit α berbeda, mati selama tahap pra-implantasi sebagai akibat dari kegagalan massal sel innder. <br />
<br />
Walaupun protein-protein yang terikat membran telah ditentukan penting untuk pembentukan plasenta yang baik dalam mencit dengan teknologi knock-out, namun pola-pola ekspresinya dalam plasenta sebagai sebuah fungsi kehamilan belum diketahui dengan baik. Dengan demikian, pada penelitian kali ini, analisis RT-PCR dan imunohistokimia digunakan untuk mengidentifikasi ekspresi spasial dan temporal sub-sub unit integrin (α4, αv, β1, dan β3) dan protein VCAM-1 dan mRNA dalam plasenta mencit. Disamping itu, sebuah kumpulan sel yang diambil dari plasenta mencit Siwss-Webster pada hari 9 kehamilan dengan menggunakan teknik imunohistokimia dan RT-PCR utnuk menentukan potensinya dalam penggunaan sebagai model in vitro untuk meneliti regulasi dan fungsi molekul-molekul adhesi trofoblast. <br />
<br />
BAHAN DAN METODE<br />
<br />
Mencit dan Pengambilan Sampel Jaringan<br />
<br />
Sekelompok mencit Swiss-Webster dipeliharan sesuai dengan panduan-panduan dari Aminal Use and Care Committee Universitas Kansas Medical Center yang menyuplai jaringan yang digunakan untuk penelitian ini. Uterus dikumpulkan dari mencit-mencit hamil (keberadaan plug vaginal menandakan hari 1 kehamilan) pada hari 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 kehamilan (3 mencit/hari kehamilan). Untuk mikroskopi imunofluoresensi, unit-0unit uteroplasenta (jaringan embrionik dan uteroplasenta) diiris melintang dan dibekukan dalam senaywa OCT pada uap nitrogen cair dan disimpan pada suhu -80oC. Disamping itu, sampel-sampel plasenta dibekukan kilat dalam nitrogen cair dan disimpan pada suhu -80oC untuk analisis dengan RT-PCR. <br />
<br />
Kultur Sel <br />
<br />
Sebuah kelompok sel yang diambil dari plasenta mencit Swiss-Wester pada hari 9 kehamilan (SM9-1) dengan menggunakan metode-metode yang telah disebutkan sebelumnya (keberadaan plug vaginal dipertimbangkan sebagai har kehamilan 0) ditumbuhkan dalam corong kultur jaringan 75 cm2 dalam RPMI 1640 yang mengandung antibiotik dan disuplementasi dengan serum janin bovine 10% dan 50 µM mercapto-etanol pada suhu 37oC, 5% CO2. Semua eksperimen dilakukan pada sel plasenta. Untuk pemeriksaan imunohistokimia, sel-sel SM9-1 ditumbuhkan pada Slide Chamber LabTek. Untuk analisis RT-PCR, sel-sel SM9-1 dari dua corong 75-cm2 sekitar 80% kerapatannya, dipanen dengan pengerukan sel dari corong, digumpalkan, dan dibekukan pada suhu -80oC untuk ekstraksi selanjutnya dengan mRNA poli(A)+. <br />
<br />
Imunofluoresensi Tidak Langsung<br />
<br />
Irisan-irisan tempat-tempat implantasi dan plasenta (ketebalan irisan antara 4 sampai 8 µm) dari tiga mencit berbeda per hari kehamilan (n = 3) diambil dengan menggunakan alat cryostat dan dipasang pada slide Superfrost berlapis Plus. Jaringan dan sel SM9-1 yang melekat ke Slide Chamber LabTek dicuci dalam PBS dan dibekukan dalam aseton -20oC selama 10 menit, dicuci dalam PBS dengan 0,3% Tween-20, dan diblokir dengan BSA 1% dan serum kambing 3% dalam PBS selama 30 menit pada suhu kamar. Irisan-irisan jaringan dan sel pada slide kaca selanjutnya diinkubasi dengan sebuah antibodi primer (Tabel 1) atau IgG kontrol yang cocok (kontrol negatif) selama 1 jam pada suhu 37oC. Setelah beberapa pencucian pada PBS yang mengandung 0,3% Tween-20, irisan-irisan jaringan dan sel-sel diinkubasi dengan sebuah antibodi kambing sekunder bergugus biotinil terhadap spesies host antibodi primer. Sampel-sampel diinkubasi dengan fluoresein-streptavidin selama 30 menit pada suhu kamar. Semua slide ditutupi dengan sebuah kaca dan medium yang mengandung gliserol-gelatin dengan 1% pehnol. Slide-slide diamati dengan menggunakan Nikon Axiophot2 yang dilengkapi dengan epifluoresensi, difoto, dan diberi skor oleh dua pengamat independen menggunakan sistem skoring staining negatif (-), lemah (±), sedang (+), atau kuat (++) seperti dijelaskan dalam literatur. <br />
<br />
RT-PCR<br />
<br />
mRNA poli(A)+ diisolasi dari sel-sel SM9-1 dan unit-unit uteroplasenta Swiss-Webster (hari kehamilan 6 dan 8) dan plasenta (hari kehamilan 10, 12, 14, 16, 18) dari tiga mencit berbeda per hari kehamilan (n = 3) dengan menggunakan alat isolasi mRNA. Terkecuali virus leukemia mencit (MuLV) transkriptase terbalik (mRT), bufer mRT, dan inhibitor RNasin ribonuklease (Rnase), yang dibeli dari Promega (Madison, WI), semua komponen prosedur ini dibeli dari perusahaan Perkin-Elmer. Analisis RT-PCR menggunakan primer-primer dan kondisi-kondisi yang sebelumnya telah disebutkan dalam ltieratur. Tabel 2 memberikan urutan-urutan primer dan kondisi-kndisi siklus. Sinyal gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase (G3PDH) mRNA digunakan sebagai kontrol pemuatan. Sebanyak 500 nanogram sampel di transkripsi balik dalam 20 µl campuran reaksi yang mengandung 5 mM MgCl2, 1 M masing-masing dari dATP, dCTP, dGTP, dan dTTP, 10 U/ml Rnasin, 10 U/m; mRT, 5 µM oligo dt(16), dan buffer (25oC, 10 menit; 42oC, 60 menit; 99oC, 5 menit; 5oC, 5 menit; Perkin-Elmer Model 1400 thermocycler). Reaksi RT diikuti dengan reaksi PCR yang dilakukan pada total volume 100 µl yang mengandung 2 mM MgCl2, bufer PCR kekuatan tunggal II, 2,5 U/100 µl polimerase DNA ApliTaq, dan 1 µM masing-masing dari primer 5' dan primer 3'. Produk-produk PCR dan penanda berat molekuler dipisahkan pada gel-gel agarosa 3% yang mengandung etidium bromida dan divisualisasikan dengan sinar ultraviolet. <br />
<br />
HASIL<br />
<br />
Unit-unit uteroplasenta (hari 6 dan 8 kehamilan) dan plasenta (hari 10, 12, 14, 16, dan 18) diperiksa untuk mengetahui ekspresi sub-sub unit integrin (α4, αv, β1, dan β3) dan protein VCAM-1. Hasilnya dirangkum pada Tabel 3. <br />
<br />
Ekspresi Sub-sub unit integrin dan protein VCAM-1 dalam plasma<br />
<br />
Pada seri eksperimen pertama, ekspresi subunit integrin α4, αv, β1 dan β3 dalam unit-unit uteroplasenta dan plasenta diamati dengan menggunakan imunofluresensi. Semua subunit integrin dan VCAM-1 menunjukkan pola-pola ekspresi spesifik yang berbeda sebagai sebuah fungsi tahapan kehamilan. Walaupun tujuan dari penelitian ini adalah untuk meneliti molekul-molekul adhesi dalam plasenta, staining dalam desidua juga dipertimbangkan. <br />
<br />
Gambar 1A menunjukkan bahwa pada hari kehamilan 8, subunit integrin α4 diekspresikan dalam ectopalsental cone dan sel-sel raksasa trofoblast pada konseptus postimplantasi. Sel-sel raksasa trofoblast selama kehamilan menunjukkan pola ekspresi berbintik yang tampak berkolokalisasi pada permukaan membran plasma (Gbr. 1B). Dari hari kehamilan 10 sampai melahirkan, staining dideteksi pada semua zona plasenta. Zona spongioblast dan zona labyrintin serta plat chorionik dianggap intensif. Seperti ditunjukkan pada Gambar 1C, zona spngioblast memiliki pola staining berbintik yang intens pada titik-titik kontak sel-dengan-sel dan sebuah pola staining difus dalam sitoplasma. Sel-sel dalam zona labyrintin mengekspresikan pola difus staining dalam sitoplasma dengan pelabelan yang sedikit lebih intens pada titik-titik pertemuan sel-dengan-sel. Menariknya, sebuah berkas tunggal sel yang terletak diantara zona labyrintin dan spongiotrofoblast mengekspresikan intensitas staining yang lebih tinggi dibanding sel-sel pada zona labyrintin atau spongiotrobfoblast. <br />
<br />
Gambar 1, D-F, menunjukkan pola staining dari αv dalam plasenta mencit. Pada palasenta pasca-implantasi awal, subunit integrin ini terlokalisasi ke ectoplacental cone dan sel-sel raksasa trofoblast (Gbr. 1D). Sel-sel raksasa trofoblast dari tahap-tahap selanjutnya (> hari kehamilan 10) memiliki pola staining difus yang berkolokalisasi ke membran plasma (Gambar 1E). Zona spongioblast dan zona labyrintin dan plat chorionik menunjukkan staining dengan variasi kehamilan, walaupun zona spongiotrofoblast lebih intensif dibanding zona labyrintin atau plat chorionik. Zona spongiotrofblast menunjukkan intensitas staining yang berkurang pada sampel plasenta hari kehamilan 16 dan 18, tetapi masih tetap lebih intens dibanding bagian-bagian lainnya (Gbr. 1F). Staining sel-sel spongiotrofoblast untuk αv yang ditonjolkan dalam lokalisasi perinuklear dan memberikan pola staining difus dalam sitoplasma dan pada membran plasma sel. Staining dalam zona labyrintin juga difus. <br />
<br />
Ekspresi subunit integrin β1 dalam plasenta yang berkembang pada hari kehamilan 8 ditunjukkan pada Gambar 1, G-I. Ecoplacental cone dan sel-sel raksasa trofoblast dari konseptus pasca-inflamasi awal yang distaining kuat untuk subunit integrin β1 (Gambar 1G). Gambar 1H menunjukkan sel-sel raksasa trofoblast mulai dari plasenta hari kehamilan 12, yang menunjukkan staining kuat dalam tipe sel ini. Stain (noda) yang ditimbulkan uji staining terlokalisasi pada membran plasma dan tampak menunjukkan pola difus dan memusat pada permukaan sel. Zona-zona spongiotrofoblast dan labyrintin dan plat chorinik memilikis taining kuat walaupun ada perbedaan dikalangan sel dalam zona spongiotrofoblast (Gambar 1I). Semua sel dalam zona labyrintin menunjukkan pola staining difus dalam sitoplasma pada permukaan sel. <br />
<br />
Ectoplasental cone dan sel raksasa trofoblast dari konseptus pasca-implantasi (hari kehamilan 8) memiliki staining positif (Gbr. 1J) untuk subunit integrin β3. Sel-sel raksasa dari plasenta dewasa (hari kehamilan 12) menunjukkan pola memusat pada membran plasma (Gambar 1K). Sel-sel dari zona spongiotrofoblast dan zona labyrintin dan plat chorionik memiliki staining yang kurang intensif. Walaupun intensitas staining pada sel-sel spongiotrofoblast dan labyrintin pada umumnya mirip. Pola-pola spesifik bagian dapat dideteksi (Gambar 1L). Integrin β3 dalam zona labyrintin terlaokalisasi utamanya pada membran sel, sedangkan sel-sel dari lapisan spongiotrofoblast memiliki pola staining difus dalam sitoplasma. Tidak perbedaan yang ditemukan selama kehamilan. <br />
<br />
Gambar 1M menunjukkan bahwa pada hari kehamilan 8, reseptor balik untuk integrin α4β1, VCAM-1, dideteksi pada ectoplacental cone dan pada sel-sel raksasa trofoblast dari konseptus pasca-implantasi awal. Sel-sel raksasa trofoblast dari plasenta dewasa (hari kehamilan 12) menunjukkan hasil positif lemah untuk VCAM-1 dan menunjukkan pola staining difus pada perifer sel (Gbr. 1N). Zona psongiotrofoblast menunjukkan hasil positif lemah dengan sebuah pola difus, seperti diilustrasikan untuk hari kehamilan 16 pada Gambar 1O. Zona-zona labyrintin dan plat chorionic mengandung sedikit VCAM-1 walaupun beberapa sel lebih intensif dibanding lainnya. Secara umum, pola staining adalah difus pada zona labyrintin dan zona spongiotrofoblast, dengan beberapa staining yang terlokalisasi pada titik-titik kontak sel-dengan-sel. <br />
<br />
Ciri-ciri staining yang utama untuk subunit integrin α4, αv, β1, dan β3 dan VCAM-1 dirangkum pada Tabel 4. <br />
<br />
Ekspresi Sub-sub unit integrin dan mRNA VCAM-1 dalam plasenta <br />
<br />
Eksperimen-eksperimen di ata smenunjukkan bahwa sel-sel plasenta mengekspresikan subunit integrin dan protein VCAM. Sehingga, ekspreimen-eksperimen selanjutnya dilakukan untuk menentukan apakah protein-protein ini ditranskripsi dalam plasenta. MRNA poly(A)+ diisolasi dari unit-unit uteroplasental (hari kehamilan 6, 8) dan plasenta (hari kehamilan 10, 12, 14, 16, dan 18). RNA duta untuk subunit integrin spesifik α4, αv, β1, dan β3 serta VCAM-1 dideteksi pada semua unit uteroplasental dan plasenta yang diuji. Gambar 2 menunjukkan analisis RT-PCR semikuantitatif dari unit-unit plasenta hari kehamilan 8 dan plasenta hari kehamilan 16. Subunit integrin dan mRNA VCAM-1 terdapat selama kehamilan, sehingga menandakan bahwa protein-protein ini ditranskripsi dalam plasenta. Menariknya, kadar untuk mRNA β3 rendah jika dibandingkan dengan kadar mRNA G3PDH walaupun protein dapat dideteksi dengan mudah melalui imunofluoresensi tidak langsung (Gbr. 1, J-L). Sebaliknya, mRNA VCAM-1 dideteksi pada konsentrasi yang lebih tinggi dibanding mRNA G3PDH, tetapi protein diekspresikan tidak kuat pada plasenta dewasa. Data-data ini menunjukkan regulasi diferensial pada tingkat transkripsi dan translasi. <br />
<br />
Ekspresi Subunit Integrin dan VCAM-1 dalam kelompok sel trofoblast mencit<br />
<br />
Dengan menentukan bahwa protein dan pesan untuk sub-sub unit integrin dan VCAM-1 terdapat dalam plasenta yang sedang berkembang, eksperimen selanjutnya dilakukan untuk menyelidiki kebadaan panel sub-sub unit yang sama dan protein VCAM-1 dan mRNA dalam kelompok sel trofoblastis mencit SM9-1. Seperti ditunjukkan pada gambar 3, pola dan intensitas sub-sub unit integrin dan ekspresi VCAM-1 pada sel-sel SM9-1 sejalan dengan ekspresi protein-protein sama dalam plasenta. Gambar 3A menunjukkan pola staining dari subunit integrin α4 sebagaimana dideteksi dengan imunofluoresensi langsung. Sel-sel SM9-1 menunjukkan pola staining perinuklear yang kuat dan pola yang berbeda tetapi difus di sepanjang batas-batas sel. Seperti terlihat pada gambar 3B, subunit integrin αv dideteksi pada tatanan perinuklear dan ditemukan pada batas sel-dengan-sel. Antibodi terhadap subunit αv menunjukkan pola staining berbeda yang ditandai dengan alur radial di dekat pinggir sel yang menonjol. Berbeda dengan itu, staining untuk subunit β1 sangat intens dan terlokalisasi ke daerah perinuklear dan kontak sel-dengan-sel dengan beberapa staining intraseluler (Gbr. 3D). Demikian juga, seperti terlihat pada Gambar 3E, staining untnuk VCAM-1 tidak intens, walaupun protein dideteksi dalam sitoplasma dan pada tempat-tempat adhesi sel. <br />
<br />
MRNA poly(A)+ diisolasi dari sel-sel SM9-1 yang dikulturkan dan dianalisis untuk keberadaan panel subunit integrin yang sama dan transkrip VCAM-1. Gambar 4 menunjukkan keberadaan pesan spesifik dari masing-masing gen subunit integrin dan gen VCAM-1 dalam kelompok sel SM9-1. Masing-masing kelompok primer menghasilkan amplicon dengan ukuran yang diharapkan untuk masing-masing subunit integrin dan VCAM-1 (lihat Tabel 2 dan Gbr. 2). Mirip dengan pengamatan-pengamatan pada mRNA plasenta, sinyal-sinyal dengan intensitas lebih tinggi diamati untuk subunit integrin α4, αv, dan β1 dan transkrip-transkrip VCAM-1 dibanding untuk subunit integrin β3. <br />
<br />
PEMBAHASAN<br />
<br />
Walaupun integrin dan VCAM-1 diketahui penting bagi pembentukan dan berfungsinya plasenta, masih sedikit yang diketahui tentang ekspresi protein-protein ini selama perkembangan. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi pola-pola ekspresi normal dari ekspresi kelompok subunit integrin tertentu dan VCAM-1 sebagai sebuah fungsi kehamilan. Kami menemukan bahwa 1) protein untuk sub-sub unit integrin (α4, αv, β1, dan β3) dan VCAM-1 diekspresikan di dalam plasenta mencit yang sedang berkembang, dan 2) mRNA untuk sub-sub unit integrin tertentu dan VCAM-1 terdapat dalam unit uteroplasental dan plasenta. Tujuan kedua adalah untuk menentukan apakah sel plasenta SM9-1 mengekspresikan protein dan transkrip untuk panel pilihan dari sub-sub unit integrin dan VCAM-1. Eksperimen-eksperimen ini menunjukkan bahwa sel plasenta SM9-1 mengekspresikan mRNA untuk molekul-molekul adhesi sama yang diidentifikasi dalam plasenta. <br />
<br />
Transkripsi gen integrin α4 dan ekspresi protein serta dimernya yang sesuai, β1, dalam plasenta yang berkembang tidak mengherankan. Kedua protein ini diperlukan untuk implantasi normal dan perkembangan plasenta, sebagaimana ditunjukkan pada mencit dengan mutasi null untuk protein-protein ini. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa protein untuk subunit integrin α4 dalam perkembangan plasenta tidak diketahui, antibodi-antibodi yang menggangu fungsi bagi integrin α4β1 bisa terlibat dalam pembentukan sebuah tempat yang berkaitan dengan sistem imun. <br />
<br />
Ekspresi mRNA subunit integrin β1 dan protein pada perkembangan plasenta lebih kompleks. Jika β1 membentuk heterodimer hanya dengan α4, maka lokalisasi stain akan identik, tetapi bukan ini yang terjadi. Pengamatan kami bahwa dia bisa staining integrin β1 lebih intens dibanding staining integrin α4 dalam zona labyrintin menunjukkan bahwa dia bisa terikat ke sub-sub unit integrin α berbeda. Subunit β1 merupakan subunit integrin yang paling tidak konsisten dan bisa mengikat 12 subunit α berbeda, termasuk dua subunit α yang diteliti dalam penelitian. Ini kemungkinan karena sifat β1 yang kompleks sehingga mencit yang tidak mengandung subunit β1 mati pada sekitar hari kehamilan 5. <br />
<br />
Pola-pola ekspresi mRNA αv dan β3 dan protein-protein pada plasenta mencit yang dilaporkan disini membuktikan dan memperluas pengamatan yang dilakukan oleh peneliti lain yang menunjukkan bahwa protein subunit αv dan β3 diekspresikan secara konstitutif pada trofoblast sampai hari kehamilan 8. Meskipun protein untuk subunit integrin β3 diekspresikan sama banyaknya dalam lapisan spongiotrofoblast dan labyrintin, sel-sel spongiotrofoblast mengekspresikan kadar protein subunit integrin αv yang lebih tinggi dibadning lapisan labyrintin. Data dari penelitian ini menunjukkan bahwa intensitas staining αv lebih kuat dibanding integrin β3 dalam zona spongiotrofoblast, sehingga menunjukkan bahwa αv bisa berdimerisasi dengan subunit integrin lainnya (seperti β1, β5, β6) dalam zona tersebut dan bisa mencerminkan perbedaan karakter invasif dari tipe-tipe sel ini. Famili integrin αv sangat penting dalam angiogenesis, neovaskularisasi, dan migrasi tumor. Karena angiogenesis dan neovaskularisasi penting untuk fungsi normal plasenta, dan transfer nutrien dan faktor-faktor penting lainnya terhadap janin yang sedang tumbuh, ekspresi αv yang menyimpang bisa menghasilkan kondisi-kondisi yang merusak bagi pertumbuhan dan perkembangan janin. <br />
<br />
Transkripsi mRNA VCAM-1 dalam unit-unit uteroplasental, dan ekspresi protein VCAM-1 dalam ectoplasental cone dan sel raksasa trofoblast pada kehamilan awal menunjukkan bahwa protein ini penting untuk pembentukan plasenta dini, sebuah pendapat yang konsisten dengan pengamatan-pengamatan terdahulu tentang fungsi VCAM-1 pada pembentukan plasenta dini dengan menggunakan perusakan gen VCAM yang ditargetkan. VCAM-1 merupakan reseptor balik untuk integrin α4β1 dan diekspresikan pada berbagai tipe sel, dimana fungsi utamanya adalah untuk memperantarai adhesi sel-dengan-sel. Sehingga, VCAM-1 bisa bertindak bersama dengan α4β1 untnuk menghasilkan tempat imun dan/atau untuk membantu dalam interaksi sel-dengan-sel dalam pembentukan sebuah plasenta norma. <br />
<br />
Sel plasenta SM9-1 diperiksa untuk mengetahui ekspresi mRNA dan protein molekul-molekul adhesi. Seperti dalam plasenta, sel-sel SM9-1 mengandung mRNA yang mengkodekan sub-sub unit integrin α4, αv, β1, dan β3, dan VCAM-1. Ekspresi protein dari molekul-molekul adhesi mirip atau bahkan identik dengan ekspresi pada zona labyrintin. Sebagai contoh, sel-sel SM9-1 memiliki staining sedang untuk subunit integrin αv dan staining intensif untuk subunit integrin β1. Karena VCAM-1 dan subunit integrin α4 dan β3 menunjukkan tidak ada perbedaan zona dalam hal staining dalam plasenta, maka mereka tidak bisa digunakan untuk membedakan antara zona spongiotrofoblast dan zona labyrintin. Sehingga, sel plasenta SM0-1 bisa menjadi sebuah model untuk meneliti regulasi dan fungsi molekul-molekul adhesi trofoblast. <br />
<br />
Keterlibatan integrin pada perkembangan plasenta normal tidak diragukan lagi, sebagaimana ditunjukkan dalam penelitian dengan mencit mutan. Penelitian ini menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa plasenta mencit mengnadung mRNA dan protein untuk sub-sub unit integrin α4, αv, β1, dan β3 dan VCAM-1 yang berbeda-beda selama kehamilan. Karakterisasi ekspresi integrin dalam plasenta yang berkembang normal akan membantu merancang penelitian-penelitian di masa mendatang untuk meneliti faktor-faktor parakrin yang memodulasi molekul-molekul adhesi plasenta dan interaksi antara molekul adhesi dan sitokin seperti faktor nekrosis tumor α. Pengidentifikasian pola-pola ekspresi dalam sel trofoblast menjadi dasar untuk masa depan dalam penelitian-penelitian in vitro terhadap regulasi molekul-molekul adhesi.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-58181400960039763882010-04-23T22:54:00.000-07:002010-04-23T22:54:00.803-07:00Karsinoma Sel BasalKarsinoma sel basal (BCC) merupakan sebuah tumor ganas yang berasal dari sel-sel non-keratinisasi yang bermula dalam lapisan dasar epidermis. Jika dibiarkan tidak diobati, BCC akan terus menyusup dan bisa menghasilkan kerusakan jaringan signifikan yang mengganggu fungsi dan kosmesis. Metastasis tumor ini merupakan kejadian yang sangat langka. <br />
<br />
EPIDEMIOLOGI<br />
<br />
BCC merupakan kanker yang paling umum pada manusia. Diperkirakan bahwa lebih 1 juta kasus baru terjadi setiap tahun di Amerika Serikat. BCC lebih umum pada orang lanjut usia tetapi frekuensinya semakin meningkat pada orang-orang dibawah usia 50 tahun. <br />
<a name='more'></a>Christenson dkk. menemukan peningkatan BCC yang tidak sebanding pada wanita-wanita di bawah usia 40. Tumor ganas ini mewakili sekitar 75 persen dari semua kanker kulit non-melanoma dan hampir 25 persen dari semua kanker yang didiagnosa di Amerika Serikat. Tumor ini secara khas terjadi pada kulit yang terpapar sinar matahari, khususnya pada orang-orang yang berkulit putih, dengan 20 persen yang terjadi pada hidung. Laki-laki sedikit lebih sering terkena dibanding perempuan. Levi dkk. melaporkan bahwa kejadian BCC meningkat secara konsisten di Swiss Canton Vaud antara tahun 1976 sampai 1988 hingga mencapai 75,1 diantara 100.000 pada pria dan 66,1 diantara 100.000 pada wanita. Sebuah penelitian tentang kanker-kanker kulit non-melanoma di Aruba mendukung temuan-temuan ini. Dalam penelitian tersebut, BCC merupakan tipe kanker kulit paling umum yang didiagnosa antara tahun 1980 sampai 1995. Tumor-tumor lebih sering pada pasien yang berusia di atas 60 tahun, dan 57 persen ditemukan pada pria. Persentase lesi tertinggi terjadi pada hidung (20,9 persen), diikuti dengan bagian-bagian tubuh lainnya pada wajah (17,7 persen). <br />
<br />
Faktor-faktor risiko untuk BCC telah diketahui dengan baik dan mencakup keterpaparan sinar ultraviolet (UVL), rambut pirang dan bola mata berwarna, keturunan Eropa bagian utara, dan ketidakmampuan menyamak kulit. Pasien-pasien dengan BCC memiliki risiko yang meningkat untuk mengalami melanoma tetapi tidak untuk tumor ganas internal lainnya. Bower dkk. melaporkan bahwa individu-individu dengan BCC memiliki peningkatan risiko tiga kali lipat untuk melanoma tapi tidak untuk tipe kanker lainnya. <br />
<br />
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS<br />
<br />
Patogenesis BCC melibatkan keterpaparan terhadap UVL, khususnya spektrum ultraviolet B (290 sampai 320 nm) yang menimbulkan mutasi pada gen-gen penekan tumor. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa keterpaparan singkat yang sesekali pada saat hari libur bisa menyebabkan pasien berisiko lebih tinggi dibanding keterpaparan di tempat kerja. Ramani dan Bennett melaporkan kejadian BCC yang secara signifikan lebih tinggi pada prajurit Perang Dunia II yang ditugaskan di bagian Pasifik dibanding pada prajurit yang ditempatkan di Eropa. Ini menunjukkan bahwa keterpaparan intens terhadap UVL selama beberapa bulan atau beberapa tahun bisa memiliki efek jangka panjang yang berbahaya. Faktor-faktor lain yang tampak terlibat dalam patogenesis mencakup mutasi-mutasi pada gen regulatori, keterpaparan terhadap radiasi pengion, dan perubahan imunosurveilans. <br />
<br />
Kecenderungan untuk mengalami BCC ganda bisa diwariskan. Diantara kondisi-kondisi warisan yang menyebabkan predisposisi terhadap terjadinya kanker epitelium ini adalah sindrom karsinoma sel basal nevoid atau sindrom nevus sel basal (BCNS), sindrom Bazex, dan sindrom Rombo. Pasien dengan BCNS bisa mengalami ratusan BCC dan bisa menunjukkan akar hidung yang lebar, kecerdasan standar, kista rahang, palmar pits, dan abnormalitas skeletal ganda. BCNS terjadi akibat mutasi pada gen PTCH penekan tumor. <br />
<br />
Sindrom Bazex ditularkan dengan cara yang dominan terkait-X. Pasien mengalami BCC berganda, atrofoderma folikular, dilated follicuar ostia disertai scar ice-pack, hipotrichosis, dan hipohidrosis. Berbeda dengan itu, sindrom Rombo ditransmisikan dengan cara yang dominan autosomal. Pasien mengalami atrofoderma vermikulat, milia, hipertrikosis, trikoepitelioma, BCC, dan vasodilasi perifer. Hipohidrosis bukan merupakan ciri dari sindrom Rombo. <br />
<br />
Peranan sistem imun dalam patogenesis kanker kulit belum dipahami sepenuhnya. Pasien-pasien yang tertekan sistem kekebalannya (immunosupressed) dengan limfoma dan leukemia dan pasien-pasien yang pernah menjalani transplantasi organ memiliki kejadian karsinoma sel skuamus yang meningkat signifikan tetapi hanya sedikit meningkat pada kejadian BCC. Bastiaens dkk menemukan bahwa resipien transplant mengalami lebih banyak BCC pada trunkus dan lengan dibanding pasien yang tidak tertekan sistem kekebalannya. Pasien-pasien yang terinfeksi HIV mengalami BCC dengan jumlah yang sama seperti pasien yang imunokompeten, berdasarkan faktor-faktor risiko yang mirip. Pecandu alkohol jangka-panjang yang tertekan sistem kekebalannya (immunosupressed) cenderung mengalami BCC infiltratif dengan frekuensi yang meningkat. <br />
<br />
Hubungan potensial antara UVL dan imunitas yang meningkat telah ditemukan oleh Gutierrez-Steil dkk. yang menunjukkan bahwa BCC imbas UVL mengekspresikan ligan Fas (CD95L). Mereka selanjutnya menunjukkan bahwa sel-sel ini terkait dengan sel-sel T pembawa CD95 yang mengalami apoptosis. Ini merupakan sebuah mekanisme potensial yang dapat digunakan UVL untuk membantu sel-sel tumor agar tidak terbunuh oleh limfosit T sitotoksik. <br />
<br />
GAMBARAN KLINIS<br />
<br />
Presentasi<br />
<br />
Keberadaan lesi yang rapuh dan sukar sembuh harus menimbulkan kecurigaan tentang kanker kulit. Seringkali, BCC didiagnosa pada pasien yang menyatakan bahwa lesi tersebut berdarah dengan singkat kemudian sembuh sempurna, kemudian kambuh kembali. BCC biasanya terjadi pada bagian-bagian leher dan kepala yang terpapar sinar matahari meski bisa terjadi pada bagian tubuh manapun. Ciri-cirinya mencakup translusensi, ulserasi, telangiektasia, dan keberadaan batas melingkar. Karakteristik bisa berbeda untuk sub-sub tipe klinis berbeda, yang mencakup BCC nodular, superfisial, morfeaformkis, dan BCC berpigmen serta fibro-epitelioma Pinkus (FEP). <br />
<br />
Sub-Sub Tipe Karsinoma Sel Basal<br />
<br />
Karsinoma sel basal nodular. BCC nodular merupakan sub-tipe klinis BCC yang paling umum (Gbr. 115-1). Ini terjadi paling umum pada bagian-bagian kepala dan leher yang terpapar sinar matahari dan tampak sebagai papula atau nodul translusen tergantung pada durasi keterpaparan. Biasanya terdapat telangiektasia dan seringkali batas melingkar. Lesi-lesi yang lebih besar dengan nekrosis sentral disebut sebagai rodent ulser (Gbr. 115-2). Diagnosis banding BCC nodular mencakup nevus dermal akibat trauma dan melanoma amelanotik.<br />
<br />
Karsinoma sel basal berpigmen. BCC berpigmen merupakan sub-tipe BCC nodular yang menunjukkan melanisasi meningkat. BCC berpigmen tampak sebagai papula translusen yang berhiperpigmentasi, yang juga bisa mengalami erosi (Gbr. 115-3). Diagnosis banding mencakup melanoma nodular.<br />
<br />
Karsinoma sel basal superfisial. BCC superfisial terjadi paling umum pada trunkus dan tampak sebagai sebuah bercak eritematosa (seringkali berbatas tegas) yang menyerupai ekzema (Gbr. 115-4). Bercak “ekzema” yang tidak merespon terhadap pengobatan harus menimbulkan kecurigaan terhadap BCC superfisial. <br />
<br />
Karsinoma sel basal morfeaformis (sklerosing). BCC morfeaformis merupakan sebuah varian BCC dengan pertumbuhan agresif dan memiliki kenampakan klinis dan histologis yang khas. Lesi-lesi BCC morfeaformis bisa memiliki kenampakan putih-gading dan bisa menyerupai sebuah skar atau lesi morfea kecil (Gbr. 115-3). Sehingga, kenampakan jaringan skar tanpa adanya trauma atau prosedur bedah sebelumnya atau kenampakan jaringan scar yang tampak atipikal pada lokasi lesi kulit yang diobati sebelumnya harus menimbulkan kecurigaan tentang BCC morfeaformis dan memerlukan biopsi. <br />
<br />
Fibrotelioma pinkus (FEP). FEP secara klasik tampak sebagai sebuah papula pink, biasanya pada punggung bawah. Varian ini mungkin sulit dibedakan dari acrochordon atau skin tag. <br />
<br />
PERILAKU BIOLOGIS<br />
<br />
Invasi Lokal<br />
<br />
Bahaya terbesar dari BCC disebabkan oleh invasi lokal (Gbr. 115-6). Secara umum, BCC merupakan tumor yang lambat tumbuh sehingga lebih cenderung menginvasi lokal dibanding bermetastasis. Waktu yang diperlukan untuk menjadi dua kali lipat diperkirakan antara 6 bulan sampai 1 tahun. Jika dibiarkan tidak diobati, tumor ini akan berkembang sampai menyusupi jaringan sub-kutaneous, otot, dan bahkan tulang. Bidang-bidang fusi anatomik tampak kurang resisten terhadap perkembangan tumor. Tumor di sepanjang nasofacial atau sulkus retroaurikular mungkin ekstensif. Pada salah satu kasus informatif, seorang pasien menemukan perkembangan tumor dengan fotograf selama periode 27-tahun. Lesi ini, yang melingkupi seluruh sisi wajah, termasuk sinus maksila, menjadi dua kali lipat selama periode 10 tahun dan tumbuh dengan cepat dalam dua tahun sebelum perujukan ke rumah sakit. Skenario ini terjadi dalam konteks kecacatan fisik atau psikiatri yang mengganggu pertimbangan atau akses terhadap perawatan kesehatan. Pada kasus lain, sebuah BCC 35-cm pada punggung seorang pria berusia 65 tahun kambuh setelah eksisi lokal yang luas dan terapi sinar-x (XRT), yang menghasilkan kompresi spinal cord. Perluasan lokal ke sistem saraf pusat dari BCC kulit kepala agresif telah dilaporkan. <br />
<br />
Invasi Perineural<br />
<br />
Invasi perineural tidak umum pada BCC dan terjadi paling sering pada lesi-lesi yang rekuren atau agresif secara histologis. Pada salah satu seri kasus, Niazi dan Lamberty mengidentifikasi invasi perineural pada kurang dari 0,2 persen kasus. Pada seri kasus tersebut, BCC perineural ditemukan paling sering dengan tumor rekuren yang terletak pada daerah pra-aurikular dan daerah pipi. Ratner dkk. menemukan kejadian yang lebih tinggi dalam penelitian mereka (3,8 persen). Leibovitch dkk melaporkan penyebaran perineural pada lebih dari 50 persen BCC periokular yang berujung pada invasi orbital. Tumor-tumor ini memerlukan bedah ekstensif dan pada beberapa kasus memerlukan eksenterasi (Gbr. 115-7). Penyebaran perineural bisa bermanifestasi sebagai nyeri, parestesia, kelemahan, atau paralisis. Keberadaan gejala-gejala neurologi focal pada tempat yang kanker kulit yang sebelumnya diobati harus menimbulkan kecurigaan tentang keterlibatan saraf. <br />
<br />
Metastasis<br />
<br />
Metastasis BCC hanya jarang terjadi, dengan jumlah bervariasi mulai dari 0,0028 persen sampai 0,55 persen. Keterlibatan kelenjar getah bening dan paru-paru paling umum. Von Domarus dkk. melaporkan lima kasus BCC metastasis dimana invasi perineural atau intravaskuler telah ditemukan pada tiga kasus. Diferensiasi skuamus tidak ditemukan pada tumor-tumor utama dalam kasus-kasus yang mereka laporkan tetapi ditemukan pada dua dari lima kasus kanker metastasis. Secara keseluruhan, diferensiasi skuamus terdapat pada 15 persen tumor primer atau tumor metastatik dari 170 kasus yang direview. Karakteristik histologis agresif, termasuk ciri morfeaformis, metaplasia skuamus, dan invasi perineural, telah diidentifikasi sebagai faktor-faktor risiko untuk metastasis. <br />
<br />
DIAGNOSIS<br />
<br />
Diagnosis BCC dicapai dengan interpretasi akurat terhadap hasil-hasil biopsi kulit. Metode biopsi yang lebih disukai adalah shave biopsy, yang sering sudah mencukupi, dan biopsi jarum. Sebuah pisau cukur steril, yang bisa dimanipulasi oleh operator untuk menyesuaikannya dengan kedalaman spesimen biopsi, sering lebih baik dibanding pisau bedah No. 15 untuk shave biopsy. Biopsi jarum bisa bermanfaat untuk lesi-lesi datar dari BCC morfeaformis atau untuk BCC rekuren yang terjadi pada sebuah scar. <br />
<br />
HISTOPATOLOGI<br />
<br />
Gambaran histopatologi berbeda-beda menurut sub-tipe, tetapi kebanyakan BCC memiliki beberapa karakteristik histologis umum yang sama. Sel basal ganas memiliki nuklei yang besar dan sitoplasma yang relatif kecil. Walaupun dengan nuklei/inti yang besar, sel-sel ini mungkin tampak tidak atipikal. Biasanya, tidak ada ciri-ciri mitotik. Seringkali, retraksi stroma dari pulau tumor ditemukan, menghasilkan peritumoral lacunae yang membantu dalam diagnosis histopatologis. <br />
<br />
Karsinoma Sel Basal Nodular<br />
<br />
BCC nodular mewakili setengah dari semua BCC dan ditandai dengan nodul-nodul sel basofil besar dan retraksi stromal (Gbr. 115-8A). Istilah BCC mikronodular digunakan untuk tumor yang memiliki nodul mikroskopis berganda yang lebih kecil dari 15 µm (lihat Gbr. 115-8B). <br />
<br />
Karsinoma Sel Basal Berpigmen<br />
<br />
BCC berpigmen menunjukkan gambaran histologis yang mirip dengan BCC nodular tetapi dengan tambahan melanin. Sekitar 75 persen BCC mengandung melanosit, tetapi hanya 25 persen yang mengandung melanin dalam jumlah banyak. Melanosit diselangselingi antara sel-sel tumor dan mengandung banyak granula melanin dalam sitoplasma dan dendritusnya. Walaupun sel-sel tumor mengandung sedikit melanin, berbagai melanofage mendiami stroma yang mengelilingi tumor. <br />
<br />
<br />
Karsinoma Sel Basal Superfisial<br />
<br />
BCC superfisial secara mikroskopis ditandai dengan kuncup-kuncup sel-sel ganas yang meluas sampai ke dalam dermis dari lapisan basal epidermis. Lapisan sel perifer menunjukkan palisading. Kemungkinan ada atropi epidermal, dan invasi dermal biasanya minimal. Sub-tipe histologis ini ditemukan paling sering pada trunkus dan ekstremitas meski juga bisa muncul pada kepala dan leher. Kemungkinan ada infiltrat inflammatory pada dermis atas. <br />
<br />
Karsinoma Sel Basal Morfeaformis<br />
<br />
BCC morfeaformis atau infiltratif terdiri dari untai-untai sel tumor yang tertanam dalam sebuah stroma berserat yang padat (lihat Gbr. 115-8C). Sel-sel tumor memiliki struktur yang berjejal, pada beberapa kasus, sehingga terlihat hanya seperti satu tumor. Untai-untai tumor meluas jauh ke dalam dermis. Kanker sering lebih besar dari kenampakan klinis yang diindikasikan. BCC rekuren juga bisa menunjukkan berkas-berkas penginfiltrasi dan “sarang” sel-sel kanker yang tertanam dalam stroma scar yang berserat. <br />
<br />
Fibroepitelioma Pinkus (FEP)<br />
<br />
Pada FEP, untai-untai panjang dari sel-sel basiloma yang terjalin tertanam dalam stroma berserat. Secara histologis, FEP menunjukkan ciri keratosis seborheik teretikulasi dan BCC superfisial. <br />
<br />
DIAGNOSIS BANDING<br />
<br />
Diagnosis banding untuk BCC dirangkum pada Box 115-1. <br />
<br />
PENGOBATAN<br />
<br />
Penatalaksanaan BCC dipandu oleh lokasi anatomi dan gambaran histologis. Pendekatan-pendekatan yang digunakan mencakup bedah mikrografi Mohs (MMS), eksisi bedah standar, pemusnahan tumor oleh berbagai modalitas, dan kemoterapi topikal. Peluang terbaik untuk mencapai penyembuhan adalah melalui pengobatan BCC utama secara memadai, karena tumor-tumor rekuren lebih besar kemungkinannya kambuh dan menyebabkan kerusakan lokal lebih lanjut. Sebuah pendekatan algoritma untuk penatalaksanaan ditunjukkan pada Box 115-9. <br />
<br />
Bedah Mikrografi Mohs (MMS)<br />
<br />
MMS memberikan analisis histologis yang lebih unggul untuk batas-batas tumor disamping memungkinkan penjagaan jaringan secara maksimal jika dibandingkan dengan bedah eksisi standar. Rowe, Carrol, dan Day melaporkan tingkat rekurensi 1 persen untuk BCC primer yang diobati dengan MMS. Ini lebih baik dibanding tingkat rekurensi untuk metode lain, termasuk eksisi standar (10 persen), kuretasi dan desikasi (C&D) (7,7 persen), XRT (8,7 persen), dan krioterapi (7,5 persen). BCC rekuren yang diobati dengan MMS memiliki persentase 5,6 persen, yang lagi-lagi lebih baik dibanding untuk metode lain, termasuk eksisi (17,6 persen), XRT (9,8 persen), dan C&D (40 persen). MMS merupakan pengobatan yang dipilih untuk BCC morfeaformis, tidak berbatas tegas, tidak dieksisi sempurna, dan BCC primer yang berisiko tinggi. Ini merupakan pengobatan yang dipilih untuk BCC rekuren dan untuk BCC lain yang terjadi pada tempat dimana konservasi jaringan diperlukan. MMS sangat bermanfaat khususnya dalam mengobati BCC pada tempat-tempat anatomik yang berisiko tinggi, seperti bidang fusi embrionik yang diwakili oleh junction nasofacial dan sulkus retroaurikular (Tabel 115-1). <br />
<br />
Eksisi Standar<br />
<br />
Jika dibandingkan dengan teknik-teknik non-eksisi, eksisi bedah standar memiliki kelebihan evaluasi histologis yakni spesimen yang dilepaskan. Walaupun eksisi standar cocok untuk banyak BCC, tingkat penyembuhan untuk bedah eksisi standar lebih rendah dibanding untuk MMS pada kasus BCC morfeaformis primer, BCC rekuren, dan tumor-tumor yang terdapat pada tempat-tempat anatomi yang berisiko tinggi. Wolf dan Zitelli menunjukkan bahwa margin 4 mm sudah memadai untuk 95 persen BCC non-morfeaformis yang memiliki diameter kurang dari 2 cm ketika diobati dengan eksisi standar. Johnson, Tromovitch, dan Swanson melaporkan 96,7 persen tingkat penyembuhan ketika eksisi mencakup margin 2-mm selain daerah yang ditentukan dengan kuretasi. Tumor terdapat pada 64 dari 403 margin kuret dan 12 dari 403 margin eksisi. Sub-tipe histologis menjadi agresif pada 11 dari 12 kasus dengan margin eksisi positif. Margin 5 mm diperlukan untuk BCC morfeaformis atau BCC rekuren. Eksisi BCC primer harus mencakup jaringan lemak untuk memastikan pemindahan tumor secara lengkap. <br />
<br />
Kuretasi dan Desikasi (C & D)<br />
<br />
C&D merupakan salah satu modalitas pengobatan yang paling sering digunakan untuk BCC. Kopf dkk. menunjukkan bahwa C&D tergantung pada operator, dimana mereka mengidentifikasi perbedaan penyembuhan yang signifikan antara pasien yang diobati oleh dokter swasta (94,3 persen) dengan yang diobati oleh penduduk (81,2 persen). Spiller dan Spiller melaporkan tingkat penyembuhan 97 persen pada 233 pasien. Tingkat penyembuhan berkurang sebagai fungsi dari ukuran lesi primer: untuk lesi yang lebih kecil dari 1,0 cm, tingkat penyembuhan adalah 98,8 persen; untuk lesi antara 1,0 sampai 2,0 cm, 95,5 persen; dan untuk lesi yang lebih besar dari 2,0 cm, 84 persen. Rekurensi ditemukan paling sering pada dahi, pelipis, telinga, hidung, dan bahu. C&D tidak direkomendasikan untuk BCC primer besar, BCC morfeaformis, atau BCC rekuren. <br />
<br />
Kriosurgeri<br />
<br />
Kriosurgeri merupakan modalitas destruktif lainnya yang telah digunakan dalam pengobatan BCC. Dua siklus pembekuan-pencairan dengan suhu jaringan -50oC (-58oF) diperlukan untuk memusnahkan BCC. Disamping itu, batas jaringan yang normal secara klinis harus dimusnahkan untuk memberantas perluasan sub-klinis. Kriosurgeri kekurangan manfaat konfirmasi histologis penghilangan tumor. Kuflik dan Gage melaporkan 99 persen tingkat penyembuhan pada 628 pasien setelah periode 5 tahun. Komplikasi yang mungkin dari kriosurgeri mencakup scarring hipertropi dan perubahan pigmen pasca-inflamasi. Masalah potensial lainnya adalah menjadi kaburnya rekurensi tumor oleh jaringan scar fibrosa. Setiap perubahan terbaru pada scar kriosurgeri setelah penyembuhan normal selesai harus menimbulkan kecurigaan tentang BCC rekuren. <br />
<br />
Pengobatan Topikal <br />
<br />
Imiquimod. Imiquimod (krim 5 persen) telah digunakan dalam pengobatan kanker kulit. Imiquimod merupakan sebuah agonis reseptor Toll-like 7 dan diyakini meginduksi interferon-α dan sitokin-sitokin lain untuk mendorong imunitas tipe T helper 1. Pada dua trial samar-ganda, acak, dan terkontrol plasebo, tingkat bersihan histologis dan klinis untuk dosis lima dan tujuh kali per pekan masing-masing adalah 75 persen dan 73 persen untuk BCC superfisial. Pada penelitian lain, 10 dari 19 BCC nodular (sekitar 53 persen) bersih setelah pengobatan dengan imiquimod. Secara umum, efek-efek samping berbahaya terbatas pada reaksi kulit lokal. Follow-up pada seri-seri kasus pada umumnya lebih singkat dibanding pada penelitian-penelitian retrospektif tentang tingkat rekurensi setelah penatalaksanaan bedah definitif.<br />
<br />
5-fluorourasil. 5-fluorourasil (5-FU), sebuah agen kemoterapeutik yang diaplikasikan secara topikal dan digunakan dalam pengobatan aktinik keratosis, juga telah digunakan untuk mengobati BCC. Pada satu seri kasus, Epistein menunjukkan tingkat rekurensi 5-tahun sebesar 21 persen setelah pengobatan 5-FU, yang berkurang menjadi 6 persen ketika kuretasi dilakukan terlebih dahulu. 5-FU dimetabolisasi oleh dihidropirimidin dehidrogenase, dan penggunaannya dikontraindikasikan pada pasien-pasien yang kekurangan enzim tersebut. Penggunaan 5-FU untuk mengobati BCC harus dipertimbangkan secara cermat dan harus mencakup evaluasi risiko rekurensi dan gagal pengobatan.<br />
<br />
Terapi Fotodinami<br />
<br />
Terapi fotodinami melibatkan aktivasi obat-obat pemeka-cahaya (fotosensitizer) melalui sinar tampak untuk menghasilkan spesies oksigen teraktivasi yang memusnahkamn sel kanker konstituen. Asam δ-aminolevulinat eksogen meningkatkan produksi seluler protoporfirin pemeka-cahaya endogen tipe IX, yang lebih cenderung berakumulasi dalam sel-sel tumor. Morrison dkk. melaporkan bersihan awal 88 persen untuk 40 BBC besar (>2 cm) setelah satu sampai tiga pengobatan. Waktu follow-up adalah antara 12 sampai 60 bulan. Laporan-laporan dengan tingkat rekurensi lebih tinggi oleh peneliti lain menunjukkan bahwa metode ini bisa dijadikan dipersiapkan untuk memilih situasi-situasi dimana metode yang lebih tidak memungkinkan penggunaannya. Marmur dkk. mereview terapi fotodinami untuk kanker kulit non-melanoma dan melaporkan tingkat rekurensi antara 0 persen sampai 31 persen untuk BCC. <br />
<br />
Terapi Radiasi (XRT)<br />
<br />
XRT bisa bermanfaat pada kasus BCC primer atau pada kasus dimana batas-batas kanker pasca-bedah masih positif untuk kanker. Kelebihannya mencakup rasa sakit yang minimal dan penghindaran prosedur invasif untuk pasien yang tidak mau atau tidak mampu mengalami bedah. Kekurangan utamanya mencakup kurangnya verifikasi histologis untuk penghilangan tumor, perjalanan pengobatan yang lama, hasil kosmetik yang mungkin semakin buruk dari waktu ke waktu, dan predisposisi terhadap rekurensi yang agresif dan ekstensif. Tingkat pengendalian lokal sebesar 93 persen sampai 97 persen telah dilaprkan; akan tetapi, konsmesis dianggap lebih rendah dibanding hasil yang dicapai oleh prosedur bedah. <br />
<br />
Isu-Isu Penatalaksanaan Khusus<br />
<br />
Karsinoma sell basal yang dieksisi tidak sempurna. Berdasarkan data dari tahun 160an yang menunjukkan bahwa 50 persen hingga 70 persen BCC yang dieksisi tidak sempurna tidak kambuh, maka beberapa dokter mengadopsi pendekatan “lihat dan tunggu”. Pada beberapa kasus, reparasi dengan teknik flap dan graf mungkin telah dilakukan sebelum konfirmasi batas-batas tumor negatif, sehingga anatomi mengalami distorsi. Ini mempersulit pengidentifikasian batas-batas positif untuk pengobatan definitif. Reseksi tidak lengkap dipaparkan oleh Robinson dan Fisher, yang melaporkan 994 pasien yang dirujuk untuk pengobatan BCC yang dieksisi tidak sempurna dengan rekurensi klinis yang terjadi. Dari jumlah pasien ini, jhanya 32 yang dirujuk untuk MMS dalam rangka pengangkatan tumor secara lengkap pada saat ahli dokter bedah sebelumnya mendapatkan konfirmasi patologis tentang batas-batas eksisi positif. Untuk 962 BCC rekuren lainnya, hidung merupakan tempat anatomik yang paling umum (43 persen), dan reparasi flap merupakan bentuk rekonstruksi yang paling umum (52 persen)/ para peneliti mengajurkan MMS untuk pengobatan BCC yang dieksisi tidak sempurna. Idealnya, pasien harus mendapatkan pengobatan pada saat diagnosis, karena penundaan kemungkinan akan menghasilkan peningkatan kerusakan jaringan lokal (Gbr. 115-10). Pasien yang tidak mampu mengalami eksisi-ulang untuk mencapai batas-batas yang bersih, harus evaluasi untuk XRT. <br />
<br />
Karsinoma sel basal neurotropi. Invasi perineural oleh BCC merupakan sebuah kejadian yang jarang (< 0,2 persen kasus). Apabila invasi perineural dideteksi, berbagai upaya harus dilakukan untuk membersihkan tumor, kemungkinan dengan MMS. Pasien dengan invasi perineural secara kasar yang dimanifestasikan oleh gejala-gejala neurologis akan diuntungkan dengan metode MRI pra-operatif untuk menilai luasnya penyebaran tumor. Contoh klasik mencakup kelumpuhan pundak akibat keterlibatan cabang temporal dari saraf wajah dan parestesia wajah-tengah karena keterlibatan saraf trigeminal.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-88484982020156579472010-04-22T22:52:00.000-07:002010-04-22T22:52:00.066-07:00VITAMIN-VITAMIN ANTIOKSIDAN: Apakah manfaat terhadap atlet lebih besar dari bahaya yang ditimbulkan?Oksigen memberikan energi yang kita perlukan untuk menyambung hidup, termasuk kemampuan untuk menggerakkan otot dan kontraksi muskular. Ini menjelaskan mengapa oksigen – dan kemampuan untuk menyerap, mentransport, dan menggunakannya – begitu penting bagi para atlet yang butuh stamina tinggi, yang memerlukan banyak hal untuk mempertahankan kekuatan dan hasil kerja yang maksimum. <br />
<br />
Akan tetapi, molekul oksigen merupakan pedang yang bersisi dua. Reaktivitas kimiawi yang sama juga bisa merusak komponen seluler melalui spesies molekuler berpotensi merusak dan sangat reaktif yang disebut sebagai radikal bebas, yang mutlak dihasilkan sebagai konsekuensi dari pemanfaatan energi kimiawi dari oksigen dalam tubuh. <br />
<br />
<a name='more'></a> <br />
Tanpa mengetahui rincian kimiawi, sebuah radikal bebas hanya merupakan sebuah molekul yang mengandung elektron tidak berpasangan. Tapi mengapa begitu penting? Hukum fisika menentukan bahwa elektron-elektron hanya akan “senang” dan stabil jika berpasangan dengan sebuah elektron partner, yang mana menjelaskan mengapa molekul-molekul kimia yang stabil atau non-reaktif hampir selalu memiliki ikatan kimiawi yang mengandung sepasang elektron berpasangan.. <br />
<br />
Atom atau molekul yang mengandung elektron tunggal atau tidak berpasangan sangat “tidak senang”; dia memiliki banyak energi, sangat tidak stabil dan sangat reaktif, sehingga sangat mudah menangkap sebuah elektron dari tempat lain untuk membentuk pasangan elektron yang stabil. Inilah kelakuan dari radikal bebas: molekul atau fragmen-fragmen molekul yang mengandung elektron tidak berpasangan, cenderung menangkap elektron dari ikatan kimia lain untuk membentuk pasangan elektron yang stabil. <br />
<br />
Tetapi dengan melakukan ini, dan dengan mencuri satu elektron dari sebuah molekul yang sebelumnya mengandung pasangan elektron, radikal kedua akan terbentuk, yang mana bisa dengan sendirinya kembali menangkap elektron dari molekul lain. Ketika radikal bebas dihasilkan dalam tubuh, reaksi rantai pun terbentuk dimana ribuan molekul diambil satu elektronnya dan kemudian mencari elektron lain dari molekul lainnya. <br />
<br />
Reaksi rantai menyebabkan ketidakteraturan<br />
<br />
Coba anda perhatikan bagaimana sekiranya dalam satu kelas seorang guru membagikan 29 buku kepada 30 siswa? Jika anda tidak kebagian buku, anda akan merampas buku dari teman anda yang lain; ketika teman anda tersebut mengetahui, dia akan mengambil buku teman lainnya, dan seterusnya seperti itu. <br />
<br />
Reaksi rantai radikal bebas berlangsung sangat cepat. Satu radikal bebas bisa dengan mudah menghasilkan sebuah rantai yang terdiri dari ratusan milyar reaksi dalam waktu sekejap. Setiap radikal bebas dalam rantai tersebut memiliki eksistensi yang sangat singkat, kemungkinan hanya seperseratus juta detik, sebelum mengambil kembali sebuah elektron dari ikatan kimia lainnya. Untuk alasan inilah radikal bebas tidak akan dapat dideteksi. <br />
<br />
Tetapi hal penting tentang radikal bebas adalah kerusakan yang disebabkan dalam sel. Jika elektron keluar dari ikatan kimia yang menopang struktur seperti dinding sel atau DNA, kerusakan permanen terhadap sel dan/atau material genetiknya bisa menjadi hasil akhir. Dan kerusakan ini sekarang dianggap sebagai salah satu penyebab mendasar penyakit degeneratif, inflamasi dan proses penuaan secara umum. <br />
<br />
Meski demikian, berita baiknya adalah bahwa tubuh manusia telah dilengkapi dengan beberapa sistem yang mampu menonaktifkan radikal-radikal bebas yang dihasilkan sebagai akibat dari metabolisme erobik, dan mendisipasi energinya tanpa membahayakan. Sistem ini dikenal sebagai sistem pertahanan antioksidan, dimana sistem-sistem ini menggunakan enzim-enzim antioksidan (molekul-molekul protein besar yang dibuat dalam tubuh) dan gizi antioksidan (yang dikonsumsi dari makanan) untuk menghilangkan aktivitas radikal bebas yang tidak diinginkan, mengumpulkan energi dari elektron-elektron tidak berpasangan ini dan memutus ranta reaksi radikal bebas, sehingga meminimalisir kerusakan bagi tubuh. <br />
<br />
Belakangan ini, telah banyak spekulasi bahwa para atlet, yang tidak hanya mengkonsumsi lebih banyak oksigen dibanding lainnya untuk latihan yang mereka lakukan tetapi juga sering latihan mendekat asupan oksigen yang maksimum, bisa mengalami risiko meningkat untuk kerusakan radikal bebas, atau “tekanan oksidatif”. <br />
<br />
Para atlet tidak hanya mengolah volume oksigen yang lebih besar dibanding orang yang tidak aktif secara fisik – mereka juga mengolahnya pada laju yang lebih tinggi; selama latihan, laju pengolahan oksigen oleh mitokondria (tungku penghasil energi dalam sel) bisa meningkat dengan faktor 20, menggantikan permintaan yang sangat tinggi terhadap sistem-sistem pertahanan antioksidan. <br />
<br />
Fakta bahwa generasi radikal bebas benar-benar meningkat selama latihan tidak lagi diragukan. Akan tetapi, masih ada ketidakjelasan tentang implikasi peningkatan pembentukan radikal bebas ini. Ada tiga pertanyaan kunci: <br />
<br />
1.Apakah tekanan oksidatif yang meningkat ini mengarah pada kerusakan biologis signifikan dalam sel para atlet? <br />
<br />
2.Bisakah tubuh seorang atlet beradaptasi terhadap tekanan oksidatif yang meningkat ini dengan menghasilkan kadar enzim antioksidan yang lebih tinggi. <br />
<br />
3.Bisakah pertahanan antioksidan atlet diperkaya dengan mencerna jumlah nutrien antioksidan makanan, termasuk beta karoten, vitamin C, vitamin E dan mineral selenium? <br />
<br />
Jawaban terhadap pertanyaan pertama belum jelas. Dua teknik handal, yang dikenal sebagai “resonansi magnetik” dan “spektrometri resonansi paramegnetik” sekarang ini memungkinkan para ilmuwan untuk secara langsung mengukur konsentrasi radikal-radikal bebas selama olahraga dan bisa digunakan untuk mendeteksi radikal “superoksida”, salah satu dari spesies radikal yang paling reaktif dan paling merusak. Akan tetapi, kebanyakan dari penelitian ini dilakukan pada hewan dan bukan pada manusia; disamping itu juga, tidak mungkin membuktikan secara konklusif bahwa produksi radikal superoksida yang meningkat secara otomatis mengarah pada kerusakan akibat radikal bebas. <br />
<br />
Sebuah pendekatan alternatif adalah mencari tanda-tanda kerusakan radikal bebas bukan mencari ada atau tidak adanya radikal bebas itu sendiri. Salah satu metode paling umum adalah mengukur berapa banyak peroksidasi lipid yang terjadi. Apabila radikal-radikal bebas oksigen menyerang membran lipid di sekitar sel, molekul-molekul yang disebut peroksida terbentuk. Peroksida-peroksida ini tidak dihasilkan pada jalur metabolik yang lain, sehingga peningkatan konsentrasi peroksida bisa dipastikan sebagai tanda bahwa lebih banyak tekanan oksidatif yang telah terjadi. Teknik lain bisa dengan mencari tanda atau fragmen DNA yang dirusak oleh radikal oksigen, seperti 8-hidroksiguanin. <br />
<br />
Akan tetapi, penting untuk diketahui bahwa pada manusia tes-tes ini rentan mengalami kesalahan. Banyak dari penanda tekanan oksidatif ini yang sangat rapuh dan mudah terdegradasi sebelum analisis, sedangkan zat-zat lainnya bisa mengganggu reagen penguji, yang menghasilkan pembacaan keliru. Dengan bergantung pada satu penanda untuk mengukur tekanan oksidatif pada manusia akan menimbulkan kesulitan dan kemungkinan menjelaskan beberapa hasil bersilangan yang telah muncul dari trial-trial klinis. <br />
<br />
Sebagai contoh, penignkatan kadar sebuah molekul dalam darah yang disebut monodialdehid (MDA), yang terbentuk dalam tubuh ketika lipid dirusak oleh radikal oksigen, telah ditemukan setelah: <br />
<br />
berlari 80k <br />
tes treadmill 30-menit pada 60% sampai 90% penangkapan oksigen maksimal<br />
berlari menurun<br />
uji bersepeda incremental sampai lelah pada laki-laki yang dilatih sedang dan yang tidak aktif secara fisik.<br />
Sebaliknya, tidak ada peningkatan MDA yang ditemukan setelah: <br />
<br />
setengah-maraton<br />
60 menit latihan bench-stepping <br />
latihan ergometri sepeda maksimum <br />
latihan ergometri sepeda inkremental pada atlet elit <br />
Implikasi hasil-hasil yang konflik ini adalah bahwa tes untuk tekanan oksidatif dan kerusakan pada manusia perlu diinterpretasi secara hati-hati, khususnya ketika digunakan penanda tunggal. <br />
<br />
Adaptasi terhadap tekanan oksidatif<br />
<br />
Tubuh manusia bisa beradaptasi dengan berbagai pemicu stres lingkungan dan metabolik, sehingga bisakah tubuh kita beradaptasi ke tekanan oksidatif? Pada keadaan keseimbangan, bukti menunjukkan bahwa bisa. Beberapa penelitian telah membandingkan sistem pertahanan antioksidan atlet sebelum dan sesusah peningkatan intensitas atau durasi latihan dan telah menemukan bahwa volume dan intensitas latihan yang meningkat menstimulasi produksi enzim-enzim antioksidan dalam tubuh, yang mencakup glutation peroksidase dan superoksida dismutase. <br />
<br />
Lebih daripada itu, beberapa penelitian juga telah menunjukkan bahwa peningkatan enzim-enzim antioksidan ini bisa mengurangi kadar penanda tekanan oksidatif dalam darah setelah pelatihan, sehingga tampak memberikan perlindungan terhadap kerusakan oksidatif. <br />
<br />
Akan tetapi, hasil-hasil ini masih perlu diinterpretasi dengan hati-hati karena banyak penelitian yang telah menggunakan penanda status antioksidan berbeda dan tingkat latihan subjek yang berbeda. Yang lebih penting lagi, masih diperdebatkan apakah peningkatan produksi enzim antioksidan yang ditemukan cukup untuk melawan peningkatan tekanan oksidatif dari muatan latihan yang berat, yang telah menyebabkan dianjurkannya agar para atlet harus melakukan tahapan-tahapan untuk meningkatkan ketahanan mereka dengan suplementasi diet dengan gizi antioksidan. <br />
<br />
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa gizi antioksidan tertentu bisa mengurangi tekanan oksidatif ketika disuplementasi pada tingkat yang lebih tinggi dari yang biasanya ditemukan pada diet. Sebagai contoh, kelompok yang disuplementasi dengan selenium dari laki-laki sejhat menghasilkan kadar glutation peroksidase yang secara signifikan lebih tinggi (salah satu enzim antioksidan utama pada tubuh) sebagai respons terhadap aktivitas berlakir mendaki dan bersepeda pada intensitas berbeda (65-100% VO2maks) dibanding sebuah kelompok kontrol. <br />
<br />
Efek bermanfaat dari vitamin E<br />
<br />
Efek bermanfaat yang serupa telah ditemukan untuk vitamin E. Dalam sebuah penelitian jangka panjang terhadap pembalap sepeda yang memerlukan stamina tinggi, sebuah kelompok yang disuplementasi dengan vitamin E pada 10 kali tingkat normal menunjukkan peningkatan MDA darah yang lebih kecil setelah latihan dibanding kelompok plasebo. Pembalap sepeda yang disuplementasi juga memiliki kadar kreatinin kinase darah yang lebih rendah (sebuah protein yang normalnya ditemukan dalam otot, yang bisa masuk ke dalam darah setelah kerusakan membran), sehingga menandakan adanya efek protektif vitamin E terhadap kerusakan otot yang ditimbulkan oleh tekanan oksidatif. <br />
<br />
Penelitian-penelitian lain juga telah menandakan bahwa suplementasi vitamin e bisa membantu mengurangi kerusakan oksidatif selama latihan. Apabila pembalap sepeda disuplementasi dengan vitamin E pada laju 40 kali RDA, jumlah pentana yang mereka hembuskan dari paru-paru mereka (pentana adalah sebuah gas yang dihasilkan oleh peroksidasi lipid) berkurang signifikan. <br />
<br />
Perlindungan dari vitamin C<br />
<br />
Juga ada beberapa bukti, meskipun kurang meyakinkan, bahwa vitamin C memberikan proteksi antioksidan, khususnya apabila diberikan bersama dengan vitamin E. Sebagai contoh, 400IU (Unit Internasional) dari vitamin E dan 200 mg vitamin C yang diminum selama empat pekan sebelum lari maraton menghasilkan pengurangan kadar MDA darah dengan ceppat setelah kejadian yang berlangsung 24 jam. <br />
<br />
Akan tetapi, penelitian-penelitian lainnya telah menimbulkan ekraguan terhadap efikasi suplementasi gizi antioksidan. Para atlet yang mengkonsumsi baik 2.000mg per hari vitamin C atau plasebo karbohidrat diminta untuk berlari 270k, setelah mana kadar diena (sebuah penanda peroksidasi lipid) dalam darah mereka diukur. Tidak ada perbedaan yang ditemukan diantara kelompok. <br />
<br />
Penelitian lain yang membandingkan para atlet yang disuplementasi dengan kombinasi gizi-gizi antioksidan (249mg vitamin E, 1.000mg vitamin C dan 60 mg koenzim Q10) dan plasebo sebelum berlari 31k menemukan bahwa potensial antioksidan darah (sebuah ukuran total aktivitas antioksidan) meningkat substansial pada kelompok yang disuplementasi; akan tetapi, tidak pengurangan jumlah konyugasi diena lipoprotein berkepadatan rendajh (sebuah ukuran tekanan oksidatif dalam aliran darah). <br />
<br />
Sebuah penelitian di Amerika yang menguji efek vitamin C suplemental (500mg per hari) dan vitamin E (400IU per hari) selama dua bulan terhadap kerusakan oksidatif pada DNA dengan mengukur kadar sebuah zat penanda yang disebut 8-hidroksi-2'-deoksiguanosin (8-OHdG) yang diekskresikan dalam urin. Para peneliti ini juga mengumpulkan informasi yang rinci tentang diet dari masing-masing 184 subjek dalam penelitian. Mereka menemukan bahwa, melalui perbandingan dengan plasebo, tidak ada dari vitamin ini yang mengurangi jumlah 8-OHdG yang diekskresikan. Mereka juga menemukan bahwa semakin besar tingkat olahraga, semakin rendah tingkat kerusakan penanda DNA, sehingga mendukung hipotesis bahwa tubuh bisa meningkatkan sistem pertahanan antioksidannya sebagai respons terhadap tekanan oksidatif yang meningkat. <br />
<br />
Walaupun asupan buah dan sayuran yang meningkat terkait dengan peningkatan asupan vitamin C pada makanan (buah dan sayuran sangat kaya akan vitamin ini), namun para peneliti tidak yakin bahwa kadar vitamin yang lebih tinggi ini menyebabkan pengurangan kerusakan DNA (justru pengurangan ini harus terlihat pada kelompok yang disuplementasi, tetapi kenyataannya tidak). Mereka justru menyimpulkan bahwa harus ada zat-zat aktif biologis lainnya dalam buah dan sayuran yang bertanggung jawab terhadap efek protektif ini. <br />
<br />
Kasus untuk suplemen<br />
<br />
Dengan ketidakpastian sekarang ini tentang efektifitas suplementasi gizi antioksidan, maka apakah tidak wajar bagi para atlet untuk meminum suplemen yang mengandung campuran gizi-gizi antioksidan yang aman? Mungkin tidak, karena sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa, beberapa gizi antioksidan bisa saling menghambat satu sama lain. Tujuh pembalap sepeda laki-laki yang dilatih diobati dengan empat resimen suplementasi berbeda, sebagai berikut: <br />
<br />
plasebo<br />
1.000mg vitamin C <br />
400IU vitamin <br />
1.000 vitamin C plus 400IU vitamin E<br />
<br />
Setelah menyelesaikan latihan pada ergometer, sampel-sampel darah diambil dan dianalisis untuk MDA (sebuah penanda peroksidasi lipid). Seperti yang diharapkan, tidak ada perbedaan dalam hal manfaat kinerja diantara resim-resim suplementasi berbeda. Sejalan dengan penelitian-penelitian lain, juga ditemukan bahwa kombinasi vitamin C dan E mengurangi kadar MDA darah. <br />
<br />
Akan tetapi, para peneliti dikejutkan dengan temuan bahwa suplementasi vitamin E saja mengurangi kadar MDA daerah pra-olahraga jauh lebih besar dibanding suplemen yang dikombinasikan 0 sekitar 40% - dan juga secara substansial mengurangi kadar MDA pasca-olahraga. <br />
<br />
Risiko kerusakan seluler<br />
<br />
Yang lebih mengkhawatirkan adalah temuan bahwa suplementasi vitamin C saja sebenarnya meningkatkan kadar MDA; dengan kata lain, dia bertindak sebagai sebuah pro-oksidan bukan antioksidan. Para peneliti menyimpulkan bahwa, meskipun 400IU vitamin E setiap hari dapat memberikan perlindungan, 1.000 mg vitamin C setiap hari tampak mempromosikan kerusakan seluler. Ini tentunya mendukung secara teori, karena jika berlebih, vitamin C diketahui menunjukkan fenomena yang dikenal sebagai “kimia Fenton”, dimana dia bertindak sebagai sebuah katalis untuk menstimulasi produksi radikal hidroksil yang merusak dari mineral (seperti zat besi) dan zat-zat alami (seperti hidrogen peroksida) dalam tubuh. <br />
<br />
Walaupun kadar suplementasi antioksidan yang tepat bisa memberikan perlindungan jangka panjang untuk para atlet, dan walaupun masih sedikit bukti bahwa vitamin C membantu mengurangi kerusakan otot pasca-latihan, tidak ada bukti sampai sekarang bahwa gizi antioksidan bisa meningkatkan kinerja jangka pendek pada atlet. Justru, beberapa ilmuwan bahkan telah mengusulkan bahwa suplementasi antioksidan yang berlebih bisa tidak produktif karena tekanan oksidatif dan beberapa kerusakan radikal bebas sebetulnya bisa menjadi bagian penting dari proses adaptasi dalam otot-otot. <br />
<br />
Disamping itu, penelitian-penelitian hewan terbaru telah memberikan dukungan bagi pendapat bahwa “lebih banyak tidak selamanya lebih baik”. Pada salah satu dari penelitian ini, hewan diperlakukan dengan tiga resim suplementasi berbeda, sebagai berikut: <br />
<br />
plasebo <br />
1.000 mg vitamin C setiap hari dengan makanan <br />
1.000mg yang diberikan lewat mulut satu jam sebelum latihan pada hari latihan dan dengan makanan pada hari yang bukan hari latihan<br />
<br />
Hasil menunjukkan bahwa, terlepas dari kapan vitamin C diberikan, hewan yang disuplementasi berlari 0,2 detik lebih lambat sejauh 500m dibanding lawannya yang tidak dusuplementasi – sebuah perbedaan yang kecil tetapi signifikan menurut statistik. Hasil ini mendukung hasil dari penelitian terdahulu, yang menunjukkan bahwa, meskipun dosis 100IU vitamin E sedang setiap hari tidak memengaruhi kinerja berlari, dosis yang lebih tinggi dari 1.000IU menyebabkan hewan berlari lebih lambat. <br />
<br />
Penelitian terbaru lainnya kelihatannya menandakan bahwa dosis gizi antioksidan tinggi sebetulnya bisa membahayakan kinerja. Sebagai contoh, mencit yang memakan dosis vitamin E tinggi tidak mampu menghasilkan gaya otot sebanyak yang dihasilkan kelompok yang tidak disuplementasi selama stimulasi frekuensi rendah; dan pada sebuah penelitian manusia, vitamin C dan N-asetil sistein (jenis antioksidan lain) yang diberikan selama respons inflamasi fase akut pada cedera lengan eksentrik meningkatkan jumlah lipid yang rusak secara oksidatif, menghasilkan peningkatan kerusakan jaringan yang bersifat sementara. <br />
<br />
Dengan informasi yang tersedia ini, nasehat apa yang terbaik untuk para atlet yang ingin mencapai kinerja maksimum sekarang ini dan perlindungan optimal untuk hari esok? Pertama, bukti adalah bahwa pada kondisi keseimbangan, meskipun tidak meningkatkan kinerja jangka pendek, dosis gizi antioksidan sedang kelihatannya memberikan beberapa perlindungan. Akan tetapi, lebih banyak tidak berarti lebih baik dan dosis yang lebih tinggi sebetulnya bisa meningkatkan kerusakan oksidatif dan bahkan mengganggu kinerja. <br />
<br />
Kedua, karena gizi-gizi antioksidan bekerja bersama secara sinergis, satu sama lain dan dengan enzim oksida tubuh, setiap suplementasi harus dalam bentuk kompleks (misalnya yang mengandung beta-karoten, vitamin C, vitamin E dan selenium) dan bukan gizi tunggal. Walaupun sulit untuk memberikan rekomendasi yang tepat dan cepat, bukti menunjukkan bahwa total asupan vitamin C harian tidak boleh melebihi 500mg per hari, dengan 300-400 mg per hari yang merupakan batas suplementasi tertinggi untuk kebanyakan orang. <br />
<br />
Walaupun sedikit bukti untuk efek berbahaya dari suplementasi vitamin E tinggi, banyak penelitian yang menunjukkan efek protektif telah digunakan sekitar 400IU per hari, dan ini kelihatannya tidak melebihi nilai ini. <br />
<br />
Agensi Standar Makanan Inggris menganjurkan batas atas yang lebih aman yakni 350mcg per hari untuk suplementasi selenium, tetapi tanpa adanya kekurangan yang terbukti kebanyakan penelitian telah menunjukkan sedikit atau tidak ada manfaat jika melebihi 200mcgs per hari. <br />
<br />
Terakhir – dan mungkin yang paling penting untuk semua – jangan lupa tentang buah dan sayuran. Belakangan ini, telah banyak penelitian tentang zat-zat alami pada tanaman (yang seringkali memberikan karakteristik warna dan rasa bagi tanaman) yang disebut fitokimia. Banyak dari senyawa ini menunjukkan kapasitas antioksidan kuat, terkadang puluhan atau bahkan ratusan kali lebih besar dibanding gizi antioksidan. <br />
<br />
Contohnya mencakup famili karotenoid yang ditemukan pada buah dan sayuran merah dan hijau, famili flavenoid yang ditemukan pada buah jeruk, dan famili tokotrienol yang ditemukan pada kacang-kacangan, biji-bijian, dan gandum, dan beberapa senyawa yang mengandung sulfur, seperti sulforan, yang ditemukan pada brokoli, dan allicin yang ditemukan pada bawang. <br />
<br />
Sudah menjadi aturan umum, semakin berwarna buah atau sayuran, semakin tinggi kandungan fitokimianya. Hampir bisa dipastikan bahwa asupa fitokimia yang lebih tinggi oleh para pecinta buah dan syuran dalam penelitian tentang kerusakan DNA yang menyebabkan mereka terlindungi. Sehingga jika anda serius ingin mendapatkan proteksi yang maksimum, pastikan anda mengkonsumsi sekurang-kurangnya kadar buah dan sayuran yang direkomendasian per hari – atau lebih dari itu.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-90999822806730861262010-04-21T22:49:00.000-07:002010-04-21T22:49:00.468-07:00KEKURANGAN ZAT BESI: Jauh lebih umum dari yang anda bayangkan dan menimbulkan risiko khusus bagi para atlitKebanyakan atlet tahu bahwa zat besi merupakan sebuah mineral yang diperlukan untuk pembentukan sel darah merah yang digunakan untuk mentransport oksigen ke otot-otot yang bekerja keras, sehingga ketidakcukupan zat besi menyebabkan anemia, yang ditandai dengan kelelahan, kelesuan, dan kurang energi. Karena hal ini, mereka juga tahu bahwa menjaga status zat besi dan memeriksa kadar sel darah merah atau hemoglobin (Hb) penting untuk performa mereka sebagai atlet. <br />
<br />
Akan tetapi, kebanyakan atlet tidak menyadari fakta bahwa zat besi merupakan salah satu mineral yang paling sulit diserap, sehingga mereka rentan terhadap pengurangan zat besi selama melakukan latihan, khususnya jika kegiatan-kegiatan mereka melibatkan latihan yang lama. Selain itu, pengukuran zat besi menandakan bahwa ada kemungkinan seseorang memiliki jumlah Hb darah yang normal meskipun di saat yang sama mengalami kekurangan zat besi dalam jaringan. Dan, belum ada penelitian yang menunjukkan bahwa pengurangan zat besi dalam jaringan ini mengganggu kemampuan tubuh untuk beradaptasi dengan latihan yang lama. <br />
<br />
<a name='more'></a> <br />
Agar lebih memahami kompleksitas gizi zat besi, kita perlu memahami sedikit tentang bagaimana zat besi berfungsi dalam tubuh. Banyak dari kita yang sebenarnya menyadari peranan zat besi dalam mentransport molekul-molekul oksigen di sekitar aliran darah ke otot-otot yang bekerja; warna merah oksi-hemoglobin dalam sel darah merah kita merupakan bukti nyata dari zat besi yang sedang bekerja. Ketika tertanam jauh di dalam molekul hemoglobin, sebuah atom zat besi memiliki struktur atomik yang sempurna untuk terikat cukup kuat dengan sebuah molekul oksigen untuk ditransport di sekitar aliran darah (dalam bentuk oksi-hemoglobin) tetapi, cukup longgar untuk melepaskan oksigen terikat ke sebuah otot yang memerlukannya. <br />
<br />
Tanda-tanda klasik anemia<br />
<br />
Jika status zat besi anda menurun drastis (melalui asupan yang tidak memadai, penyerapan buruk, atau kehilangan zat besi), kadar hemoglobin darah anda akan menurun, mengarah pada pengurangan kapasitas pembawaan oksigen. Hasilnya adalah kelelahan dan sesak napas, bahkan setelah aktivitas ringan – tanda-tanda klasik dari anemia. Kebanyakan dokter memeriksa kadar hemoglobin darah ketika mereka mengetes anemia zat besi, walaupun ada tes-tes lain, seperti yang akan kita lihat selanjutnya.<br />
<br />
Akan tetapi, zat besi juga penting untuk beberapa proses pelepasan energi karena mengaktivasi enzim-enzim yang disebut katalase, diantara yang lainnya. Dalam peran ini, zat besi berfungsi sebagai sebuah “pengangkut elektron”, yang melewatkan elektron ke dan menerima elektron dari molekul-molekul lain, sehingga membantu membuat dan memutus ikatan kimia pada reaksi-reaksi biokimia yang jika tidak demikian tidak akan terjadi. <br />
<br />
Walaupun sebagai sebuah logam biasa zat besi sangat stabil dan lembam, yang sangat baik untuk membuat mobil dan sebagainya, zat besi tidak baik untuk manusia dalam bentuk tersebut. Sistem-sistem biologis memerlukan zat besi dalam bentuk ionnya. Jika dua elektron bermuatan negatif dilepaskan dari sebuah atom besi maka akan dihasilkan ion zat besi, yang membawa dua muatan positif (disingkat Fe2+); hilangkan elektron ke-tiga dan didapatkan ion zat besi yang membawa tiga muatan positif (Fe3+). Kadar energi dari ion Fe2+ dan Fe3+ tidak jauh beda, yang berarti bahwa kedua ion ini dengan mudah bisa saling berkonversi dengan menyumbangkan dan menerima elektron. Jika sebuah ion Fe3+ menerima satu elektron dari sebuah molekul dalam reaksi biokimia, dia mendapatkan muatan negatif dan menjadi Fe2+. Jika ion Fe2+ ini melewatkan elektron tersebut ke sebuah molekul berbeda, dia akan kembali ke keadaan aslinya yakni Fe3+ (lihat Gambar 1). <br />
<br />
Muatan positif yang dibawa oleh ion-ion zat besi ini berarti bahwa mereka dengan mudah tertarik ke molekul yang bermuatan negatif, atau bagian-bagian molekul dimana ion-ion ini “terkunci” dan terikat. Ini khusus berlaku dengan ion-ion Fe3+ yang bermuatan sangat kuat, yang tertarik ke dan terikat sangat kuat dengan molekul-molekul yang mengandung atom-atom oksigen bermuatan negatif. Contoh yang baik dari pengikatan kuat ini adalah dengan karbohidrat, yang tersusun dari molekul-molekul yang memiliki banyak fragmen-fragmen yang mengandung oksigen. Meskipun banyak makanan-makanan karbohidrat yang mengandung zat besi, ion-ion zat besi terkkadang terikat sangat kuat sehingga proses pencernaan tidak mampu menariknya. Zat besi ini tetap tergabung dengan karbohidrat-karbohidrat ini ketika melewati saluran pencernaan, dan banyak yang tidak terserap. <br />
<br />
Jika zat besi berada dalam bentuk Fe3+ yang bermuatan positif, pengikatan ini bahkan lebih kuat dibanding dengan bentuk Fe2+ karena ada lebih banyak gaya-tarik antara oksigen-oksigen negatif dan Fe3+ yang lebih bermuatan positif. Ini menyebabkan rendahnya ketersediaan zat besi pada berbagai makanan yang kaya zat besi: zat besi ada tetapi tidak bisa diserap. Bahkan pada makanan yang tersedia kandungan zat besinya, penyerapan bisa dikurangi oleh konsumsi makanan atau minuman lain secara bersamaan yang mengandung “pemblokir zat besi”. Contoh klasik adalah teh, yang mengandung asam tannic, yang dengan mudah membentuk kompleks dengan zat besi, sehingga tidak tersedia banyak bagi tubuh. Apapun manfaat kesehatan dari teh, meminumnya sebagai teman makanan tidak baik untuk status zat besi. <br />
<br />
Penghalang penyerapan zat besi<br />
<br />
Penghalang lain bagi penyerapan zat besi muncul dari fakta bahwa dinding-dinding sel dari saluran pencernaan netral muatan sedangkan ion-ion zat besi bermuatan sangat positif, sehingga sulit ditransport melintasi dinding usus ke dalam tubuh. Akan tetapi, zat besi yang terikat secara kimiawi ke molekul-molekul protein (seperti haem-besi yang ditemukan pada daging) tidak membawa muatan keseluruhan dan jauh lebih mudah diserap. <br />
<br />
Karena semua alasan inilah, gizi zat besi menimbulkan sebuah tantangan. Ini tidak hanya sekadar mengkonsumsi zat besi yang cukup tetapi mengkonsumsinya dengan cara yang membuatnya tersedia secara lengkap bagi tubuh anda. <br />
<br />
Maka ada masalah kehilangan zat besi, yang berpotensi lebih besar dari kehilangan untuk berbagai mineral runut lainnya. Pada wanita menstruasi misalnya, kehilangan zat besi setiap bulannya berjumlah sampai rata-rata 28 mg – dengan mudah menjadi dua kali lipat jika periode-periode yang dialami menjadi ebrat atau jika alat kontrasepsi intraurin digunakan. Yang lebih penting bagi para atlet, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa latihan berat, khususnya yang lama, merupakan penyebab utama kehilangan zat besi. <br />
<br />
Status zat besi pada atlet pembalap sepeda<br />
<br />
Sebuah penelitian terbaru meneliti efek program latihan intensitas tinggi dengan interval enam pekan, diikuti dengan pemulihan dua pekan, terhadap status zat besi pada pembalap sepeda terlatih. Asupan makanan dipantau untuk memastikan bahwa asupan zat besi tetap konsisten selama penelitian, tetapi pada akhir pekan ke-3, kadar hemoglobin, hematokrit dan jumlah sel darah merah (tiga penanda berbeda untuk status zat besi) cukup berkurang. Lebih daripada itu, ferritin serum (sebuah protein darah yang terlibat dengan penyimpanan zat besi) berkurang signifikan pada pekan ke-5 dan tetap tertekan bahkan pada fase pemulihan. Total kapasitas pengikatan zat besi (TIBC – ukuran protein darah yang mentransport zat besi dari usus ke sel-sel yang menggunakannya) secara signifikan meningkat setelah tiga pekan, sehingga menandakan simpanan zat besi yang rendah. Dan para peneliti menganjurkan bahwa pengurangan ini bisa mencukupi dari waktu ke waktu untuk memiliki efek berbahaya terhadap performa pembalap sepeda erobik. <br />
<br />
Kehilangan zat besi sebagai akibat dari latihan yang lama telah dikuatkan pada penelitian-penelitian lain. Sebagai contoh, sebuah penelitian komprehensif berskala besar meneliti efek tipe-tipe olahraga berbeda terhadap status zat besi dari 747 atlet yang dibagi ke dalam tiga kelompok (olahraga kekuatan, olahraga campuran, dan olahraga ketahanan) dibandingkan dengan kontrol yang tidak berlatih. Para peneliti menemukan bahwa atlet yang berolahraga lama memiliki kadar hemoglobin dan hematokrit yang menurun, yang sebagian besar disebabkan oleh ekspansi volume plasma imbas latihan: dengan kata lain, terdapat jumlah zat besi sama yang membawa senyawa, tetapi terencerkan dalam volume plasma yang lebih besar. <br />
<br />
Akan tetapi, mereka juga menemukan bahwa aktivitas fisik dengan volume dan durasi yang semakin meningkat mengarah pada penurunan ferritin (sebuah protein simpanan zat besi), yang sangat menonjol pada atlet lomba lari. Ini kemungkinan sebagai akibat dari hemolisis – penguraian dan pengrusakan sel darah merah yang disebabkan oleh aksi berlari, yang mengarah pada pelepasan dan kehilangan zat besi. <br />
<br />
Efek olahraga yang memerlukan stamina ini terhadap status zat besi telah ditunjukkan bahkan pada atlet yang sangat muda. Sebuah penelitian delapan-bulan meneliti perenang-perenang unggulan dalam kategori usia 10-12 tahun dan membandingkannya dengan kontrol yang tidak aktif. Walaupun berenang dianggap sebagai sebuah aktivitas “non-traumatik”, selama fase kompetisi para perenang elit mengalami penurunan ferritin serum yang signifikan dan dan simpanan zat besi melalui perbandingan kontrol. <br />
<br />
Pada saat yang sama, para perenang menunjukkan kadar indikator status zat besi jaringan sangat sensitif yang lebih tinggi yang dikenal sebagai STFR (konsentrasi reseptor transferrin serum). Ketika sel memerlukan lebih banyak zat besi, sel mensinyalir kebutuhan ini dengan meningkatkan jumlah reseptor transferrin pada permukaannya: sebagian kecil reseptor ini keluar ke permukaan sel dan dibawa ke dalam aliran darah, dimana mereka bisa diukur. Konsentras reseptor transferrin serum yang tinggi dengan demikian, terkait dengan kekurangan zat besi pada tingkat yang paling mendasar – yakni dalam sel atau jaringan. <br />
<br />
Tes hemoglobin<br />
<br />
Dengan ketersediaan zat besi pada makanan yang sering tidak memadai, dan zat besi sulit diserap serta latihan (khususnya latihan yang menguras stamina) bisa mengurangi simpanan zat besi, maka sangat mengherankan bahwa status zat besi pada atlet diketahui dengan penelitian. Di masa lalu, tes hemoglobin lama dianggap cukup untuk menentukan status zat besi seorang atlet, rentang normalnya adalah 12-16 g/dl (gram per desiliter), dengan kadar di bawah 12g/dl menyebabkan anemia. <br />
<br />
Akan tetapi, penelitian lebih terbaru telah menandakan bahwa anda bisa kekurangan zat besi tanpa didiagnosa mengalami anemia. Ini karena hemoglobin darah yang berkurang merupakan salah satu dari tahapan sangat akhir pada kekurangan zat besi, dan banyak sistem dependen zat-besi yang bisa mengalami gangguan sebelum tahapan akhir ini dapat dideteksi. Sebagai contoh, sebuah penelitian pada populasi Canada menemukan bahwa walaupun 39% dari wanita Ontario telah kekurangan zat besi ketika dinilai dengan uji ferritin serum yang lebih sensitif, kurang dari sepersepuluh yang diidentifikasi mengalami anemia dengan uji hemoglobin konvensional. <br />
<br />
Lebih daripada itu, penelitian terus menunjukkan bahwa status zat besi yang renda tanpa diikuti penurunan kadar hemoglobin darah masih mengganggu performa fisik. Penelitian lain menemukan bahwa para atlet wanita yang tidak anemia secara konvensional tetapi memiliki penurunan zat besi ringan sebagaimana ditunjukkan dengan uji ferritin serum memiliki nilai VO2maks yang jauh lebih rendah dibanding yang tidak mengalami penurunan zat besi. Para peneliti menyimpulkan bahwa penurunan VO2maks ini disebabkan oleh zat besi tersimpan yang lebih rendah dan bukan hemoglobin darah yang berkurang. Mereka juga menunjukkan bahwa apabila para wanita ini diberikan suplemen zat besi kadar ferritin serum mereka dan performa mereka membaik tanpa ada perubahan hemoglobin darah. <br />
<br />
Atlet elit muda<br />
<br />
Penelitian lain yang meneliti 40 atlet elit muda yang memiliki kadar hemoglobin normal tetapi memiliki kadar ferritin serum di bawah rata-rata. Para atlet ini dibagi menjadi dua kelompok dan secara acak ditentukan untuk perlakuan 12-pekan baik dengan suplemen zat besi atau plasebo. Sebelum dan setelah perlakuan, kapasitas erobik dan anerobik diukur pada kedua kelmpok dengan menggunakan uji treadmill. Pada akhir periode penelitian, atlet yang disupelementasi dengan zat besi memiliki peningkatan VO2maks dan konsumsi oksigen yang meningkat signifikan dibanding dengan yang mendapatkan plasebo, meskipun fakta bahwa tidak ada perubahan signifikan pada ukuran-ukuran hematologi. <br />
<br />
Temuan-temuan seperti ini tidak terbatas pada aktivitas-aktivitas yang menguras stamina. Sebuah penelitian enam-pekan terbaru meneliti efek penurunan zat besi jaringan terhadap ekstensi lutut dinamis pada wanita muda. Para partisipan, yang semuanya memiliki ferritin serum yang rendah tetapi kadar hemoglobin yang normal, diobati baik dengan zat besi atau plasebo. Pada kelompok yang disuplementasi dengan zat besi, jumlah kontransi sadar maksimal yang dilakukan pada sebuah uji selanjutnya secara signifikan lebih tinggi dibanding pada kelompok plasebo. Peningkatan ini kelihatannya tidak terkait dengan perubahan indeks status zat besi atau simpanan zat besi dalam jaringan. Menariknya, konsentrasi reseptor transferrin serum meningkat signifikan pada kelompok plasebo, yang menandakan bahwa mereka mengalami penurunan zat besi lebih lanjut. <br />
<br />
Telah lama diketahui bahwa kekurangan zat besi yang cukup serius untuk menyebabkan penurunan hemoglobin darah juga mengganggu performa erobik dan mengurangi VO2maks; fungsi hemoglobin adalah untuk mentransport oksigen ke otot-otot yang bekerja. Tetapi bagaimana kekurangan zat besi ringan yang tidak disertai anemia memengaruhi performa? Walaupun tipe kekurangan zat besi ini diketahui umum pada masyarakat Barat, masih belum dipahami dengan baik bagaimana ini berdampak pada performa fisik. <br />
<br />
Penelitian pada hewan telah menandakan bahwa kapasitas stamina dan efek latihan yang menguras stamina berkurang ketika kekurangan zat besi ringan tanpa anemia terjadi, dan sehingga ini kemungkinan terjadi sebagai akibat dari konsentrasi enzim otot dependen zat besi yang berkurang dan protein-protein respirasi yang terlibat dalam jalur-jalur biokimia metabolisme erobik.<br />
<br />
Akan tetapi, walaupun banyak penelitian terdahulu yang menemukan hubungan antara kekurangan zat besi ringan tanpa anemia dan performa erobik yang berkurang, banyak dari temuan ini yang telah gagal mencapai signifikansi statistik – yakni hasilnya tidak cukup jelas untuk mengambil kesimpulan terpercaya dan kemungkinan dikaburkan oleh dilibatkannya subjek-subjek yang memiliki status zat besi jaringan yang normal dan kurang.<br />
<br />
Masalah yang timbul adalah bahwa sampai baru-baru ini belum ada tes definitif untuk “kekurangan zat besi jaringan”. Meskipun ukuran-ukuran seperti ferritin serum, total pengikatan zat besi (TIBC) dan kejenuhan transferrin memberikan gambaran yang lebih jelas status zat besi atlet dibanding sebuah uji hemoglobin darah sederhana, namun masih belum lengkap – hanya menentukan apakah seorang atlet memiliki kadar yang berada dalam rentang normal. <br />
<br />
Tes definitif untuk kekurangan zat besi<br />
<br />
Sebuah tes definitif telah muncul dalam upaya untuk mendeteksi penyalahgunaan eritropoietin (EPO) pada para atlet. Penggunaan EPO untuk meningkatkan jumlah sel darah merah secara buatan (dan dengan demikian kapasitas pembawaan oksigen oleh darah) pada atlet-atlet berstamina tinggi diyakini telah tersebar luas selama pertengahan sampai akhir tahun 1980an; dan dalam pencarian tes yang terpercaya untuk penyalahgunaan EPO yang mungkin, sebuah penanda status zat besi baru diidentifikasi – yakni konsentrasi reseptor trasnferrin serum (STFR). Seperti yang kita lihat sebelumnya, STFR merupakan sebuah indikator yang sangat baik untuk status zat besi jaringan karena benar-benar menunjnukkan seberapa “lapar” sel akan zat besi.<br />
<br />
Penggunaan STFR sebagai sebuah penanda status zat besi merupakan fokus dari beberapa penelitian baru di Amerika Serikat, yang menandakan bahwa kekurangan zat besi tanpa anemia bisa mengganggu tidak hanya performa erobik tetapi juga mempertumpul adaptasi yang terjadi setelah latihan erobik. Pada penelitian pertama, 41 wanita yang kekurangan zat besi tidak terlatih tetapi tidak anemia ditetapkan secara acak untuk mendapatkan suplemen zat besi dua kali sehari atau plasebo selama enam pekan. Dari pekan ketiga penelitian, semua subjek dilatih pada ergometer lima hari sepekan. <br />
<br />
Seperti yang diharapkan, suplementasi zat besi secara signifikan meningkatkan beberapa penanda status zat besi, yang mencakup ferritin serum, kejenuhan transferrin dan reseptor transferrin (STFR), meskipun ini terjadi tanpa memengaruhi konsentrasi hemoglobin darah atau hematokrit. Dan, meskipun VO2maks rata-rata dan rasio pertukaran respirasi maksimal (sebuah ukuran seberapa efisien oksigen digunakan dalam metabolisme erobik) meningkat pada kedua kelompok setelah latihan, kelompok perlakuan zat besi mengalami perbaikan VO2maks yang jauh lebih tinggi.<br />
<br />
Ketika para peneliti menganalisis hasil untuk hubungan antara penanda status zat besi dan perbaikan yang diukur, jelas bahwa konsentrasi STFR lah yang memegang peranan kunci. Pada wanita yang memiliki kadar STFR lebih besar dari 8mg per liter, dengan zat besi ekstra yang menghasilkan peningkatan VO2maks signifiakn di atas dan melebihi yang dihasilkan oleh latihan saja; (ingat, kadar STFR yang lebih tinggi menandakan bahwa sel-sel mensinyalir kebutuhan mereka untuk menangkap lebih banyak zat besi). Sebaliknya, pada wanita yang memiliki kadar STFR di bawah 8 mg per liter tidak ada kelebihan signifikan yang terkait dengan suplementasi zat besi.<br />
<br />
Peneliti yang sama melakukan follow-up dengan penelitian lain yang dirancang untuk menyelidiki peranan status zat besi jaringan dalam gangguan adaptasi stamina, dengan menggunakan STFR sebagai penanda utama kekurangan zat besi jaringan. Dengan menggunakan protokol pengujian yang sangat mirip, 51 wanita yang kekurangan zat besi tetapi tidak anemia diseleksi dan dimasukkan secara acak ke kelompok suplementasi zat besi atau plasebo, yang mengalami latihan lima hari sepekan pada ergometer (antara 75 dan 85% denyut jantung maksimal) dari pekan ketiga periode suplementasi enam pekan. Pada akhir penelitian, semua wanita menyelesaikan tiga trial waktu 5k berturut-turut dengan hanya sedikit istirahat diantara trial. Ukuran STFR diambil pada awal, tengah, dan akhir penelitian. <br />
<br />
Perbedaan di kalangan atlet perempuan<br />
<br />
Para peneliti khususnya tertarik untuk mengamati apa perbedaan yang timbul di kalangan atlet perempuan yang memiliki kadar STFR meningkat dan yang tidak, dan juga bagaimana peningkatan kadar STFR dipengaruhi oleh suplementasi zat besi. Hasilnya menunjukkan bahwa kelompok dengan STFR meningkat yang diuntungkan dari suplementasi zat besi, yang bekerja dengan persentasi kapasitas kerja maksimum yang lebih rendah selama perlombaan 5k pertama dan kedua (sehingga menandakan efisiensi erobik yang membaik) dan menunjukkan perbaikan keseluruhan yang paling tinggi sebagai akibat dari latihan, khususnya jika dibandingkan dengan subjek yang memiliki kadar STFR meningkat pada kelompok plasebo. <br />
<br />
Kelompok plasebo ini mengurangi waktu trial rata-rata hanya 36 detik, dibanding dengan 3 menit 24 detik untuk kelompok yang disupplementasi dengan zat besi/STFR meningkat. Lebih daripada itu, kelompok plasebo/STFR meningkat harus bekerja dengan persentase Vo2maks yang lebih tinggi dibanding kelompok perlakuan zat besi untuk perbaikan yang relatif dapat diabaikan. Karena semua wanita dalam penelitian ini dinilai sebagai kekurangan zat besi tetapi tidak mengalami anemia, maka para peneliti memiliki dua kesimpulan utama yaitu: <br />
<br />
1.Pengurangan zat besi yang diukur menurut kadar ferritin serum tidak merupakan indikator terpercaya dari bagaimana wanita beradaptasi terhadap latihan. Semua wanita dalam kelompok pasebo memiliki penurunan kadar ferritin serum, tetapi hanya mereka yang meningkat STFR nya yang mengalami gangguan respons latihan. Disamping itu, pada kelompok perlakuan zat besi, zat besi ekstra hanya membantu mereka yang memiliki kadar STFR meningkat. Meskipun zat besi meningkatkan kadar ferritin serum, ini tidak menghasilkan peningkatan performa yang signifikan pada wanita-wanita yang kadar STFR nya sebelumnya berada di bawah 8mg per liter. Dengan demikian tampak bahwa STFR merupakan ukuran yang jauh lebih terpercaya untuk kekurangan zat besi jaringan “fungsional:”. <br />
<br />
2.Kekurangan zat besi dalam jaringan tidak hanya mengurangi VO2maks tetapi juga mengganggu kemampuan tubuh untuk beradaptasi dengan muatan latihan erobik (kemungkinan akibat menurunnya protein-protein mengandung zat besi pada produksi energi erobik), dengan implikasi serius bagi para atlet.<br />
<br />
Menjaga status zat besi optimum<br />
<br />
Dengan bantuan penelitian terbaru, menjaga status zat besi yang optimum bisa jauh lebih penting bagi para atlet dibanding yang disadari sebelumnya, khususnya karena bahkan penurunan ringan tampak tidak hanya mengurangi kapasitas penyerapan oksigen maksimum dan efisiensi erobik tetapi juga mengganggu respons tubuh terhadap pelatihan erobik. Fakta bahwa zat besi lebih sulit untuk diserap dibanding kebanyakan gizi lainnya dan bahwa pelatihan erobik kuat tampak mudah mengurangi zat besi jaringan kelihatannya hanya berfungsi sebagai faktor penyebab besarnya masalah potensial, khususnya bagi para atlet wanita muda. <br />
<br />
Pengujian status zat besi juga jauh lebih sederhana. Ukuran kadar Hemoglobin (Hb) darah yang rendah hanya muncul pada tahap kekurangan zat besi parah. Sangat mungkin memiliki kadar Hb normal disamping mengalami efek-efek akibat kekurangan pada jaringan.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-5501689131909536142010-04-20T22:27:00.000-07:002010-04-20T22:27:00.886-07:00Penentuan dimetilarginin asimetri (ADMA) menggunakan uji ELISA terbaruPendahuluan<br />
<br />
Dimetilarginin asimetri (ADMA) dan isomernya, dimetilarginin simetri (SDMA), dihasilkan melalui degradasi protein bergugus-metil sebagai akibat dari aktivitas protein arginin metiltransferase 1 (PRMT 1) dan turnover protein fisiologis selanjutnya. ADMA, merupakan inhibitor endogen untuk oksida nitrat sintase endotelium (eNOS). ADMA dihilangkan dari tubuh baik dengan eksresi ginjal atau dengan degradasi dimetilamin dan citrulin melalui enzim dimetilarginin dimetilaminohidrolase (DDAH). ADMA menghambat eNOS melalui penggantian substrat fisiologis secara kompetitif, L-arginin, dari enzim. Inhibisi ini mengarah pada penurunan produksi NO dalam endotelium dinding pembuluh. Sehingga, apabila kadar ADMA meningkat, disfungsi endotelium bisa terjadi. <br />
<a name='more'></a> <br />
Kadar ADMA plasma yang meningkat pertama kali dilaporkan pada pasien dengan gagal ginjal, sebuah penyakit yang terkait erat dengan disfungsi endotelium dan terkait dengan mortalitas kardiovaskular yang sangat tinggi. Sampai sekarang, kadar ADMA yang meningkat telah ditemukan pada banyak penyakit yang terkait dengan jalur L-arginin-NO endotelium terganggu, seperti atherosklerosis, hiperkolesterolemia, gagal ginjal kronis, diabetes melitus tipe 2, stroke, hiperhomosisteinemia, dan hipertensi. Disamping itu, ADMA baru-baru ini telah ditunjukkan sebagai faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular. Demikian juga, dengan pemberian ADMA kepada subjek manusia yang sehat, gejala-gejala disfungsi endotelium, seperti perfusi ginjal terganggu, output kardiak berkurang, dan tekanan darah meningkat bisa dipicu. <br />
<br />
Dengan mempertimbangkan peranan ADMA sebagai sebuah faktor risiko dalam penyakit kradiovaskular, semakin banyak yang berminat dalam mengukur kadar ADMA pada subjek manusia, hewan, dan kultur sel. Sejauh ini, kuantifikasi ADMA dengan analisis HPLC dilakukan dengan ekstraksi sampel menggunakan kolom penukar ion diikuti dengan derivasi o-phtaladehida (OPA) dan HPLC fase terbalik dengan pendeteksian fluoresensi. Metode ini telah dimodifikasi oleh beberapa peneliti dengan mempertimbangkan prosedur ekstraksi, reagen derivatisasi, atau kolom HPLC yang digunakan. Berbeda dari HPLC dengan pendeteksian flouoresensi, strategi-strategi analitik berbeda diterapkan, diantaranya elektroforesis kapiler, LC-MS, dan GC-MS. Semua metode ini memerlukan banyak tenaga dan tidak tersedia di banyak loaboratorium. Ini menyebabkan kami memilih metode yang mudah dan lebih cepat untuk analisis ADMA. Disini kami melaporkan pengembangan dan validasi sebuah uji ELISA untuk penentuan konsentrasi ADMA pada subjek manusia, hewan, dan supernatan kultur sel. Kinerja analitik dari ELISA yang baru dikembangkan ini dinilai dengan mengevaluasi spesifitasnya, kesensitifan analitisnya, presisi, keakuratan (recovery, linearitas), dan perbandingannya dengan LC-MS dan GC-MS. <br />
<br />
Bahan dan Metode<br />
<br />
Bahan kimiawi<br />
<br />
Semua bahan kimia dibeli dari Sigma (Munich, Jerman), atau Merck (Darmstadt, Jerman). <br />
<br />
Pereaksi<br />
<br />
Plat-plat mikro-titer (96-wadah) yang terdiri dari strip-strip mikrotiter, masing-masing delapan wadah (Maxisorb; Nunc; Roskilde, Denmark) dilapisi dengan ADMA yang terikat ke albumin. Larutan standar A-F adalah larutan ADMA dengan konsentrasi: 0, 0,2, 0,3, 0,6, 1,0, dan 5,0 µmol/L. Larutan kontrol 1 dan 2 memiliki konsentrasi ADMA masing-masing 0,25-0,45µmol/L dan 0,6-1,0µmol/L. Sebuah larutan buffer asilasi (1 mol/L Tris-HCl, pH 9,1) disediakan, bersama dengan sebuah buffer penyesuaian (yang akan dilarutkan dalam air) dan sebuah reagen asilasi lyophilized (asam N-hidroksisuccinimido karbonat yang akan dilarutkan dalam 1,5 mL dimetilformamida). Antiserum anti-N-asil-ADMA kelinci digunakan untuk mendeteksi asil-ADMA, dan konyugat enzim merupakan sebuah IgG peroksidase anti-kelinci. Untuk menghasilkan imunogen untuk mengimunisasi kelinci, ADMA diikat ke asam succinat, dan selanjutnya diikat ke albumin serum bovin (BSA) dengan metode karbodiimida. <br />
<br />
Konsentrat buffer penuci diencerkan 1:10 sebelum digunakan. Substrat untuk konyugat enzim adalah tetrametilbenzidin (TMB). Reaksi warna dihentikan dengan larutan penghenti 0.3M asam sulfit. <br />
<br />
Semua reagen stabil selama sekurang-kurangnya 6 bulan jika disimpan pada suhu 2-8oC. Reagen-reagen yang dibuat stabil hingga sampai 24 jam pada 2-8oC. <br />
<br />
Sampel<br />
<br />
Sampel plasma dan serum diambil dari subjek manusia sehat. Supernatan (lapisan teratas) kultur sel (medium Eagle termodifikasi Dulbeco + 5% serum anak sapi) diambil dari eksperimen-eksperimen dalam laboratorium kami dengan sel-sel arteri koroner manusia (HAEC). Sampel mencit dan tikus berasal dari hewan-hewan sehat di laboratorium kami.<br />
<br />
Serum kontrol yang berkualitas<br />
<br />
Sampel kontrol dibuat dengan menambahkan larutan baku berbeda dengan konsentrasi ADMA diketahui ke dalam masing-masing sampel plasma yang berasal dari relawan normal atau hewan. Kontrol kemudian dipisah-pisahkan dan disimpan pada suhu -80oC. <br />
<br />
Alat ELISA<br />
<br />
Penanganan sampel. Serum atau plasma (yang diperoleh dengan menggunakan botol EDTA) bisa digunakan dalam alat ELISA. Sampel darah yang dihemolisis atau sampel darah lipemik tidak boleh digunakan dalam uji ini. Sampel bisa disimpan selama sampai 24 jam pada 2-8oC. Sampel yang tidak digunakan pada hari yang sama bisa disimpan pada suhu -20oC selama 12 bulan. Pembekuan dan pencairan berulang harus dihindari.<br />
<br />
Pra-perlakuan sampel (asetilasi). Larutan standar A-F (20 µl), larutan kontrol 1 atau 2 (20 µl), dan 20 µl sampel dipipet ke dalam wadah plat reaksi 96-wadah. Buffer asilasi (25 µl) dan buffer penyesuaian (25 µl) ditambahkan ke masing-masing wadah. Plat reaksi dikocok selama 10 detik. Reagen asilasi yang baru dibuat (25 µl) ditambahkan dan dikocok dengan cepat. Plat reaksi diinkubasi selama 30 menit pada suhu kamar di sebuah pengocok horizontal (Titramax 101; Heidolph, Schwabach, Jerman). Buffer penyesuaian tambahan (1,5 ml) dicampur dengan air (9 ml) dan 100 µl campuran ditambahkan ke masing-masing wadah. Plat reaksi diinkubasi kembali selama 45 menit pada suhu kamar. Setelah tahapan ini sebuah bekuan mirip jel bisa terbentuk, tetapi ini tidak mempengaruhi kinerja uji. Alikuot (50 µl) dari larutan standar yang dibuat, kontrol dan sampel digunakan dalam uji ELISA. <br />
<br />
Prosedur uji ELISA. Alikuot (50 µL) dari larutan standar pra-perlakuan, kontrol dan sampel dipipet ke dalam wadah plat mikro-titer dan larutan antiserum (50 µl) ditambahkan ke masing-masing wadah. Plat mikro-titer dikocok selama beberapa waktu pada pengocok horizontal dan plat ditutupi dengan foil adhesif. Plat diinkubasi selama 15-20 jam pada 2-8oC. Setelah inkubasi, larutan dari masing-masing wadah dihilangkan dan wadah-wadah dicuci dengan buffer pencuci (250 µl) sebanyak empat kali. Selanjutnya, larutan konyugat enzim (100 µL) ditambahkan ke masing-masing wadah dan plat mikro-titer diinkubasi selama 1 jam pada suhu kamar di sebuah pengocok horizontal. Kemudian wadah-wadah dicuci kembali empat kali dengan buffer pencuci. Setelah pencucian, larutan substrat (100 µl) dipipet ke dalam wadah-wadah dan plat diinkubasi selama 20-30 menit pada sebuah pengocok horizontal. Reaksi dihentikan dengan larutan penghenti dan kepadatan optik dibaca pada panjang gelombang 450 nm (panjang gelombang referensi 570-650 nm) dengan menggunakan pembaca plat mikro-titer (Sunrise; Tecan, Crailsheim, Jerman) dalam 1 jam. <br />
<br />
Metode perbandingan<br />
<br />
Kinerja uji ELISA dibandingkan dengan dua metode referensi kandidat yang baru-baru ini dikembangkan. ADMA dalam sampel serum manusia dan supernatan kultur sel ditentukan dengan ELISA dibandingkan dengan GC-MS. Metode GC-MS telah disebutkan sebelumnya. <br />
<br />
Penentuan ADMA dalam sampel serum manusia dengan LC-tandem MS dilakukan dalam Laboratorium Kedokteran Bremen (MLHB, Jerman), sebuah laboratorium kedokteran komersial. Secara ringkas, analisis ini terdiri dari pemisahan HPLC fase-terbalik diikuti dengan pemantauan ion dengan spektrometri massa triple-quardopol API 4000 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). <br />
<br />
Metode statistik<br />
<br />
Semua data dinyatakan sebagai nilai mean±SD. Perbandingan antara metode ELISA dan GC-MS atau MS tandem C dilakukan dengan regresi linear. Signifikansi statistik diterima untuk nilai p<0,05.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-3784229416903385704.post-28260458747167075542010-04-19T22:26:00.000-07:002010-04-19T22:26:00.645-07:00Biologi Kardiovaskular dari Dimetilarginin Asimetri: Jalur Biosintesis Dimetilarginin DimetilaminohidrolaseDimetilarginin asimetri (ADMA) merupakan sebuah asam amino alami yang bersirkulasi dalam plasma, diekskresikan dalam urin, dan ditemukan pada jaringan dan sel. Asam amino ini menarik perhatian karena dapat menghambat oksida nitrat sintase (NOS) dan dengan demikian memiliki potensi untuk menghasilkan efek-efek biologis yang signifikan, khususnya dalam sistem kardiovaskular. Baru-baru ini, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi ADMA dalam plasma merupakan penanda (marker) risiko untuk disfungsi endotelium dan penyakit kardiovaskular. Artikel ini menguraikan sifat biologi ADMA dan implikasinya untuk fisiologi dan patofisiologi kardiovaskular. <br />
<a name='more'></a><br />
Bagaimana ADMA Terbentuk?<br />
<br />
ADMA disintesis ketika residu-residu arginin dalam protein dimetilasi (ditambahkan gugus metil) oleh protein arginin metiltransferase (PRMT). Metilasi arginin protein merupakan sebuah modifikasi pasca-translasi yang menambahkan 1 atau 2 gugus metil ke nitrogen guanidin dari arginin yang direkrut ke dalam protein. Ada 2 tipe umum dari PRMT: tipe 1 mengkatalisis pembentukan ADMA, sedangkan tipe 2 menyumbangkan gugus metil (metilasi) ke nitrogen guanidino sehingga menghasilkan pembentukan dimetilarginin simetri (SDMA; Gambar 1). Kedua tipe PRMT ini, yang memiliki beberapa isoform, juga bisa menyumbangkan hanya satu gugus metil yang menghasilkan pembentukan NG-monometil-L-arginin (L-NMMA). Apabila protein telah dihidrolisis, metilarginin bebas muncul dalam sitosol. Arginin dengan gugus metil asimetris (ADMA dan L-NMMA) merupakan inhibitor NOS, sedangkan SDMA tidak. <br />
<br />
Terdapat sangat banyak protein substrat untuk PRMT tipe 1, dan enzim serta substratnya terdistribusi secara luas dalam tubuh. Peranan metilasi arginin protein masih belum jelas, tetapi proses ini telah diketahui terlibat dalam regulasi pengikatan RNA, regulasi transkripsional, reparasi DNA, lokalisasi protein, interaksi protein–protein, transduksi sinyal, dan siklus ulang atau desensitisasi reseptor. Akan tetapi, metilarginin bebas hanya muncul dalam sitosol setelah protein didegradasi. Sampai sekarang belum ada rute langsung untuk sintesis ADMA dari arginin bebas. Sehingga, jumlah ADMA yang dihasilkan dalam sebuah sel tergantung pada metilasi arginin dalam protein dan laju turover protein. <br />
<br />
Karena proses kompleks yang mendasari pembentukan ADMA bebas, masih belum jelas apakah pembentukan ADMA cukup konstan, atau berubah seiring dengan aktivitas PRMT, atau apakah laju turnover protein merupakan pengaruh yang paling penting. Baru-baru ini, penelitian-penelitian dengan inhibitor PRMT potensi-rendah dan relatif tidak spesifik telah menunjukkan bahwa aktivitas PRMT selama 24 hingga 48 jam berkontribusi bagi laju pembentukan ADMA bebas sehingga ada hubungan antara tingkat ekspresi PRMT dan produksi ADMA bebas. Penelitian-penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi secara lebih jelas variasi-variasi yang mungkin dalam tingkat produksi ADMA. <br />
<br />
Dalam sistem kardiovaskuler, PRMT tipe 1 diekspresikan dalam jantung, sel otot halus, dan sel-sel endotelium. Pola ekspresinya belum diketahui secara rinci, tetapi PRMT – 1, 3, 4, dan 6 (semua PRMT tipe 1) diekspresikan dalam sel-sel vaskular. Menariknya, ekspresi PRMT-1 dalam sel-sel endotelium meningkat sebagai respons terhadap gaya gesek dan efek ini bisa dihambat baik dengan penekanan IkB kinase atau dengan reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) γ aktivator groglitozon. Ekspresi PRMT-1 yang berubah ini terkait dengan perubahan pelepasan ADMA, sehingga menandakan bahwa laju pembentukan ADMA dalam dinding pembuluh darah bisa diregulasi sebagian melalui perubahan ekspresi PRMT. Ekspresi PRMT-1 juga ditingkatkan oleh ekspresi lipoprotein berkepadatan rendah (LDL), dan lagi efek ini kelihatannya berkorelasi dengan pembentukan ADMA yang berubah. <br />
<br />
ADMA YANG BERSIRKULASI<br />
<br />
Konsentrasi ADMA dalam plasma telah dinilai pada berbagai kondisi kardiovaskular dan kondisi lainnya. Karena ginjal menjadi salah satu rute untuk pembesihan metilarginin, mungkin tidak mengherankan bahwa konsentrasi ADMA dan SDMA meningkat pada pasien yang mengalami gagal ginjal. SDMA meningkat seiring dengan kreatinin dan mencapai tingkat yang lebih tinggi dari ADMA. Ini tidak mengherankan karena ADMA juga dimetabolisasi oleh DDAH, sedangkan SDMA tidak. Pada kondisi-kondisi lain, ADMA kelihatannya meningkat selektif tanpa ada perubahan pada SDMA. Pola peningkatan ini sangat menunjukkan disfungsi DDAH (Gambar 3). Masih belum diketahui apakah ADMA bersirkulasi yang aktif biologis atau apakah konsentrasi ADMA dalam plasma yang merupakan penanda tingginya kadar ADMA dalam sel. Ada pertimbangan bahwa kadar tipikal yang ditemukan pada kondisi sehat (500 nmol/L – 1,2 μmol/L) atau pada banyak kondisi penyakit (hingga sampai ~3 μmol/L) terlalu rendah untuk bisa aktif secara biologis. <br />
<br />
Pertimbangan tentang ADMA terkait dengan konsentrasi ADMA dan arginin relatif. Konsentrasi arginin dalam plasma berada pada rentang 30 sampai 100 μmol/L, dan konsentrasi arginin dalam sel bisa 1 sampai 2 mmol/L. Dengan kelebihan arginin ini, ADMA akan menjadi lembam (inert) dan diduga menghambat NOS. Akan tetapi, bukti eksperimental menunjukkan bahwa meskipun dengan pertimbangan teoritis tersebut, bahkan konsentrasi metilarginin yang sangat rendah menimbulkan efek yang signifikan. Infusi ADMA pada relawan sehat menunjukkan bahwa peningkatan tekanan darah dan resistensi vaskular dan penurunan output kardiak dan denyut jantung terjadi ketika konsentrasi ADMA dalam plasma berada dalam rentang patofisiologis. Menariknya, penurunan denyut jantung yang ditemukan cukup besar dan sangat cepat, bahkan setelah perubahan resistensi vaskular ditemukan. Ini menunjukkan bahwa efek terhadap denyut jantung bisa merupakan efek langsung terhadap sistem NOS dalam jantung bukan efek refleks yang ditimbulkan efek-efek hemodinami. <br />
<br />
Proporsi ADMA bersirkulasi yang dihilangkan melalui ekskresi lewat ginjal dan melalui aktivitas DDAH kelihatannya berbeda-beda diantara setiap spesies. Pada mencit, telah diperkirakan bahwa kebanyakan (sekitar 90%) ADMA dimetilisasi dengan hanya sedikit fraksi yang kelihatannya tidak berubah dalam urin. Pada manusia, infusi ADMA mengarah pada peningkatan produksi dimetilamin, sehingga menandakan bahwa terdapat aktivitas DDAH yang substansial. Disamping itu, telah ditemukan bahwa ~260 μmol diekskresikan. Jumlah yang terdapat dalam urin cukup untuk menghasilkan konsentrasi sebesar 20 sampai 30 μmol/L, dan ini bisa signifikan dalam hal aktivitas NOS tubular ginjal. Kegagalan dalam eliminasi sempurna ADMA diduga meningkatkan konsentrasi ADMA plasma sebesar 5 μmol/L setiap hari. Implikasi temuan ini adalah bahwa tidak mungkin kadar ADMA plasma bervariasi signifikan dalam periode waktu yang singkat. Justru, beberapa perubahan cepat yang ditemukan pada penelitian tertentu sulit dipahami selama tidak ada protelisis signifikan yang mengarah pada peningkatan pelepasan ADMA secara tiba-tiba atau fluks ADMA secara mendadak dari jaringan ke dalam plasma. <br />
<br />
Efek Kariodvaskular ADMA<br />
<br />
ADMA menghambat NOS dan menghasilkan efek-efek yang diharapkan dari sebuah inhibitor NOS non-slektif isoform (Tabel 1). Ini meningkatkan tekanan darah, menyebabkan vasokonstriksi, mengganggu relaksasi tergantung kalsium, dan meningkatkan perlekatan sel endotelium. Ekstrapolasi dari inhibitor NOS lain menunjukkan bahwa keterpaparan jangka panjang terhadap ADMA diduga meningkatkan aterogenesis dan menghasilkan kerusakan hipertensif berlanjut pada organ-organ akhir. Disamping itu, pada model hewan, inhibitor NOS lain bisa mereproduksi beberapa efek vaskular dan efek ginjal dari pre-eklampsi. Penelitian pada mencit konockout NOS menunjukkan bahwa inhibisi NOS yang berkepanjangan menyebabkan predisposisi terhadap pembentukan aneurisme, tetapi belum jelas apakah hal yang serupa berlaku untuk inhibisi “farmakologis” yang berkepanjangan dari enzim dengan kadar ADMA yang bersirkulasi. <br />
<br />
Dalam jantung, ADMA mengurangi denyut jantung dan output kardiak, dan inhibitor NOS lain memiliki efek-efek yang serupa. Hipertropi ventrikular kiri juga merupakan ciri dari inhibisi NOS yang berkepanjangan. Efek-efek ginjal dari inhibisi NOS mencakup ekskresi sodium yang berkurang, dan ini juga bisa berkontribusi bagi hipertensi. Diet dengan garam tinggi bisa terkait dengan respons pressor yang meningkat terhadap inhibitor NOS, khususnya pada orang-orang yang paling sensitif garam. <br />
<br />
ADMA juga menghambat angiogenesis pada model hewan. Lebih jauh, ekspresi DDAH yang berlebih mempromosikan proses-proses angiogenik dalam sel pada kultur dan pada tumor eksperimental secara in vivo. Ekspresi DDAH yang berlebih juga terkait dengan peningkatan ekspresi faktor pertumbuhan endotelium vaskular, dan ini kelihatannya penting dalam mempromosikan angiogenesis. <br />
<br />
Patofisiologi<br />
<br />
Akumulasi ADMA telah dilaporkan pada berbagai penyakit kardiovaskular. Pada bagian ini, kita membahas beberapa dari penyakit ini dan efek biologis potensial dari ADMA. <br />
<br />
Gagal Ginjal<br />
<br />
Pada saat ginjal gagal, ADMA terakumulasi. Konsentrasi ADMA plasma meningkat antara 1 sampai 3 μmol/L tetapi lebih rendah dibanding kadar SDMA. Terdapat peningkatan ADMA secara bervariasi, kemungkinan karena aktivitas DDAH yang bervariasi dan kemungkinan karena DDAH ginjal dengan sendirinya berkontribusi bagi eliminasi ADMA secara keseluruhan, dan efek patologi ginjal yang berbeda bisa memiliki efek berbeda terhadap ekspresi DDAH ginjal. ADMA dihilangkan melalui dialisis dengan hemodialisis, yang menghasilkan perubahan kadar ADMA yang secara cepat kembali ke rentang patologi setelah dialisis. Menariknya, ADMA memenuhi banyak kriteria untuk toksin uremik: ADMA berakumulasi ketika ginjal gagal, ADMA merupakan senyawa guanidino, ADMA merupakan sebuah produk metabolisme protein, dan melalui efeknya terhadap NOS memiliki potensi untuk mempengaruhi berbagai fungsi biologis pada pasien-pasien yang mengalami gagal ginjal kronis, termasuk efek terhadap sistem kardiovaskular, tulang, dan pertahanan terhadap infeksi. <br />
<br />
Terdapat hubungan antara kadar ADMA dalam plasma dan tingkat disfungsi endotelium, dan dalam sebuah kohort pasien yang mengalami hemodialisis, kadar ADMA memberikan indikasi kejadian-kejadian kardiovaskular di masa mendatang dan mortalitas secara keseluruhan. Temuan-temuan ini konsisten dengan ADMA, yang menjadi sebuah penanda risiko kardiovaskular pada pasien-pasien ini, dan terdapat mekanisme biologis sehingga memiliki peranan sebab akibat melalui inhibisi NOS. walaupun efek ADMA bisa dibalikkan dengan menambahkan L-arginin, data tentang efek arginin pada penyakit ginjal tidak konsisten. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa arginin meningkatkan fungsi endotelium pada pasien dengan gagal ginjal tetapi yang lainnya tidak. Masih perlu ditentukan apakah kurangnya efek arginin pada beberapa penelitian adalah karena keterpaparan yang lama terhadap kadar ADMA yang tinggi menghasilkan disfungsi endotelium yang tidak dapat dibalikkan jika ADMA merupakan sebuah penanda dan bukan agen sebab-akibat, jika ADMA menghasilkan beberapa efek yang tidak tergantung pada inhibisi NOS, atau jika pada akhirnya mengarah pada inhibisi NOS yang ireversibel arginin. <br />
<br />
Risiko kardiovaskular<br />
<br />
Ekstrapolasi dari situasi pada penyakit ginjal telah menyebabkan para peneliti berspekulasi bahwa peningkatan ADMA juga bisa berkontribusi bagi risiko kardiovaskular. ADMA yang meningkat telah dideteksi pada berbagai keadaan risiko kardiovaskular, termasuk hiperkolesterolemia, hipertensi, diabetes, hiperhomosistinemia, dan pada orang-orang yang mengalami penyakit ateroskleorsis. Kadar yang bersirkulasi tidak meningkat hingga mencapai kadar yang ditemukan pada gagal ginjal, dan hasilnya tidak konsisten untuk semua faktor risiko. Disamping itu, hanya ada kemungkinan untuk hiperkolesterolemia yang telah ditemukan dalam ltieratur yang dipublikasikan. Kebanyakan artikel yang telah menyelidiki hubungan ini telah menemukan ADMA yang meningkat atau rasio ADMA/L-arginin yang meningkat pada pasien yang memiliki kolesterol tinggi. Akan tetapi, banyak penelitian yang merupakan penelitian skala kecil, sebuah masalah yang sebagian disebabkan oleh metode-metode laboratorium untuk mengukur ADMA. <br />
<br />
Mekanisme-mekanisme yang mungkin untuk ADMA yang meningkat telah ditunjukkan pada kultur sel, dengan efek LDL terhadap aktivitas DDAH dan ekspresi PRMT. Akan tetapi, jelas bahwa diperlukan untuk membuat metode-metode yang lebih baik dalam pengukuran kadar ADMA agar mampu mengkarakterisasi peranan yang lebih baik untuk ADMA pada risiko kardiovaskular dan kegunaannya sebagai penanda risiko. Pengidentifikasian varian polimorfis fungsional terbaru dari gen DDAH akan memungkinkan dilakukannya studi hubungan genetik.<br />
<br />
Hubungan antara homosistein dan ADMA cukup menarik karena ada banyak interaksi potensial. Homosistein bisa menghambat aktivitas DDAH, kemungkinan melalui interaksi dengan residu sistein penting dalam sisi aktif enzim. Akan tetapi, homosistein merupakan bagian kunci dari siklus metilasi. S-adenosilmetionin merupakan donor metil yang memungkinkan metilasi arginin dan menghasilkan S-adenosilhomosistein, yang pada gilirannya, bisa dikonversi menjadi homosistein. Perlakuan metionin telah digunakan untuk meningkatkan kadar homosistein, dan ini terkait dengan disfungsi endotelium. Akan tetapi, tantangan metionin juga meningkatkan ADMA, dan dengan demikian ini bisa memberikan penjelasan alternatif. Lagi data tidak konsisten, dan beberapa peneliti tetah gagal menemukan peningkatan ADMA setelah metionin. Meski demikian, penelitian-penelitian ini menimbulkan kemungkinan bahwa setiap hubungan antara homosistein dan risiko kardiovaskular bisa hanya merupakan refleksi dari sebuah hubungan antara ADMA dan risiko kardiovaskular. <br />
<br />
Diabetes<br />
<br />
Kadar ADMA yang meningkat telah ditemukan pada model-model hewan untuk diabetes tipe 1 dan tipe 2 dan pada pasien yang memiliki resistensi insulin atau diabetes tipe 2 parah. Disamping itu, terdapat hubungan kuat antara indeks resistensi insulin dengan kadar ADMA. Glukosa sendiri bisa menekan aktivitas DDAH dan meningkatkan ADMA, tetapi mekanisme-mekanisme yang digunakan diabetes atau resistensi insulin untuk meningkatkan ADMA belum diketahui. <br />
<br />
Metformin dan tiazolidinedion mengurangi kadar ADMA. Mekanisme yang digunakan obat-obat ini untuk mengurangi kadar ADMA masih belum jelas. Ada tempat reseptor PPAR/retinoid X pada daerah promoter DDAH-2, dan salah satu kemungkinannya adalah bahwa ekspresi DDAH-2 meningkat sebagai respons terhadap agonis PPAR seperti pada asam retinoat. Masih belum diketahui bagaimana metformin bekerja, tetapi menarik untuk ditekankan kemiripan struktural antara metformin dan ADMA (Gambar 4). <br />
<br />
Gagal Jantung<br />
<br />
Kadar ADMA meningkat pada gagal jantung, dan ADMA memiliki kapasitas untuk mengurangi kontraksi ventrikular dan denyut jantung. Masih belum jelas apakah ada peranan sebab-akibat untuk ADMA baik dalam fungsi kardiak atau fungsi endotelium pada gagal ginjal. <br />
<br />
Pre-Eklampsi<br />
<br />
Kadar ADMA cenderung menurun selama kehamilan normal tetapi meningkat pada wanita-wanita dengan pra-eklampsi. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa kadar ADMA meningkat bahkan setelah terjadinya pra-eklampsi, sehingga menunjukkan bahwa ADMA mungkin menjadi penanda risiko terbaru untuk pendeteksian dini wanita-wanita yang berisiko tinggi. Belum diketahui dimana ADMA berasal pada kondisi ini, tetapi ADMA dihasilkan oleh janin dan memiliki jumlah yang banyak dalam plasma dan urin janin. Lebih jauh, plasenta mengekspresikan kadar DDAH-2 yang tinggi, yang menghasilkan kemungkinan bahwa kegagalan plasenta untuk membersihkan ADMA yang dihasilkan oleh janin cukup penting. Pada wanita yang memiliki kadar ADMA tinggi di awal kehamilan, terdapat hubungan jelas antara kadar ADMA dan disfungsi endotelium, tetapi ini hanya ditemukan pada wanita-wanita yang selanjutnya mengalami pra-eklampsi. Ini bisa menunjukkan bahwa ADMA yang meningkat saja tidak cukup, tetapi bahwa beberapa individu khususnya rentan terhadap efek-efek ADMA yang meningkat dan mereka berisiko paling tinggi untuk mengalami komplikasi. <br />
<br />
Hipertensi Paru<br />
<br />
Kadar ADMA meningkat pada anak-anak yang mengalami hipertensi paru, dan pada model eksperimental hipertensi paru, ADMA meningkat dan DDAH terganggu. Ekspresi DDAH menurun pada sebuah model hipertensi paru imbas hipoksia pada mencit, walaupun pada salah satu model, efek ini kelihatannya disebabkan oleh kurangnya DDAH-2, dan pada model lain, DDAH-1 yang berkurang. Sirkulasi paru sangat sensitif terhadap inhibitor NOS, dan L-NMMA menyebabkan peningkatan tekanan arteri paru dengan cepat. Ekspresi DDAH yang berkurang signifikan pada hipertensi paru eksperimental menjadi sebuah mekanisme untuk peningkatan inhibisi NOS, tetapi belum diketahui apakah hipoksia secara langsung mengurangi ekspresi DDAH. <br />
<br />
Target-Target Pengobatan<br />
<br />
Untuk patologi kardiovaskular, tujuan pengobatan yang paling jelas adalah untuk membalikkan efek dari ADMA yang meningkat atau mengurangi kadar ADMA. Secara teori, arginin harus mampu menggeser ADMA dan merestorasi aktivitas NOS. arginin telah dilaporkan meningkatkan fungsi endotelium pada pasien-pasien yang mengalami hiperkolesterolemia dan meningkatkan jarak tempuh pada pasien yang mengalami penyakit vaskular perifer. Akan tetapi, penelitian sampai sekarang masih relatif sedikit, dan efek-efek terapeutik potensial dari arginin masih belum diketahui dengan baik. <br />
<br />
Pendekatan alternatif bisa berupa meningkatkan ekspresi atau aktivitas DDAH (Tabel 2). Pengamatan yang menarik bahwa thiazolidinedion dan metformin tampak mengurangi kadar ADMA masih memerlukan penelitian lebih lanjut, tetapi masih perlu ditentukan apakah efek terhadap DDAH berkontribusi bagi efeknya atau bagaimana aksi terhadap ADMA bisa berkontribusi bagi efikasi terapeutiknya. Modulasi ekspresi DDAH mungkin dilakukan dengan obat-obatan yang telah ada: estrogen meningkatkan ekspresi DDAH dan mengurangi ADMA pada model-model percobaan, seperti pada asam retinoat. Pada tahapan ini, agen-agen yang merubah ekspresi DDAH kemungkinan merupakan alat eksperimental yang bermanfaat untuk menyelidiki sifat biologi ADMA dan DDAH, tetapi masih terlalu dini untuk mengetahui apakah peningkatan aktivitas DDAH memiliki efek terapeutik yang bermanfaat. Pada kondisi tertentu, inhibisi DDAH jangka pendek bisa bermafaat, misalnya untuk menghambat angiogenesis tumor atau mengurangi produksi NO berlebih pada keadaan inflammatory akut. Akan tetapi, produksi ADMA yang meningkat bisa terjadi secara alami pada situasi-situasi ini karena peralihan protein yang meningkat. <br />
<br />
Kesimpulan<br />
<br />
ADMA merupakan inhibitor alami bagi NOS. Telah diketahui bahwa ADMA dihasilkan oleh berbagai tipe sel berbeda dalam sistem kardiovaskular dan bisa mempengaruhi fungsi vaskular dan kardiak. Korelasi ADMA dengan disfungsi endotelium dan risiko kardiovaskular, bersama dengan hubungan antara faktor risiko kardiak dan kadar ADMA, menunjukkan bahwa ADMA terkait dengan penyakit kardiovaskular, tetapi hubungan sebab-akibat kuat belum ditemukan. Sifat biologi mendasar dari ADMA dan DDAH telah diketahui, dan banyak yang diketahui tentang regulasi DDAH dalam sistem-sistem eksperimental dan model percobaan. Tingkat konservasi jalur PRMT-ADMA-DDAH yang tinggi selama evolusi sangat mendukung peranan biologis esensial dari ADMA. Akan tetapi, untuk menentukan signifikansi klinisnya secara pasti, pertama-tama kita harus menentukan signifikansi ADMA sebagai sebuah penanda dalam kondisi-kondisi dimana dia terlibat. Ini memerlukan metode-metode uji lebih lanjut dan penelitian yang berskala lebih besar. Disamping itu, perbedaan hasil penelitian masih menjadi pertimbangan. Kedua, penting untuk merubah penelitian hubungan menjadi penelitian hubungan sebab akibat. Untuk melakukan ini, diperlukan untuk menggunakan inhibitor atau aktivator khusus untuk DDAH dan manipulasi ekspresi DDAH, khususnya pada model hewan. Penelitian-penelitian yang melakukan pendekatan ini telah menandakan hubungan sebab-akibat yang penting antara ADMA dan fungsi vaskular, dan sekarang ini telah menunjukkan peluang untuk terapi.Medika Stempelhttp://www.blogger.com/profile/03008489790715921414noreply@blogger.com0